专利名称：一种养阴安神药物组合物丸剂及其制备方法 近年来，由于社会竞争性增强，生活节奏的加快，人们精神的高度紧张等因素，造成各类失眠患者人数的增加，出现生活质量的下降，工作质量下降的恶性循环。祖国医学认为“不寐”、“不得卧”等，其主要原因有肝肾不足，气阴两虚，阴虚火旺，心肾不交，心脾两虚，及心虚胆怯等。西药的副作用大，费用高，中医药治疗失眠有较好治疗调节作用，以调五脏、调阴阳为主，目前虽有成药上市，但证型单一，未见专一针对阴虚火旺的复方，能达到标本兼治的中药组合物制剂。
本发明的目的在于提供一种养阴安神药物组合物丸剂及其制备方法，这种药物组合物丸剂即能改善症状，又能调理人体的气血阴阳、脏腑机能而达到治疗失眠的目的。本发明所提供的养阴安神药物组合物丸剂由首乌藤3-5份、地骨皮2-4份、黄芪3-5份、当归2-4份、茯苓3-5份、山药2-4份、酸枣仁4-6份、墨旱莲2-4份、女贞子2-4份、柏子仁2-4份按照传统水泛丸的工艺制备而成丸剂。在制备过程中，部分药材直接粉碎过6号筛，部分药材用水煎煮提2次，每次1小时，滤过浓缩为相对密度d＝1.08-1.10(50℃)的药液，二者互相粘和成丸、干燥、打光即得。在制备过程中可将酸枣仁、墨旱莲、女贞子、柏子仁加水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.08~1.10(50℃)，药渣弃，提取液备用；将首乌藤、地骨皮、黄芪、当归、山药、茯苓碎成细粉，过六号筛备用；将药液和药粉泛丸、干燥，打光即得。睡眠一觉醒的机制尚未得到完全阐明，但目前普遍认为睡眠是主动的生理过程，其分别由脑内不同的机构发动和控制。祖国医学认为“不寐”、“不得卧”等，其主要原因有肝肾不足，气阴两虚，阴虚火旺，心肾不交，心脾两虚，及心虚胆怯等。人体的生理活动受自然界阴阳变化的影响，其生理病理变化亦受到自然界阴阳消长左右。如《灵枢》经云一日分为四时，昼夜阴阳变化，人体之气机，亦随之变化。依据阴阳互根的理论，其异常的根本原因是阴阳失调，营卫循行失常，因此，失眠的总病机可概为心阴虚阳不能潜藏，卫气循环失常所致。养阴安神药物组合物丸剂是从调理阴阳入手，针对肝肾阴虚，心肾不交等所致的失眠症，予以养阴安神，泻南补北之法则施治。养阴安神药物组合物丸剂的组方十味药中各味药的主要成分如下1、首乌藤含蒽醌类化合物，主要有大黄素、大黄酸、大黄素甲醚及大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷。另含β-谷甾醇、苷类化合物及鞣质等。2、地骨皮含有机酸、生物碱和肽类等成分。
3、黄芪主要含有三萜皂苷(主要以黄芪甲苷为主要成分)、黄酮类化合物及多糖。
4、当归含挥发性成分(β-蒎烯、α-蒎烯、愈创木酚、壬二酸、邻苯二甲酸苷等)、有机酸(阿魏酸等)、氨基酸、碱性成分等。
5、山药含山药素、山药多糖、山药碱、及多种甾醇等。
6、茯苓主要含多糖(如β-茯苓聚糖等)，另含三萜类化合物(如茯苓酸等)等。
7、酸枣仁含三萜皂苷(酸枣仁皂苷A、B)，三萜类、黄酮及氨基酸类等。
8、墨旱莲含黄酮类、三萜类、植物甾醇、呋喃并香豆精类、噻吩、生物碱等。
9、女贞子主要活性成分为三萜类化合物(主含齐墩果酸、熊果酸等)。
10、柏子仁含脂肪油、皂苷、少量挥发油、植物甾醇、维生素A、蛋白质等。
各组分的药材名称及药用部位酸枣仁(种子)、首乌藤(藤茎)、墨旱莲(地上部分)、女贞子(果实)、柏子仁(种仁)、地骨皮(根皮)、黄芪(根)、当归(根)、茯苓(菌核)、山药(根茎)本发明以酸枣仁、首乌藤为主药，养阴安神；辅以墨旱莲、女贞子、地骨皮、柏子仁滋补肝肾，清虚热，泻火养阴，安神；黄芪、当归益气养血；佐以茯苓、山药、健脾胃，益气阴。诸药合用以达益气阴，宁神志，促睡眠之功。本方以酸枣仁养心肝之阴，安神交志，首乌藤可平入心肝经，养心安神，共为君药女贞子，墨旱莲合称二至丸，养肝肾之阴，滋肾水以养肝木；柏子仁养心安神，润肠通便，助酸枣仁、首乌藤之功效；地骨皮退热除蒸，清心肝肾之虚火，共为医药；黄芪、当归合称当归补血汤，大补气血，大气一转血脉通畅，营卫调和，则眠可，古语说“胃不和，则眠不安”。以山药、茯苓健脾胃，提中气，纳可，则眠也可，同时此药有滋补肝脾肾的作用，茯苓有安神定志的作用，上四味为佐使之药。总之，本方以养心安神为主，佐以清虚热、益气血、健脾胃，以增强益气阴、宁神志，促睡眠之功。
现代药理研究提示，酸枣仁、首乌藤、墨旱莲、柏子仁、黄芪、当归、茯苓等均有镇静作用，女贞子、墨旱莲、柏子仁、地骨皮具有催眠、镇静、安神、保肝、利尿、抗神经衰弱，调节内分泌等作用，黄芪有强心、利尿、止汗及性激样等作用，当归、茯苓、山药具有镇静，安心安神，调节内分泌，调节肠胃等作用。
本发明的药物组合物丸剂的各组方中无毒性成分及现代毒理学证明有毒的药材，组方中无十八反、十九畏配伍禁忌，药味用量未超过药品标准规定。
毒性试验试验动物ICR小鼠，体重18.0g-20.0g，由昆明医学院动物研究所中心提供，许可证SCXK(滇)2005-0008使用药物本发明药物组合物丸剂，1g相当于原生药1.53g，研细后取21g加水至80ml混匀即为26.25％(w/v，以原生药计为40.16％)的供试液。
试验方法取小鼠22只，雌雄各半，以26.25％的药物浓度、40ml/kg的灌胃容积一日内三次灌胃给予养阴安神药物组合物制剂，给药后正常饲养、连续观察七天。
结果22只小鼠在给药后七天内均未死亡，且外观、行为活动、精神状态，食欲、大小便及其颜色、被毛、肤色、呼吸均正常，口腔亦无异常分泌物，体重由19.0±0.6增加到25.0+-1.3g，此结果表明养阴安神药物组合物丸剂31.5g/kg/d(以原生药计为48.2g/kg/d，为临床人日用最大剂量的126倍)灌胃给予小鼠未引起动物急性毒性反应。
本发明的药物组合物丸剂的组成药物，均为中国药典收载的药材，有安全有效的依据。

实施例1、酸枣仁200g、首乌藤150g、墨旱莲100g、女贞子100g、柏子仁100g、地骨皮100g、黄芪150g、当归150g、茯苓250g、山药150g。
以上十味，首乌藤、女贞子、墨旱莲、当归、茯苓、山药粉碎成细粉，过6号筛备用；余药加水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.09(50℃)，与上述药粉泛丸，干燥，打光，制成1000g，即得。
实施例2、酸枣仁250g、首乌藤180g、墨旱莲120g、女贞子120g、柏子仁120g、地骨皮120g、黄芪200g、当归120g、茯苓180g、山药120g。
以上十味，首乌藤、地骨皮、黄芪、当归、茯苓、山药粉碎成细粉，过6号筛备用；余药加水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.10(50℃)，与上述药粉泛丸，干燥，打光，制成1000g，即得。
实施例3、酸枣仁300g、首乌藤200g、墨旱莲150g、女贞子100g、柏子仁100g、地骨皮100g、黄芪150g、当归120g、茯苓180g、山药150g。
以上十味，首乌藤、柏子仁、黄芪、当归、茯苓、山药粉碎成细粉，过6号筛备用；余药加水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.08(50℃)，与上述药粉泛丸，干燥，打光，制成1000g，即得。
临床研究方案本发明的养阴安神药物组合物丸剂主要用于治疗失眠，为内服丸剂。根据《中华人民共和国中医药行业标准(中医病证疗效标准)》不寐的诊断依据及阴虚火旺证候特征，拟定其临床研究方案，评价养阴安神药物组合物丸剂对治疗失眠的疗效。
一、病例选择标准1、诊断依据(1)轻者入寐困难和寐而易醒，醒后不寐，重者彻夜难眠。
(2)常伴有头痛，头昏，心悸，健忘，多梦等症。
(3)经各系统和实验室检查未发现异常。
2、中医辨证根据该药的组成及功效，可选择中医的阴虚火旺证型，其临床表现为心烦不寐，或时寐时醒，手足心热，头晕耳鸣，心悸，健忘，颧红潮热，口干少津。舌红，苔少，脉细数。
3、纳入病例标准具有失眠典型症状，持续在1个月以上，符合中医辨证标准者，可纳入试验病例。
4、排除标准(1)凡是全身性疾病如疼痛、发热、咳嗽、手术等，以及外界环境干扰因素引起者。
(2)年龄在18周岁以下和65周岁以上者，妊娠及哺乳期妇女，对本药过敏者。
(3)合并有心血管、肺、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者，精神病患者。
(4)未按规定用药，无法判断疗效和资料不全等影响疗效和安全性判断者。
二、治疗方法治疗组用按照实施例2制备的养阴安神药物组合物丸剂，口服，每日3次，每次5g；对照组用养血安神片一日3次，一次5片。4周为一疗程，一个疗程后判定疗效。
三、疗效判定标准参照《中华人民共和国中医药行业标准(中医病证疗效标准)》不寐的疗效判定。治愈睡眠正常，伴有症状消失。好转睡眠时间延长，伴有症状改善。未愈症状无改变。
养阴安神药物组合物丸剂通过临床实践证明具有明显的宁神安眠作用，总结如下根据上述病例选择标准选出70例符合诊断标准的患者，其中，男性31例，女性39例；年龄最大65岁，最小18岁；病程均在6个月以上，最长者为12年；曾接受过西医治疗者39例，未经治疗者31例。
临床分组采用随机原则分为治疗组和对照组。治疗组35例，其中，男性16例，女性19例；对照组35例，其中，男性15例，女性20例。两组病例的性别、年龄、病程、病情等经统计学处理，P＞0.05，无显著性差异，有可比性。
治疗效果表1.临床观察统计表

表2.临床观察百分率统计表

从以上二表可看出，养阴安神药物组合物丸剂有更好的疗效，经统计学处理P＜0.05，有显著性差异。
临床案例案例1.张林，男，47岁。近月来，坐卧不安，失眠，饮食欠佳，烦热，手足心热，头晕耳鸣，健忘，颧红潮热，口干少津，舌红苔少，脉细数。用养阴安神丸3次/d，5g/次，2周后即见好转，睡眠改善，部分症状消失，头晕耳鸣、心中烦热之症状有所减轻。续服4周后，症状基本消失，睡眠正常。
案例2.李小屏，女，43岁。近月来，心烦不能入睡，纳差，烦躁易怒，胸闷肋痛，头痛面红，口苦，便秘尿黄，舌红苔黄，脉弦数。用养阴安神丸，3次/d，5g/次，1周后症状基本控制，头痛、胸胁痛减轻，大便不再秘结，再予3周后，痛感消失，睡眠明显改善。半年后随访，未见复发。


本发明涉及一种养阴安神药物组合物丸剂及其制备方法，尤其是针对肝肾阴虚，心肾不交等所致失眠症的养阴安神药物组合物丸剂。养阴安神药物组合物丸剂由以下重量份的组分首乌藤3－5份、地骨皮2－4份、黄芪3－5份、当归2－4份、茯苓3－5份、山药2－4份、酸枣仁4－6份、墨旱莲2－4份、女贞子2－4份、柏子仁2－4份按照传统水泛丸的工艺制备而成丸剂。在制备过程中，部分药材直接粉碎过6号筛，部分药材用水煎煮提2次，每次1小时，滤过浓缩为相对密度d＝1.08－1.10(50℃)的药液，二者互相粘和成丸即得。这种药物组合物丸剂即能改善症状，又能调理人体的气血阴阳、脏腑机能而达到治疗失眠的目的。