专利名称：稳定的药物组合物和使用其的方法稳定的药物组合物和使用其的方法优先权权利要求本申请要求在2009年4月29日提交的美国临时申请61/173，763的优先权，其整个内容通过在此弓I用并入本文。混合的Ω -3脂肪酸酯一般包囊在含有明胶( 43. 4% )、甘油( 20% )和水的 ( 36. 6% )2a型胶囊中，且在它们的整个存放时间中不经受稳定性问题。虽然化学改性的明胶诸如琥珀酸化/琥珀酰化的明胶已经被用于包囊活性填充成分，但是这种明胶在美国和其它市场没有被批准。发明_既述我们出人意料地发现高纯度二十碳五烯酸(EPA)比混合的Ω-3酸乙基酯更容易氧化降解。在各种实施方式中，本发明提供在胶囊壳中包括脂肪酸或其衍生物的药物组合物，所述胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化，例如到大于标准的 IIa胶囊可所提供的程度。在相关实施方式中，脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)或EPA的衍生物，例如，二十碳五烯酸乙基酯(乙基-EPA或Ε-ΕΡΑ)。在另一个实施方式中，脂肪酸包括超纯的EPA。在一个实施方式中，本发明提供包括在胶囊壳中被包囊超纯的EPA的药物组合物，当超纯的EPA具有大于约5Meq/kg的基线过氧化值是，并且当在23°C和50% RH贮存组合物一段时间后，超纯EPA具有大于约20Meq/kg的第二过氧化值。在其它实施方式中，本发明提供包括包囊在胶囊壳中的EPA (例如，E-EPA或超纯 E-EPA)的药物组合物，所述胶囊壳包括膜形成材料和吸湿性增塑剂，其中膜形成材料与吸湿性增塑剂的重量比不小于约2. 5 1。进一步地，胶囊壳可以任选地包括非吸湿性增塑齐U。在一个实施方式中，胶囊不含有化学改性的明胶，例如琥珀酸化或琥珀酰化的明胶。在还其它实施方式中，本发明提供使用如本文描述的组合物治疗或预防心血管相关的疾病的方法。本发明的这些和其它实施方式将在本文以下进一步细述中公开。附图简述图1示出含有 500mg E-EPA的发明胶囊组合物对在琥珀酸化胶囊中包括EPA的组合物的溶解度图。图2示出在琥珀酸化胶囊中的300mg的EPA的生物利用度。图3示出含有 500mg E-EPA的发明AMRlOl组合物的生物利用度。5以与任何其它标题下说明的实施方式合并。除非另外清楚指出，在本申请中指定的不同定量值中使用的数值作为近似值陈述，好像在陈述的范围内最小和最大值之前加入词语“大约”。以这种方式，陈述值的微小变化可以用于获得与陈述值基本相同的结果。同样，范围的公开意欲作为连续范围，包括列举的最小和最大值之间的每个值以及由这些值可以形成的任何范围。同样，本文公开的是列举的数值除以任何其它列举的数值可以形成的任何和所有比(和任何这些比的范围)。因此，本领域技术人员将意识到多个这种比、范围和比的范围可以由本文提供的数值毫无疑义地得到，且在所有情况中这些比、范围和比的范围代表本发明的各种实施方式。多不饱和脂肪酸在一个实施方式中，本发明的组合物包括作为活性成分的多不饱和脂肪酸。在另一个实施方式中，本发明的组合物包括作为活性成分的EPA。如本文使用的术语“EPA”指二十碳五烯酸(例如，二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、衍生物、偶联物或盐、任一前述的混合物。在一个实施方式中，EPA包括所有的顺式二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸。在另一个实施方式中，EPA以二十碳五烯酸酯的形式。在另一个实施方式中，EPA包括EPA的C1-C5 烷基酯。在另一个实施方式中，EPA包括二十碳五烯酸乙基酯、二十碳五烯酸甲基酯、二十碳五烯酸丙基酯或二十碳五烯酸丁基酯。在还另一个实施方式中，EPA包括所有顺式二十碳-5,8,11，14，17-五烯酸乙基酯。在还其它实施方式中，EPA包括乙基-EPA、锂EPA、单、双或三甘油酯EPA或EPA的任何其它酯或盐、或EPA的游离酸形式。EPA也可以是以2-取代衍生物的形式或者降低其氧化速度的其它衍生物，但是另外不以任何显著程度地改变其生物作用。在本文中术语“药学上可接受”指正被讨论的物质对于对象不产生不可接受的毒性或与不与组合物的其它成分相互作用。在一个实施方式中，在本发明的组合物中存在的EPA包括超纯的EPA。就EPA而言，如本文使用的术语“超纯”指包括按重量计至少96% EPA的组合物(如在本文定义和示例的术语“EPA”)。超纯EPA包括甚至更高纯度EPA，例如按重量计至少97% EPA或按重量计至少98% EPA，其中EPA是本文说明的EPA的任何形式。超纯EPA可以通过如本文提供的任一的EPA的描述进一步地限定(例如，杂质情况)。在其它实施方式中，EPA在本发明的组合物中以以下的量存在大约50mg至大约 5000mg、大约75mg至大约2500mg、或大约IOOmg至大约lOOOmg、例如大约75mg、大约lOOmg、 大约125mg、大约150mg、大约175mg、大约200mg、大约225mg、大约250mg、大约275mg、大约300mg、大约325mg、大约350mg、大约375mg、大约400mg、大约425mg、大约450mg、大约475mg、大约500mg、大约525mg、大约550mg、大约575mg、大约600mg、大约625mg、大约650mg、大约675mg、大约700mg、大约725mg、大约750mg、大约775mg、大约800mg、大约825mg、大约850mg、大约875mg、大约900mg、大约925mg、大约950mg、大约975mg、大约 lOOOmg、大约 1025mg、大约 1050mg、大约 1075mg、大约 1100mg、大约 1025mg、大约 1050mg、大约 1075mg、大约 1200mg、大约 1225mg、大约 1250mg、大约 1275mg、大约 1300mg、大约 1325mg、 大约1350mg、大约1375mg、大约1400mg、大约1425mg、大约1450mg、大约1475mg、大约 1500mg、大约 1525mg、大约 1550mg、大约 1575mg、大约 1600mg、大约 1625mg、大约 1650mg、大约 1675mg、大约 1700mg、大约 1725mg、大约 1750mg、大约 1775mg、大约 1800mg、大约 1825mg、 大约1850mg、大约1875mg、大约1900mg、大约1925mg、大约1950mg、大约1975mg、大约 2000mg、大约 2025mg、大约 2050mg、大约 2075mg、大约 2100mg、大约 2125mg、大约 2150mg、大约 2175mg、大约 2200mg、大约 2225mg、大约 2250mg、大约 2275mg、大约 2300mg、大约 2325mg、 大约2350mg、大约2375mg、大约2400mg、大约2425mg、大约2450mg、大约2475mg、或大约 2500mg。在各种实施方式中，一种或多种抗氧化剂可以在EPA(例如，E-EPA或超纯的 E-EPA)中存在。合适的抗氧剂的非限制性实例包括生育酚、卵磷脂、柠檬酸和/或抗坏血酸。如果需要，一种或多种抗氧化剂在本发明的组合物中以以下的量存在按重量计大约0.01%至大约0. 1%、或按重量计大约0. 025%至大约0. 05%。在一个实施方式中，本发明的组合物包含不多于大约10%、不多于大约9%、不多于大约8%、不多于大约7%、不多于大约6%、不多于大约5%、不多于大约4%、不多于大约 3%、不多于大约2%、不多于大约1%、或不多于大约0. 5%的按重量计的总脂肪酸、二十二碳六烯酸或其衍生物诸如E-DHA，如果有的话。在另一个实施方式中，本发明的组合物基本上不包含二十二碳六烯酸或其衍生物诸如E-DHA。在还另一个实施方式中，本发明的组合物不含有二十二碳六烯酸或E-DHA。在另一个实施方式中，EPA按重量计占至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%、至少约98%、至少约99%、或100%的本发明的组合物中存在的所有脂肪酸。在另一个实施方式中，本发明的组合物按重量计含有小于30 %、小于20 %、小于 10%、小于9%、小于8%、小于7%、小于6%、小于5%、小于4%、小于3%、小于2%、小于 1%、小于0. 5%或小于0. 25%的总的组合物脂肪酸或按重量计的脂肪酸含量、除EPA或其衍生物之外的任何脂肪酸。“除EPA之外的脂肪酸”说明性的实例包括亚麻酸(LA)或其衍生物诸如乙基-亚麻酸、花生四烯酸(AA)或其衍生物诸如乙基-AA、二十二碳六烯酸(DHA)或其衍生物诸如乙基-DHA、α -亚麻酸(ALA)或其衍生物诸如乙基-ALA、十八碳四烯酸(STA) 或其衍生物诸如乙基-SA、二十碳三烯酸(ETA)或其衍生物诸如乙基-ETA和/或二十碳二碳五烯酸(DPA)或其衍生物诸如乙基-DPA。在另一个实施方式中，本发明的组合物具有一个或多个以下特征(a) 二十碳五烯酸乙酯按重量计占至少96%、至少97%、或至少98%的组合物中存在的总的脂肪酸；(b) 组合物按重量计包含不多于4%、不多于3%、或不多于2%的除二十碳五烯酸乙酯之外的总的脂肪酸；(c)组合物包含不多于0. 6 %、0. 5 %或0. 4 %的除二十碳五烯酸乙酯之外的任何单独的脂肪酸；(d)组合物具有以下的折射率(20°C )大约1至大约2、大约1. 2至大约1.8或大约1.4至大约1.5; (e)组合物具有以下的比重(20°C )大约0. 8至大约1. 0、大约 0. 85至大约0. 95或大约0. 9至大约0. 92 ； (f)组合物包含不多于20ppm、15ppm或IOppm重金属，(g)组合物包含不多于5ppm、4ppm、3ppm或2ppm砷，和/或(h)组合物具有以下的过氧化值不多于5、4、3或2Meq/kg。在另一个实施方式中，根据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成按重量计至少95%二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)、按重量计大约0. 2%至大约 0. 5%十八碳四烯酸乙酯(ODTA-E)、按重量计大约0. 05%至大约.25%十九碳五烯酸乙酯(NDPA-E)、按重量计大约0. 2%至大约0. 45%花生四烯酸乙酯(AA-E)、按重量计大约0. 3% 至大约0. 5%二十碳四烯酸乙酯(ETA-E)和大约0. 05%至大约0. 32%二i^一碳五烯酸乙酯 (HPA-E)。在另一个实施方式中，组合物是在胶囊壳中存在。在还另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。在另一个实施方式中，据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成按重量计至少95%、96%或97%二十碳五烯酸乙酯、按重量计大约0.2%至大约 0. 5%十八碳四烯酸乙酯、按重量计大约0. 05%至大约0. 25%十九碳五烯酸乙酯、按重量计大约0. 2%至大约0. 45%花生四烯酸乙酯、按重量计大约0. 3%至大约0. 5%二十碳四烯酸乙酯和按重量计大约0. 05%至大约0. 32%二i^一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物按重量计包含不多于大约0. 06%、大约0. 05%或大约0. 04%的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。在一个实施方式中，组合物基本上不包含或不包含一定量的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。 组合物进一步任选地包括不多于大约0.5%或不多于0. 05%量的一种或多种抗氧化剂(例如，生育酚)。在另一个实施方式中，组合物包括大约0. 05%至大约0. 4%、例如大约0. 2% 按重量计的生育酚。在另一个实施方式中，在胶囊壳中提供大约500mg至大约Ig的组合物。 在另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。在另一个实施方式中，根据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、 或由以下组成按重量计至少96%二十碳五烯酸乙酯、按重量计大约0. 22%至大约0. 4% 十八碳四烯酸乙酯、按重量计大约0. 075%至大约0. 20%十九碳五烯酸乙酯、按重量计大约0. 25%至大约0. 40%花生四烯酸乙酯、按重量计大约0. 3%至大约0. 4%二十碳四烯酸乙酯和大约0. 075%至大约0. 25%二i^一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物包含按重量计不多于大约0. 06 %、大约0. 05 %或大约0. 04 %的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。在一个实施方式中，组合物基本不含有或不含有一定量的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。组合物进一步任选地包括不多于大约0. 5%或不多于0. 05%量的抗氧化剂(例如生育酚)。在另一个实施方式中，组合物包括大约0. 05%至大约0. 4%、例如大约0. 2%按重量计的生育酚。在另一个实施方式中，本发明提供胶囊壳中包含大约500mg至大约Ig的前述组合物的剂型。 在一个实施方式中，剂型是含凝胶或液体的胶囊和以每片大约1至大约20个胶囊的泡罩包装进行包装。在另一个实施方式中，据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成至少96 %、97%或98%按重量计的二十碳五烯酸乙酯，大约0. 25%至大约 0. 38%按重量计的十八碳四烯酸乙酯，大约0. 10%至大约0. 15%按重量计的十九碳五烯酸乙酯，大约0. 25%至大约0. 35%按重量计的花生四烯酸乙酯，大约0. 31%至大约0. 38% 按重量计的二十碳四烯酸乙酯，和大约0. 08%至大约0. 20%按重量计二i^一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物按重量计包含不多于大约0. 06%、大约0. 05%或大约0. 04%的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。在一个实施方式中，组合物基本不包含或不包含一定量的DHA或其衍生物诸如乙基-DHA。组合物进一步任选地包括不多于大约0. 5%或不多于0. 05%量的一种或多种抗氧化剂(例如生育酚)。在另一个实施方式中，组合物按重量计包括大约 0. 05%至大约0. 4%、例如大约0. 2%的生育酚。在另一个实施方式中，本发明提供胶囊壳中大约500mg至大约Ig的前述组合物的剂型。在另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。在各种实施方式中，本发明提供包囊在药物胶囊壳中的多不饱和脂肪酸诸如 EPA(例如，E-EPA或超纯E-EPA)。在一个实施方式中，胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化。在另一个实施方式中，胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防多不饱和脂肪酸或衍生物的氧化到大于标准型IIa胶囊程度。在另一个实施方式中，胶囊不含有化学改性的明胶，例如琥珀酸化、琥珀酰化、邻苯二甲酸化、氨甲酰化和/或酚氨甲酰化明胶。在另一个实施方式中，本发明提供包囊在如本文描述的胶囊壳中的包括EPA(例如，E-EPA或超纯E-EPA)的药物组合物，并具有不大于以下的基线过氧化值大约IOMeq/ kg、大约 9Meq/kg、大约 8Meq/kg、大约 7Meq/kg、大约 6Meq/kg、大约 5Meq/kg、大约 4Meq/kg、 大约3Meq/kg或大约2Meq/kg，其中当组合物在23°C和50% RH贮存以下时间段时大约1、 大约2、大约3、大约4、大约5、大约6、大约7、大约8、大约9、大约10、大约11、大约12、大约 13、大约14、大约15、大约16、大约17、大约18、大约19、大约20、大约21、大约22、大约23 或大约24时，超纯的EPA具有不大于以下的第二过氧化值大约25Meq/kg、大约24Meq/kg、 大约 23Meq/kg、大约 22Meq/kg、大约 21Meq/kg、大约 20Meq/kg、大约 19Meq/kg、大约 18Meq/ kg、大约 17Meq/kg、大约 16Meq/kg、大约 15Meq/kg、大约 14Meq/kg、大约 13Meq/kg、大约 12Meq/kg、大约 llMeq/kg、大约 10Meq/kg、大约 9Meq/kg、大约 8Meq/kg、大约 7Meq/kg、大约 6Meq/kg、大约 5Meq/kg、大约 4Meq/kg、大约 3Meq/kg 或大约 2Meq/kg。“基线过氧化值”和“第二过氧化值”可以以任何合适方式进行测量，例如通过使用 U. S.或PhEur或JP药典方法。典型地，提供多个包囊的EPA组合物，含有EPA的每个组合物在基本相同时间已经被包囊。提供来自复数的1个或多个胶囊的第一个取样，胶囊被打开， 且基本紧接着其后测量EPA的过氧化值，提供平均的基线过氧化值。在基本同时，提供来自复数的1个或多个胶囊的第二个取样，且第二个取样放置在期望的贮存条件下持续期望的时间段。在期望的时间段结束时，胶囊被打开，且基本紧接着其后测量EPA的过氧化值，提供平均的第二过氧化值。基线和第二过氧化值然后可以比较。在一个实施方式中，“基线过氧化值”和“第二过氧化值”使用多个包囊的EPA剂量单元进行测定，其中每个剂量单元在相同的60天时间段内、相同30天时间段、相同20天时间段、相同10天时间段、相同5天时间段或相同1天时间段内被包囊(即，EPA填充和密封进入胶囊中)。在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中在25°C和60% RH贮存组合物以下时间段后约1、 约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约 17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约 25Meq/kg、约 24Meq/kg、约 23Meq/kg、约 22Meq/kg、约 21Meq/kg、约 20Meq/kg、约 19Meq/kg、约 18Meq/kg、约 17Meq/kg、约 16Meq/kg、约 15Meq/kg、约 14Meq/kg、约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、约 llMeq/kg、约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中在30°C和65% RH贮存组合物以下时间段后约1、 约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约 17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约 25Meq/kg、约 24Meq/kg、约 23Meq/kg、约 22Meq/kg、约 21Meq/kg、约 20Meq/kg、约 19Meq/kg、约 18Meq/kg、约 17Meq/kg、约 16Meq/kg、约 15Meq/kg、约 14Meq/kg、约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、约 llMeq/kg、约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中在40°C和75% RH贮存组合物以下时间段后约1、 约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约 17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约 25Meq/kg、约 24Meq/kg、约 23Meq/kg、约 22Meq/kg、约 21Meq/kg、约 20Meq/kg、约 19Meq/kg、约 18Meq/kg、约 17Meq/kg、约 16Meq/kg、约 15Meq/kg、约 14Meq/kg、约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、约 llMeq/kg、约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中胶囊包括不小于1. 75 1的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在23°C和50% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约 5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约 20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物不大于以下的第二过氧化值约25Meq/kg、约 24Meq/kg、约 23Meq/kg、约 22Meq/kg、约 21Meq/kg、约 20Meq/kg、约 19Meq/kg、约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、约 16Meq/kg、约 15Meq/kg、约 14Meq/kg、约 13Meq/kg、约 12Meq/kg、约 IlMeq/ kg、约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约3Meq/kg或约2Meq/kg，其中胶囊包括不小于1. 75 1的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在25°C和60% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、 约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、 约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25Meq/kg、约 24Meq/kg、约 23Meq/kg、约 22Meq/kg、约 21Meq/kg、约 20Meq/kg、约 19Meq/kg、约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、约 16Meq/kg、约 15Meq/kg、约 14Meq/kg、约 13Meq/kg、约 12Meq/kg、约 IlMeq/ kg、约 10Meq/kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。
在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约IOMeq/ kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约 3Meq/kg 或约2Meq/kg，其中胶囊包括不小于1.75 1的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在 30°C和65% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约 9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约 23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25Meq/kg、约24Meq/kg、约 23Meq/kg、约 22Meq/kg、约 21Meq/kg、约 20Meq/kg、约 19Meq/kg、约 18Meq/kg、约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、约 15Meq/kg、约 14Meq/kg、约 13Meq/kg、约 12Meq/kg、约 llMeq/kg、约 IOMeq/ kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在胶囊壳中的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约IOMeq/ kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约 3Meq/kg 或约2Meq/kg，其中胶囊包括不小于1.75 1的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在 40 V和75 % RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约 9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约 23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25Meq/kg、约24Meq/kg、约 23Meq/kg、约 22Meq/kg、约 21Meq/kg、约 20Meq/kg、约 19Meq/kg、约 18Meq/kg、约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、约 15Meq/kg、约 14Meq/kg、约 13Meq/kg、约 12Meq/kg、约 llMeq/kg、约 IOMeq/ kg、约 9Meq/kg、约 8Meq/kg、约 7Meq/kg、约 6Meq/kg、约 5Meq/kg、约 4Meq/kg、约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量(即，初始量)的EPA或E-EPA 的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在23°C和50% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约 13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约97 %、约98 %、约99 %、约99. 5 %、约99. 7 %、约99. 9 %或基本所有或 100%的标记量的EPA或E-EPA。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量(即，初始量)的EPA或E-EPA 的被包囊的EPA (例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在25°C和60 % RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约 13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约97 %、约98 %、约99 %、约99. 5 %、约99. 7 %、约99. 9 %或基本所有或 100%的标记量的EPA或E-EPA。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量(即，初始量)的EPA或E-EPA 的被包囊的EPA (例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在30°C和65 % RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约 13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约97 %、约98 %、约99 %、约99. 5 %、约99. 7 %、约99. 9 %、基本所有或100%的标记量的EPA或E-EPA。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量(即，初始量)的EPA的被包囊的EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在40°C和75% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约 14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约约97%、约98%、约99%、约99. 5%、约99. 7%、约99. 8%、约99. 9%、基本所有或100%的标记量的EPA或E-EPA。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的EPA 的药物组合物，其中在23°C和50% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约 5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约 20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物包含不多于约0. 5%、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在本上下文种术语“降解产物”指“由组合物中化学变化产生的杂质，所述化学变化由组合物的生产和/或贮存期间由于例如光、温度、PH、 水所导致，或与赋形剂的反应和/或直接的容器密封系统。，，在本上下文中的术语“特定降解产物”指具体产品的“鉴定的或未鉴定的降解产物，其在产品说明书中被单独地列出并且用特定接受标准进行限定”。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在25°C和60% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、 约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约 0. 5%、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约 0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在30°C和65% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、 约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0. 5% (按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约 0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中在40°C和75% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、 约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0. 5% (按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约 0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA (例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括膜形成材料、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，并且在23°C和50% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、 约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、 约20、约21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0. 5% (按标记的EPA或E-EPA 重量计)、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约 0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA的被包囊的EPA(例如， E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括膜形成材料、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，并且在25°C和60% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约 6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约 21、约22、约23或约24月、组合物包含不多于约0. 5% (按标记的EPA或E-EPA重量计)、 不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约0. 075%, 不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA的被包囊的EPA(例如， E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括膜形成材料、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，并且在30°C和65% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约 6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约 21、约22、约23或约24月、组合物包含不多于约0. 5% (按标记的EPA或E-EPA重量计)、 不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约0. 075%, 不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的EPA (例如， E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括膜形成材料、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，并且在40°C和75% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约 6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约 21、约22、约23或约24月，组合物包含不多于约0. 5% (按标记的EPA或E-EPA重量计)、 不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约0. 075%, 不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括约2 5 1至约10 1 重量比的膜形成材料和增塑剂，并且在23°C和50% RH贮存组合物以下时间段后约1、约 2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、 约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月、组合物包含不多于约0. 5 % (按标记的EPA 或E-EPA重量计)、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约0. 1%, 不多于约0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA的被包囊的EPA(例如， E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括约2 5 1至约10 1重量比的膜形成材料和增塑剂，并且在25°C和60% RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约 4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约 19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物包含不多于约0. 5% (按标记的EPA或 E-EPA重量计)、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约0. 1%、不多于约0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括约2 5 1至约10 1 重量比的膜形成材料和增塑剂，并且在30°C和65% RH贮存组合物以下时间段后约1、约 2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、 约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物包含不多于约0. 5% (按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约 0. 1%、不多于约0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量的EPA或E-EPA的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)的药物组合物，其中胶囊包括约2 5 1至约10 1 重量比的膜形成材料和增塑剂，并且在40°C和75% RH贮存组合物以下时间段后约1、约 2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、 约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物包含不多于约0.5% (按标记的EPA或E-EPA重量计)、不多于约0. 25%、不多于约0. 15%、不多于约0. 125%、不多于约 0. 1%、不多于约0. 075%、不多于约0. 05%或基本没有降解产物和/或特定的降解产物。在另一个实施方式中，本发明提供包括约0. 5g至约1. 5g的EPA (例如，E-EPA或超纯E-EPA)的药物组合物，具有包囊在药物胶囊中的标记量的EPA或E-EPA，的被包囊的 EPA(例如，E-EPA或超纯的E-EPA)，并且在15°C至30°C贮存以下时间段后约6月、12月、 18 月、24 月、30 月、或36 月，至少约 97%、约 98%、约 99%、约 99. 5%、约 99. 6%、约 99. 7%, 约99. 8%、约99. 9%或基本所有标记量的EPA仍然在组合物中存在。在相关实施方式中， 在所述贮存期间组合物未到达其标记的过期日期。在各种实施方式中，适合于在本发明中使用的胶囊壳包括一种或多种膜形成材料、一种或多种增塑剂和任选地溶剂(例如，水)。在相关实施方式中，膜形成材料包括明胶。在另一个实施方式中，增塑剂包括吸湿性和/或非吸湿性增塑剂。在还另一个实施方式中，胶囊壳包括膜形成材料、吸湿性增塑剂、非吸湿性增塑剂和溶剂。在另一个实施方式中，胶囊壳包括按重量计约30%至约70%或约40%至约65% 的膜形成材料、按重量计约15%至约40%或约20%至约35%的一种或多种增塑剂、和按重量计约3%至约15%或约5%至约10%溶剂诸如水。任选地，胶囊也包含添加剂诸如着色齐U、食用香料、防腐剂、崩解齐 、表面活性齐 、香料、甜味剂等等。适合于用于本发明的各种实施方式中使用的胶囊包括膜形成材料，例如明胶。明胶一般由包含骨胶原的动物副产物制造，例如在骨、皮肤和结缔组织中。从动物副产品生产明胶的方法在本领域是熟知的。在各种实施方式中明胶可以是碱处理的明胶、酸处理的明胶、化学改性的明胶、或其混合物。生产碱处理的明胶、酸处理的明胶、化学改性的明胶的方法在本领域是熟知的，且例如在Nakamura等人的U. S. 2003/0195246中描述，在此通过引用以其整体并入本文。膜形成材料也可以包括，例如，非动物基水解胶体(hydrocolloids)诸如角叉菜聚糖、烷基化或羟基烷基化的纤维素醚、淀粉、α-淀粉、羟烷基淀粉、藻酸钠、明胶共聚物的钠盐和丙烯酸。在另一个实施方式中，膜形成材料可以包括按重量计20 80至约80 20羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的混合物，例如按重量计60 40的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的混合物(例如，约70%至约90%，例如约88. 0%皂化了的；和约30至约50厘泊粘度， 例如约45. 0厘泊粘度)。在另一个实施方式中，膜形成材料可以包括按重量计20 80至约80 20的羟乙基纤维素和聚乙烯醇的混合物，例如按重量计60 40羟乙基纤维素和聚乙烯醇的混合物(例如，约70%至约99. 9%，例如约98. 5%皂化了的；和约2至约30厘泊粘度，例如约5. 5厘泊粘度)。合适的胶囊壳可以进一步包括作为膜形成材料一部分的弹性降低凝胶补充剂 (elasticity reducing gel extender)。弹性降低凝胶补充剂可以包括淀粉，淀粉衍生物诸如高直链淀粉、氧化淀粉、酯化淀粉、酸解淀粉、醚化淀粉、水解的淀粉、水解和氢化淀粉、 酶处理淀粉，和改性纤维素或其它天然或改性的天然生物聚合物，诸如细菌多糖、植物胶、 或其它渗出物——包括藻酸盐、角叉菜聚糖、瓜耳胶、阿拉伯树胶、印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍树胶、果胶、罗望子胶、黄原酸胶，和葡聚糖以及合成聚合物，诸如乙烯和丙烯酸型的碳链聚合物以及多氧和多胺型的杂链聚合物，包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚甲醛、聚氧化三亚甲、环氧乙烷嵌段共聚物、聚环氧乙烷嵌段共聚物、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯亚胺、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酰胺、聚(N，N-二甲基丙烯酰胺)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(N-烯丙酰甘氨酰胺)、聚(N-甲基丙烯酰甘氨酰胺)、丙烯酸共聚物、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醋酸酯共乙烯醇(polyvinyl acetate-co-vinyl alcohol)、聚乙烯吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、肌氨酸酸酐、聚乙烯恶唑烷酮、和聚乙烯甲恶唑烷酮。淀粉或其它弹性降低凝胶补充剂可以以下的量加入制剂中按重量计约8%至约30%的范围，例如按重量计约10%至约16%。适合于在本发明的各种实施方式中使用的胶囊壳可以包括一种或多种增塑剂，例如吸湿性增塑剂和/或非吸湿性增塑剂。合适的吸湿性增塑剂的非限制性实例包括甘油、 山梨醇和烷撑二醇(例如，丙二醇和低分子量聚乙二醇)。合适的非吸湿性增塑剂的非限制性实例包括部分脱水氢化的葡萄糖浆、麦芽糖醇、麦芽糖、乳糖醇、木糖醇、赤藓醇和平均分子量为约400至约6000的聚乙二醇。在一个实施方式中，适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳具有以下的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂的重量比约1 1至约8 1、约2 1至约6 1、约3 1至约 5 1，例如约 4 1、约 4. 25 1、约 4. 5 1 或约 4. 75 1。在另一个实施方式中，适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳具有以下的明胶与甘油的重量比约2 5 1至约10 1、约3. 5 1至约9 1、约4 1至约8 1、 或约5 1至约7 1，例如至少约2. 6 1、至少约2.7 1、至少约2.8 1、至少约 2.9 1、至少约3 1、至少约3.1 1、至少约3. 2 1、至少约3. 3 1、至少约3. 4 1、 至少约3. 5 1、至少约3. 6 1、至少约3. 7 1、至少约3. 8 1、至少约3. 9 1、至少约 4.0 1、至少约4.1 1、至少约4. 2 1、至少约4. 3 1、至少约4. 4 1、至少约4. 5 1、 至少约4. 6 1、至少约4. 7 1、至少约4. 8 1、至少约4. 9 1、至少约5.0 1、至少约 5. 1 1、或至少约5. 2 1。在另一个实施方式中，合适的胶囊壳具有以下的膜形成材料(例如，明胶)与总的增塑剂重量比约1. 75至约5、约1. 78至约3、或约1. 8至约2. 5，例如至少约1. 76、至少约 1. 77、至少约1. 78、至少约1. 79、至少约1. 8、至少约1. 81、至少约1. 82、至少约1. 83、或至
15少约1. 84。在另一个实施方式中，胶囊壳具有明胶与甘油重量比约2 5 1至约10 1、 约3. 5 1至约9 1、约4 1至约8 1、或约5 1至约7 1，例如至少约2.6 1、 至少约2. 7 1、至少约2.8 1、至少约2.9 1、至少约3 1、至少约3. 1 1、至少约
3.2 1、至少约3. 3 1、至少约3. 4 1、至少约3. 5 1、至少约3. 6 1、至少约3. 7 1、 至少约3. 8 1、至少约3. 9 1、至少约4.0 1、至少约4.1 1、至少约4. 2 1、至少约
4.3 1、至少约4. 4 1、至少约4. 5 1、至少约4. 6 1、至少约4. 7 1、至少约4. 8 1、 至少约4. 9 1、至少约5.0 1、至少约5.1 1、或至少约5.2 1 ；和/或(2)明胶与总的增塑剂重量比约1.75 1至约5 1、约1.78 1至约3 1、或约1.8 1至约 2.5 1，例如至少约1.76 1、至少约1.77 1、至少约1. 78 1、至少约1. 79 1、至少约1.8 1、至少约1. 81、至少约1. 82、至少约1. 83、或至少约1. 84。在一个实施方式中，胶囊壳包括一种或多种以约50%至约70%量的明胶；以约 5%至约15%甘油；以约15%至约25%山梨醇；和/或以约3%至约10%量的麦芽糖醇，按非水成分重量计。这种胶囊可以进一步包括按重量计约2%至约16%的溶剂诸如水。在另一个实施方式中，适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳可以使用包括以下的凝胶质量进行制备按重量计约40%至约50%明胶、约2%至约12%甘油、约10%至约20%山梨醇溶液、约2%至约10%麦芽糖醇浆、和约20%至约35%水。在一个实施方式中，适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳可以使用包括以下的凝胶质量进行制备按重量计约45%明胶，按重量计约7%甘油，按重量计约17%山梨醇(例如，30%水)，按重量计约6%麦芽糖醇浆(例如，15% -32%水)，和按重量计约25%水。由这种明胶质量制备的胶囊可以干燥至约2%至约12%最终含湿量。通过这种方法制备、含有EPA(例如，E-EPA 或超纯E-EPA)的胶囊，以及使用其在治疗心血管相关疾病中的方法代表本发明的进一步实施方式。如本文描述的胶囊组合物可以进一步包括涂料，例如包囊聚合物或蜡涂料。在一个实施方式中，本发明的组合物提供相对快的溶解情况，但仍然保持包囊材料(例如，EPA)的优良稳定性。在相关实施方式中，本发明的组合物具有一种或多种以下的溶解情况(如通过旋转透析池溶解(RDC)装置在本文以下说明的条件下测量)(1)在10 分钟之内溶解至少约20%、至少约23%或至少约25%的E-EPA ； (2)在30分钟之内溶解至少约45%、至少约50%或至少约55%的E-EPA ； (3)在60分钟之内溶解至少约80%、至少约82%、至少约85%或至少约87%的E-EPA ；和/或⑷在100分钟之内溶解至少约95%、 至少约97%或100%的E-EPA。在相关实施方式中，填充材料仍然保持稳定性/过氧化值， 如在整个该说明书中说明。在另一个实施方式中，本发明的组合物提供相对短的Tmax，但是仍然保持包囊材料 (例如，EPA)的优良稳定性。在相关实施方式中，本发明的组合物，当给与对象时，显示小于小于6小时、小于5. 8小时、小于5. 6小时、小于5. 4小时或小于5. 2小时的EPA Tmax，例如约4. 8至约5. 2小时。在相关实施方式中，填充材料仍然保持稳定性/过氧化值，如在整个该说明书中说明。在一个实施方式中，提供使用如本文描述的组合物治疗和/或预防心血管相关疾病的方法。术语“心血管相关疾病”指心脏或血管(即，动脉和静脉)的任何疾病或病症或其任何症状。在本文术语“心血管相关疾病”指心脏或血管(即，动脉和静脉)的任何疾病或病症或其任何症状或引起或促进心血管疾病的任何疾病或状况。心血管相关疾病的非限制性实例包括急性心肌缺血事件，急性心肌梗死，绞痛，心绞痛，心律失常，房颤 (atrial fibrillation)，动脉硬化症，动脉纤维性颤动(arterial fibrillation)，心功能不全，心血管疾病，慢性心力衰竭，慢性稳定型心绞痛，充血性心脏衰竭，冠状动脉性疾病， 冠心病，深静脉血栓，糖尿病，糖尿病(diabetes mellitus)，糖尿病神经病变，糖尿病患者中的舒张功能不全，水肿，原发性高血压，最终肺部栓塞，脂肪肝疾病，心脏疾病，心力衰竭， 纯合性家族高胆固醇血症(HoFH)，纯合性家族谷固醇血症，高胆固醇血症，高脂血症，在艾滋病毒阳性对象中高脂血症，高血压，高甘油三酯血症，在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症，低血压，代谢综合征，混合性血脂异常，中度至轻度心力衰竭，心肌梗死，肥胖管理(obesity management)，阵发性心房颤动/房颤/fibrulation/扑动，阵发性室上性心动过速(PSVT)，特别严重或快速病发作水肿，血小板聚集，原发性高胆固醇血症，原发性高脂血症，肺动脉高压，肺部高血压，复发性血液动力学不稳定的室性心动过速(VT)，复发性的心室心律失常，复发性心室颤动(VF)，破裂性动脉瘤，谷固醇血症，中风，室上性心动过速， 症状性房颤/扑动，心动过速，II型糖尿病，血管疾病，静脉血栓栓塞，心室心律失常，以及其它心血管事件。关于特定疾病或病症的术语“治疗”包括但不限于抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的进展；缓解疾病或病症，例如，引起疾病或病症的消退；或者缓解由疾病或病症引起或产生于疾病或病症的状况，例如，缓解、预防或治疗疾病或病症的症状。关于特定疾病或病症的术语“预防”指如果没有出现，预防疾病进展的疾病发作，预防疾病或病症在可能易患病症或疾病、但是还没有诊断为具有病症或疾病的对象中出现，和/或如果已经存在，预防疾病/病症的进一步进展。在一个实施方式中，本发明提供血脂治疗的方法，包括给与需要其的对象或对象组如本文描述的药物组合物。在另一个实施方式中，对象或对象组具有高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常和/或非常高的甘油三酯。在另一个实施方式中，被治疗的对象或对象组具有基线甘油三酯水平(或者在对象组的情况下，中值基线甘油三酯水平)、喂养或禁食至少约300mg/dl、至少约400mg/ dl、至少约500mg/dl、至少约600mg/dl、至少约700mg/dl、至少约800mg/dl、至少约900mg/ dl、至少约 1000mg/dl、至少约 1100mg/dl、至少约 1200mg/dl、至少约 1300mg/dl、至少约 1400mg/dl、或至少约 1500mg/dl，例如约 400mg/dl 至约 2500mg/dl、约 450mg/dl 至约 2000mg/dl 或约 500mg/dl 至约 1500mg/dl。在另一个实施方式中，根据本发明的方法治疗的对象或对象组先前已经被 Lovaza 处理，且已经经历LDL-C水平和/或非-HDL-C水平的增加、或者没有减少。在一个这种实施方式中，Lovaza 疗法不继续和被本发明的方法替代。在另一个实施方式中，根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下的游离 EPA的禁食基线绝对血浆水平(或在对象组的情况下其平均)不大于约0. 70nmol/ml、不大于约0. 65nmol/ml、不大于约0. 60nmol/ml、不大于约0. 55nmol/ml、不大于约0. 50nmol/ ml、不大于约0. 45nmol/ml、或不大于约0. 40nmol/mL·在另一个实施方式中，根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下的游离EPA的基线禁食血浆水平(或其平均)、表达为总游离脂肪酸的百分比不多于约3%、不多于约2. 5%、不多于约2%、不多于约1. 5%、不多于约1%、不多于约0. 75%、不多于约0. 5%、不多于约0. 25%、不多于约0. 2%或不多于约0. 15%。在一个这种实施方式中，游离血浆EPA和/或总的脂肪酸水平在开始治疗之前进行测定。在另一个实施方式中，根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下的总脂肪酸的禁食基线绝对血浆水平(或其平均)不大于约250nmc)l/ml、不大于约200nmOl/ml、 不大于约150nmol/ml、不大于约100nmol/ml、或不大于约50nmol/ml。在另一个实施方式中，根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下禁食基线血浆、血清或红细胞膜EPA水平不大于约70μ g/ml、不大于约60 μ g/ml、不大于约 50μ g/ml、不大于约40μ g/ml、不大于约30 μ g/ml、或不大于约25μ g/ml。在另一个实施方式中，本发明的方法包括在开始治疗之前，测量对象(或对象组的平均)的基线类脂情况的步骤。在另一个实施方式中，本发明的方法包括鉴定具有一个或多个以下的对象或对象组约200mg/dl至约400mg/dl的基线非-HDL-C值，例如至少约210mg/dl、至少约220mg/dl、至少约230mg/dl、至少约240mg/dl、至少约250mg/dl、至少约260mg/dl、至少约270mg/dl、至少约280mg/dl、至少约290mg/dl、或至少约300mg/dl ；约 250mg/dl至约400mg/dl的基线总胆固醇值，例如至少约260mg/dl、至少约270mg/dl、至少约280mg/dl或至少约290mg/dl ；约140mg/dl至约200mg/dl的基线vLDL_C值，例如至少约 150mg/dl、至少约 160mg/dl、至少约 170mg/dl、至少约 180mg/dl 或至少约 190mg/dl ；约 10 至约60mg/dl的基线HDL-C值，例如不多于约40mg/dl、不多于约35mg/dl、不多于约30mg/ dl、不多于约25mg/dl、不多于约20mg/dl、或不多于约15mg/dl ；和/或约50至约300mg/dl 的基线LDL-C值，例如不小于约100mg/dl、不小于约90mg/dl、不小于约80mg/dl、不小于约 70mg/dl、不小于约60mg/dl或不小于约50mg/dl。在一个实施方式中，本发明的组合物被包装在泡罩包装中。在另一个实施方式中， 泡罩包装包括用水基粘合剂层压至透明PVC (例如190 μ )的PCTFE (例如50 μ )，其被热密封至铝箔。在相关实施方式中，当根据本发明处理时，例如经过以下时间段约1至约200周、 约1至约100周、约1至约80周、约1至约50周、约1至约40周、约1至约20周、约1至约15周、约1至约12周、约1至约10周、约1至约5周、约1至约2周或约1周，对象或对象组显示一个或多个以下结果(a)与基线或安慰剂组相比，降低的甘油三酯水平；(b)与基线或安慰剂组相比，降低的Apo B水平；(c)与基线或安慰剂组相比，增加的HDL-C水平；(d)与基线或安慰剂组相比，LDL-C水平没有增加；(e)与基线或安慰剂组相比，LDL-C水平降低；(f)与基线或安慰剂组相比，非-HDL-C水平降低；(g)与基线或安慰剂组相比，vLDL水平降低；(h)与基线或安慰剂组相比，apo A-I水平增加；⑴与基线或安慰剂组相比，apo A-I/apo B比增加；(j)与基线或安慰剂组相比，脂蛋白A水平降低；(k)与基线或安慰剂组相比，LDL颗粒数量减小；
(1)与基线或安慰剂组相比，平均LDL大小增加；(m)与基线或安慰剂组相比，残粒样微粒胆固醇减少；(η)与基线或安慰剂组相比，氧化的LDL减少；(ο)与基线或安慰剂组相比，空腹血糖(FPG)没有变化或降低；(ρ)与基线或安慰剂组相比，血红蛋白Ale(HbAlc)降低；(q)与基线或安慰剂组相比，稳态型胰岛素抵抗指数(homeostasis model insulin resistance)降低；(r)与基线或安慰剂组相比，脂蛋白相关磷脂酶A2减少；(s)与基线或安慰剂组相比，胞间黏附分子-1减少；(t)与基线或安慰剂组相比，白细胞介素_6减少；(u)与基线或安慰剂组相比，纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1减少；(ν)与基线或安慰剂组相比，高敏C-反应蛋白(hsCRP)减少；(w)与基线或安慰剂组相比，血清磷脂EPA增加；(χ)与基线或安慰剂组相比，红细胞膜EPA增加；和/或(y)与基线或安慰剂组相比，二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳二碳五烯酸(DPA)、花生四烯酸(AA)、棕榈酸(PA)、硬脂四烯酸(SA)或油酸(OA)的一种或多种磷脂和/或血红细胞含量的减少或增加。在一个实施方式中，本发明的方法包括给对象或对象组服药之前，测量以上 (a)-(y)说明的一个或多个标记物的基线水平。在另一个实施方式中，所述方法包括在 (a)-(y)说明的一个或多个标记物的基线水平测定后，给与如本文所公开的组合物到对象， 和随后进行所述一个或多个标记物的另外的测量。在另一个实施方式中，当用本发明的组合物处理时，例如在以下的时间段中大约 1至大约200周、大约1至大约100周、大约1至大约80周、大约1至大约50周、大约1至大约40周、大约1至大约20周、大约1至大约15周、大约1至大约12周、大约1至大约10 周、大约1至大约5周、大约1至大约2周或大约1周，对象或对象组显示显示紧接以上描述(a)-(y)的结果任何2或更多个、任何3或更多个、任何4或更多个、任何5或更多个、 任何6或更多个、任何7或更多个、任何8或更多个、任何9或更多个、任何10或更多个、任何11或更多个、任何12或更多个、任何13或更多个、任何14或更多个、任何15或更多个、 任何16或更多个、任何17或更多个、任何18或更多个、任何19或更多个、任何20或更多个、任何21或更多个、任何22或更多个、任何23或更多个、任何24或更多个、或所有25个。在另一个实施方式中，当用本发明的组合物处理时，对象或对象组显示一个或多个以下的结果(a)与基线或安慰剂组相比，甘油三酯水平减少至少约5%、至少约10%、至少约 15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、或至少约75% (实际％变化或中值％变化)；(b)与基线或安慰剂组相比，非-HDL-C水平小于30%增加、小于20%增加、小于 10%增加、小于5%增加或没有增加，或者非-HDL-C水平减少至少约1%、至少约3%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中值％变化)；(c)与基线或安慰剂组相比，HDL-C水平没有变化或HDL-C水平增加至少约5%、至少约10 %、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、 至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中值％变化)；(d)与基线或安慰剂组相比，LDL-C水平小于60%增加、小于50%增力口、小于40% 增加、小于30 %增加、小于20 %增加、小于10 %增加、小于5 %增加，或LDL-C水平没有增力口，或LDL-C水平减少至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约55% 或至少约75% (实际％变化或中值％变化)；(e)与基线或安慰剂组相比，Apo B水平减少至少约5%、至少约10%、至少约 15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中值％变化)；(f)与基线或安慰剂组相比，vLDL水平减少至少约5%、至少约10%、至少约15%、 至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约 50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(g)与基线或安慰剂组相比，apo A-I水平增加至少约5%、至少约10%、至少约 15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(h)与基线或安慰剂组相比，apo A-I/apo B比增加至少约5%、至少约10%、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(i)与基线或安慰剂组相比，脂蛋白(a)水平减少至少约5%、至少约10%、至少约 15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(j)与基线或安慰剂组相比，平均LDL颗粒数量减少至少约5%、至少约10%、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(k)与基线或安慰剂组相比，平均LDL颗粒尺寸增加至少约5 %、至少约10 %、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(1)与基线或安慰剂组相比，残粒样颗粒胆固醇减少至少约5%、至少约10%、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、 至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(m)与基线或安慰剂组相比，氧化的LDL减少至少约5%、至少约10%、至少约 15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(η)与基线或安慰剂组相比，空腹血糖(FPG)基本没有变化、没有变化或减少至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；
(ο)与基线或安慰剂组相比，血红蛋白Ale(HbAle)基本没有变化、没有变化或减少至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约 35%、至少约40%、至少约45%、或至少约50% (实际％变化或中值％变化)；(ρ)与基线或安慰剂组相比，稳态型胰岛素抵抗指数减少至少约5%、至少约 10%,至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(q)与基线或安慰剂组相比，脂蛋白相关磷脂酶A2减小至少约5%、至少约10%、 至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约 45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(r)与基线或安慰剂组相比，胞间黏附分子-1减小至少约5%、至少约10%、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、至少约45 %、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(s)与基线或安慰剂组相比，白细胞介素_6减小至少约5%、至少约10%、至少约 15%,至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(t)与基线相比，纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1减少至少约5%、至少约10%、 至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约 45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(u)与基线或安慰剂组相比，高敏C-反应蛋白(hsCRP)减少至少约5%、至少约 10%,至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、或至少约100% (实际％变化或中值％变化)；(ν)与基线或安慰剂组相比，血清血浆和/或RBC EPA增加至少约5%、至少约 10%,至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45 %、至少约50 %、至少约100 %、至少约200 %或至少约400 % (实际％变化或中值％变化)；(w)与基线或安慰剂组相比，血清磷脂和/或血红细胞膜EPA增加至少约5%、至少约10 %、至少约15 %、至少约20 %、至少约25 %、至少约30 %、至少约35 %、至少约40 %、 至少约45%、至少约50%、至少约100%、至少约200%、或至少约400% (实际％变化或中值％变化)；(χ) 一种或多种血清磷脂和/或血红细胞DHA、DPA、AA、PA和/或OA减少或增加至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、 至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中值％ 变化)；和/或(y)与基线或安慰剂组相比，总胆固醇减小至少约5%、至少约10%、至少约15%、 至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约 50%、至少约55%或至少约75% (实际％变化或中值％变化)。在一个实施方式中，本发明的方法包括给对象或对象组服药之前，测量(a)-(y) 中说明的一个或多个标记物的基线水平。在另一个实施方式中，所述方法包括在(a)-(y) 中说明的一个或多个标记物的基线水平测定后，给与如本文所公开的组合物到对象，和随后进行所述一个或多个标记物的第二测量，其用于与在基线测量比较。在另一个实施方式中，当用本发明的组合物处理时，例如在以下的时间段中大约 1至大约200周、大约1至大约100周、大约1至大约80周、大约1至大约50周、大约1至大约40周、大约1至大约20周、大约1至大约15周、大约1至大约12周、大约1至大约10 周、大约1至大约5周、大约1至大约2周或大约1周，对象或对象组显示紧接以上描述的 (a)-(y)结果任何2或更多个、任何3或更多个、任何4或更多个、任何5或更多个、任何 6或更多个、任何7或更多个、任何8或更多个、任何9或更多个、任何10或更多个、任何11 或更多个、任何12或更多个、任何13或更多个、任何14或更多个、任何15或更多个、任何 16或更多个、任何17或更多个、任何18或更多个、任何19或更多个、任何20或更多个、任何21或更多个、任何22或更多个、任何23或更多个、任何24或更多个、或所有25个。参数(a)-(y)可以根据临床可接受的方法测量。例如，甘油三酯、总胆固醇、HDL-C 和空腹血糖可以从血清取样和使用标准的光度学技术进行分析。VLDL-TG、LDL-C和VLDL-C 可以使用血清脂蛋白部份通过制备超离心以及通过折射法或通过分析超离心方法进行计算或测定。Apo Al、Apo B和hsCRP可以使用标准浊度法技术由血清测定。脂蛋白(a)可以使用标准比浊免疫测定技术由血清测定。LDL颗粒数量和颗粒大小可以使用核磁共振 (NMR)光谱测定法测定。残余脂蛋白和LDL-磷脂酶A2可以使用酶免疫分离技术由EDTA血浆或血清以及血清分别测定。氧化的LDL、细胞间黏附分子-1和白细胞介素_2水平可以使用标准酶免疫测定技术由血清测定。这些技术在标准的教科书中更详细地描述，例如Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry，第 6 片反·(Burtis，Ashwood and Borter Eds.),WB Saunders Company0在一个实施方式中，在血液样品收集之前，对象禁食多至12小时，例如约10小时。在另一个实施方式中，本发明提供在需要其的患者中治疗或