专利名称：头孢曲松钠和舒巴坦钠的药物组合物及其制备方法头孢曲松钠是一种半合成头孢类抗生素，抗菌谱广、副作用小，被广泛用于临床。 针对产内酰胺酶致病菌导致感染性疾病的治疗中头孢曲松钠常和酶抑制剂舒巴坦钠配合使用，能够有效治疗耐药菌所导致的中重度感染性疾病。但在临床应用过程中，人们发现含头孢曲松钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的复合制剂溶于输液中经常会出现浑浊， 头孢曲松钠和舒巴坦钠的含量下降，从而终止使用。头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂在溶液中含量的稳定性与ρΗ值高低有密切关系，头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂PH值在5. 0 6. 5之间最稳定。中国药典规定，头孢曲松钠在PH值为6. 0 8. 0的溶液中最稳定，而舒巴坦钠在ρΗ值为4. 5 6. 5的溶液中最稳定。当溶液口11值< 4. 5时，会因部分头孢曲松钠的可逆性析出而产生外观混浊，当溶液PH值> 6. 5时，舒巴坦钠极易分解。头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂临床使用时必须将其溶解于稀释剂中方可使用，目前临床上最常用溶解的稀释剂为5 %或10 %葡萄糖注射液和5 %的葡萄糖盐水，其ρΗ 值在3. 8左右，均偏酸性，用此输液来溶解传统头孢曲松钠和舒巴坦钠的复合制剂后，此时输液的PH值在4. 0左右，头孢曲松钠就会析出而导致溶液出现浑浊，头孢曲松钠的含量下降影响疗效，并且析出的头孢曲松结晶物一旦不小心流入病人的体内将造成重大的医疗事故。这给临床用药带来很大的不便和危险，并延缓病人的给药时间，导致护士对使用该药产生抵制情绪，影响临床使用。传统头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂中的头孢曲松钠溶解性极差，自然溶解需 30分钟左右，溶药时费时、费力、给繁忙的临床护理工作带来诸多不便宜，给病人带来用药延迟的缺点。头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂遇金属、空气、氧气以及在极性水溶液中很不稳定，易生成致敏的高聚物及发生降解产生其他杂质。上述问题，严重影响传统头孢曲松钠与舒巴坦钠的复合制剂在临床上的使用，且迄今为止未能得到根本有效的解决。
本发明的目的是提供一种含量稳定的舒巴坦钠和头孢曲松钠的药物组合物，以解决现有技术中存在的上述不足，该药物组合物能与所有临床常规输液以任意比例稀释给药时，保持其中头孢曲松钠含量稳定，溶解快速、不产生结晶和降解产物，且不受气温的影响， 并且有效期达到36个月。本发明的药物组合物中头孢曲松钠、舒巴坦钠、稳定调节剂的重量比为1 100 0.25 100 0. 0005 9，重量比优选为 1 50 0. 25 50 0.0005 1。上述药物组合物中，所述pH值调节剂选自氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液或精氨酸钠水溶液中的一种或多种，其优选浓度为0. 1 0. 3mol/L，也可以选自也可以选自NaAc/HAc、Na2C03/NaHC03等缓冲溶液。本发明的药物组合物为冻干共晶粉粉针剂或冻干剂。本发明的药物组合物的制备方法，包括如下步骤稳定调节剂，加入到稳定调节剂处理好的预冷却到10°c以下的非金属容器中(所述的药物组合物遇金属、空气或氧气、极性水溶液不稳定，生成易致敏的高聚物，药物组合物的疗效也降低)在无菌条件下，在无菌氮(或共他无菌惰性气体)气流下，在70%乙醇溶液中，加入头孢曲松钠、舒巴坦钠，搅拌使溶解完全，加入稳定调节剂，调溶液的PH值在6. 0 6. 5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C )、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉原料。所选冻干保护剂选自甘氨酸、天冬氨酸、组氨酸、谷氨酸、甘露醇、果胶、羟丙基纤维素、葡萄糖、精氨酸、乳酸、水解明胶、阿拉伯胶、乳糖、糊精、山梨醇、肌醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻糖、DL-苏氨酸、木糖醇、白蛋白、鼓性蛋白、蛋白陈、可溶性淀粉、羟甲基纤维素、血清、抗坏血酸、半胱氨酸和中的一种或几种联合作为保护剂。本发明中所述的药物组合物的制备方法头孢曲松钠和舒巴坦钠是加入到70% 乙醇溶液中(在保证药物组合物溶解度良好的状态下，尽量加大乙醇的浓度，以避免药物组合物中在极性溶液中发生聚合反应、降解反应等，以保证头孢曲松钠和舒巴坦钠的含量稳定，又有良好的溶解性)。本发明中所述的药物组合物的制备方法头孢曲松钠和舒巴坦钠溶解过程及调节液体PH值的过程中要求在避光条件下进行，防止紫外光，可见光引起电离、氧化还原、聚合等变质反应的发生，防止杂质产生，有效药物损失而含量下降影响疗效。本发明中所述的药物组合物的制备方法制备过程中保证头孢曲松钠和舒巴坦钠在溶解及溶解后处于无菌的惰性气体环境下，避免因空气或氧气的存在引起头孢曲松钠和舒巴坦钠组成的复合制剂的变质反应，导致药物含量下降影响疗效及因为变质反应产生的杂质而导致药物组合物中因含高聚物等而致敏。本发明中所述的药物组合物的制备方法头孢曲松钠和舒巴坦钠应加入到稳定调节剂处理好的预冷却到10°c以下的非金属容器中，而不能加入到金属容器中，因为药物组合物遇金属易发生变质反应产生易致敏的高聚物或其他杂质，且使头孢曲松钠的含量下降，影响疗效。本发明药物组合物使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和精氨酸的水溶液，也可以使用NaAc/HAc、Na2C03/NaHC03等缓冲溶液为pH值调节剂，采用冻干共晶法的制备工艺，70% 乙醇溶液状态下头孢曲松钠含量稳定、可以方便精确调节液体PH值，溶解度大，此时CO2气体被惰性气体排除释放完毕的舒巴坦钠和头孢曲松钠的药物组合物的70%乙醇溶液，无菌过滤，灌封，将其放在冻干机内冻干，制成冻干制剂；也可制成共晶冻干粉原料药，再无菌分装成粉针制剂，冻干制剂、冻干粉针制剂在储藏、运输和临床使用时极其方便。临床使用时，只需将组合物的冻干制剂加到常规输液中，头孢曲松钠含量保持恒定，无CO2气体产生，无不溶解现象，临床疗效显著，完全消除医疗事故的隐患，具有显著的进步。在本发明的制备方法中，是将头孢曲松钠和舒巴坦钠用70 %乙醇溶液溶解后，用 PH值调节剂以精确滴定的方法，可以将pH值精确调到6. 5，再将头孢曲松钠和舒巴坦钠复合制剂加入偏酸性的5 10 %的葡萄糖注射液或5 %葡萄糖盐水输液中，所配制溶液pH值为5. 69，达到头孢曲松钠和舒巴坦钠的稳定pH值范围，头孢曲松钠含量稳定，溶液澄清。放置1 后，对该溶液中的头孢曲松钠的含量进行测定，发现含量稳定并未变化。证明了本发明完全解决了头孢曲松钠和舒巴坦钠加入到常规输液中，因为PH值没有达到复合制剂所要求的范围而出现头孢曲松含量改变，析出结晶的问题。本发明中的氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、精氨酸钠以水溶液状态充当pH值调节剂的作用，与常规在固体状态下，充当化学反应的原料碱基或助溶剂不同。本发明中以氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和精氨酸钠的0. 1 0. 3mol/L浓度的无菌水溶液作为pH值调节齐U，解决了固体状态下碳酸氢钠等存在加入量不好控制，易过量的问题。因为头孢曲松钠稳定pH值(6.0 8.0)范围交窄，只有在液体状态下各组分才能充分溶解，均勻一致地分布后，PH值调节剂在液体状态下才能以精确滴定的方式准确控制pH值。本发明采用了在液体状态下使头孢曲松钠和舒巴坦钠充分溶解，均勻一致地分布后，用PH值调节剂调pH值过程中(X)2气体已完全被无菌惰性将其排除完毕，所制成的冻干制剂、或冻干粉针剂在与临床常用的输液稀释后，不会再产生CO2气体，避免了产品在加液溶解过程中，碳酸钠或碳酸氢钠会产生CO2气体，使瓶内压增高。由于过高的瓶内压致使在抽药过程中易将针管活塞顶出，或是在输液早期自通气管有液体溢出，造成剂量不足或药物污染。原在临床使用时，用常用的输液5%葡萄糖液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖盐水稀释过程中，需加注Na2CO3或NaHCO3作为助溶剂会不断产生(X)2气体，如果排气不当可能会污染药液，且输液过程中气泡可能进入患者血液内可能形成气体栓塞，如阻塞出现在心、脑主要血管对患者会造成很大危险，本发明的产品在配制和输液过程中不需加注助溶剂，即无CO2气体产生，消除了巨大的医疗事故隐患，产品使用时更方便、更安全、更有效，并且本发明的产品更稳定，有效期达到36个月。本发明生产的共晶粉，可以提高组合原料药的溶解度及生物利用度，维持组合原料药在制剂中的理性多晶形态和结构，从而提高组合共晶原料药在制剂中的稳定性，维持药物制剂的PH最佳值和渗透压，抗氧化分解，防止两种原料药的凝聚反应。实施例1在无菌和避光条件下，在无菌氮(或共他无菌惰性气体)气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g)、50g舒巴坦钠及25g甘露醇到置于预处理好的已冷却到 10°C以下非金属容器中90ml70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸氢钠水溶液PH值调节剂，调溶液的pH值到6. 5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C )、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉原料药，然后无菌分装成粉针剂91 瓶，即得本发明所述药物组合物的共晶原料药150克。实施例2在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲5松钠IOOg计算)、45g舒巴坦钠及20g甘露醇到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中80ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸氢钠水溶液PH值调节剂，调溶液的pH值到6. 3，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻 (-48 -20°C )、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂94瓶。实施例3在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠IOOg计算)、50g舒巴坦钠及20g乳糖到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中90ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸氢钠水溶液pH值调节齐U，调溶液的PH值到6.0，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C)、 减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂93瓶。实施例4在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠IOOg计算)、40g舒巴坦钠及20g乳糖到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中90ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氢氧化钠水溶液pH值调节齐U，调溶液的PH值到6. 2，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C)、 减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂95瓶。实施例5在无菌和避光条件下，在无菌氮下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠 IOOg计算)、40g舒巴坦钠及20g甘露醇到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中90ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氢氧化钠水溶液pH值调节齐U，调溶液的PH值到6. 5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C)、 减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂94瓶。实施例6在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠IOOg计算)、50g舒巴坦钠及25g山梨醇到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中IOOml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的精氨酸钠水溶液PH值调节剂，调溶液的pH值到6. 5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻 (-48 -20°C )、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂95瓶。实施例7在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠IOOg计算)、40g舒巴坦钠及20g谷氨酸到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中85ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氢氧化钠水溶液PH值调节剂，调溶液的pH值到6. 2，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻 (-48 -20°C )、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂94瓶。实施例8在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠IOOg计算)、45g舒巴坦钠及25g甘氨酸到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中90ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氢氧化钠水溶液PH值调节剂，调溶液的pH值到6. 4，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻 (-48 -20°C )、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂92瓶。实施例9在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠IOOg计算)、30g舒巴坦钠及20g山梨醇到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中80ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸钠水溶液pH值调节齐U，调溶液的PH值到6. 5，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C)、 减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂90瓶。实施例10在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g)、25g舒巴坦钠及20g乳糖到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中 75ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的氢氧化钠水溶液pH值调节剂， 调溶液的PH值到6. 2，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C )、减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂91瓶。实施例11在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠IOOg计算)、25g舒巴坦钠及20g乳酸到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中85ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的精氨酸钠水溶液pH值调节齐U，调溶液的PH值到6. 1，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C)、 减压、升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂95瓶。实施例12在无菌和避光条件下，在无菌氮气流下，加IOOg头孢曲松钠(折成无水头孢曲松钠100g)、40g舒巴坦钠及20g山梨醇到置于预处理好的已冷却到10°C以下非金属容器中 90ml 70%乙醇溶液中，搅拌使其溶解完全，滴入0. lmol/L的碳酸钠水溶液pH值调节剂，调溶液的PH值到6.0，无菌过滤，放入到充满惰性气体的冻干机内预冻(-48 -20°C)、减压、 升华、干燥，做成冻干共晶粉，即得本发明所述药物组合物的冻干制剂95瓶。实验例IpH对舒巴坦钠稳定性的影响方法取舒巴坦钠置于不同pH的溶液中，于37°C放置5小时，观察外观颜色及澄明度变化。表IpH对舒巴坦钠的影响本发明旨在提供一种无致敏不良作用、高稳定性、高效的头孢曲松钠和舒巴坦钠药物组合物及其制备方法。所述药物组合物中头孢曲松钠、舒巴坦钠与稳定调节剂组分的重量比为1～100∶0.25～100∶0.0005～9。本发明所述药物组合物晶型好，-20～60℃的生产运输过程中质量稳定可控，疗效好，有效期可达36个月。临床用药时，常规输液溶解稀释药物组合物，药物组合物中头孢曲松钠和舒巴坦钠均含量稳定，溶解性好，不分解，不产生不溶结晶物和致敏高聚物，受温度和光照影响小，具有高稳定性，有效期为36个月，因此疗效更好。本发明所述药物组合物制备方法科学合理、操作方便，适用于大规模工业化生产。