预防给药的叶酸药物组合物的制作方法 【技术领域】，具体地说是提供预防给药的叶酸药物组合物及其制备 方法。 [0002] 目前公开的文献报道了叶酸的胶囊和片剂，预防胎儿先天性神经管畸形（无脑畸 形、脊柱裂）；预防胎儿唇腭裂；预防胎儿先心病、其他体表畸形等出生缺陷；预防孕妇、乳 母及胎儿贫血。 [0003] 但在目前上市的叶酸制剂（如：斯利安叶酸片）处方中通常含有淀粉和乳糖。此 夕卜，文献公开的叶酸制剂的制备方法中，生产过程中采用湿法制粒，这影响制剂的储存稳定 性，使得杂质含量增加等。

[0004] 目前市售的叶酸片是用湿法制粒来制备，而叶酸湿颗粒通常需要干燥干燥2-4个 小时，温度一般在50-70°C，不利于主药叶酸的稳定。预防性制剂叶酸片中，主药的含量非常 低，每片只有〇. 4mg，一旦稳定性受到影响，使得其降解加速，不仅含量降低，而且有关物质 增加，对制剂质量带来的危害是非常严重的，更何况该药物的服用是系关孕妇以及胎儿的 两个生命或多个生命的安全。
[0005] 此外，目前上市的叶酸片（如：斯利安叶酸片）通常含有淀粉和乳糖，这为糖尿病 患者所忌讳，而本发明提供了一种叶酸药物的组合物中并不含有淀粉或乳糖，更适用于血 糖偏高或患有糖尿病的孕妇使用，具有较为明显的临床优势。而本发明提供了一种含有淀 粉或乳糖的叶酸药物的组合物中；同时本发明又在原辅料成本相对低的情况下，提供一种 工艺更加简单、更经济、更环保的叶酸药物组合物及其制备工艺。
[0006] 本发明所涉及的是干法制粒的预防给药的叶酸组合物及其制剂的制备。本发明的 预防给药的叶酸组合物，包括叶酸和药学上可接受的辅料，药学上可接受的辅料选自淀粉、 微晶纤维素、崩解剂、润滑剂、甜味剂、粘合剂、稳定性等中的一种或数种，
[0007] 本发明的干法制粒的预防给药的叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为：叶 酸1份、稀释剂150-290份、崩解剂20-80份、粘合剂8-40份、矫味剂0-4份、润滑剂1-8份、 稳定剂0-50份；其中稀释剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种，崩解剂选自低取 代羟丙基纤维素，粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30中的一种或几 种，润滑剂选自聚乙二醇6000、硬脂酸镁中的一种或几种，矫味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、 甜叶菊苷中的一种或几种；稳定剂选自β-环糊精。上述组合物用于制备规格为〇.4mg/ 片或粒的预防给药的叶酸制剂，本发明的叶酸组分的重量均按照叶酸的无水物来计算投料 量。
[0008] 其制剂的制备方法为：将上述组分分别过100?200目筛，将过筛后的叶酸、稀释 齐[J、崩解剂、粘合剂、矫味剂、稳定剂混合均匀，干法制粒，过20-30目筛，加过100?200目 筛的润滑剂，混匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成品；
[0009] 在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为：叶酸1份、微晶纤维素 200-290份、低取代羟丙基纤维素为30-80份、聚乙烯吡咯烷酮K3010-40份、聚乙二醇 6000为2-8份、β -环糊精10-50份；其制剂的制备方法为：将上述组分分别过100?200 目筛，将过筛后的叶酸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素 、β -环糊精混合均匀，干法制粒， 过20-30目筛，加2-8份过100?200目筛的聚乙二醇6000,混匀，测颗粒含量，压片或装胶 囊，包装、检验，得成品；
[0010] 在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为：取叶酸1份、微晶纤维素 150-290份、低取代羟丙基纤维素20-30份、乙基纤维素8-12份、聚乙二醇60002-4份、阿斯 巴甜或三氯蔗糖为1-3份、β -环糊精10-50份；其制剂的制备方法为：将上述组分分别过 100?200目筛，取过筛后的上述组分混合均匀，干法制粒，过20-30目筛，加过100?200 目筛的聚乙二醇6000,混合均匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验，得成品；
[0011] 在另一种叶酸药物组合物中，不同组分的重量份数为：称取分别过1〇〇?200目 筛的叶酸1份、乳糖55-90份、淀粉120-200份、低取代羟丙基纤维素10-20份、聚乙烯吡咯 烷酮Κ3010-40份、β -环糊精10-40份、硬脂酸镁1-4份；其制剂的制备方法为：将处方量 的叶酸、乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮Κ30、β -环糊精混合均匀，干法 制粒，过20-30目筛，加过100?200目筛的硬脂酸镁，混匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包 装、检验，得成品。
[0012] 取铝塑包装的自制叶酸片（分别按照实施例1-5的方法制备），露置于温度为 40°〇±21：、相对湿度为75 (%±5(%条件下试验6个月，分别于试验0、以及3、6个月末取样 检查质量。参考中国药典2010年版二部叶酸片的检测方法测定并计算溶出量、含量、含量 均匀度。
[0013] 取铝塑包装的自制叶酸胶囊（分别按照实施例6-7的方法制备），露置于温度为 30°〇±21：、相对湿度为75 (%±5(%条件下试验6个月，分别于试验0、以及3、6个月末取样 检查质量。参考中国药典2010年版第一增补本的叶酸片的检测方法以及中国药典关于胶 囊的相关测定方法，测定并计算溶出量、含量（相当于标示量）、含量均匀度和总的有关物 质。
[0014] 铝塑包装的本发明的叶酸制剂（分别按照实施例1-7的方法制备）（表1、表2)， 经加速试验6个月，性状、含量、有关物质及溶出度均无明显变化符合规定。
[0015] 表1叶酸片加速试验结果
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