专利名称：局部麻醉剂乳液组合物及其制造和使用方法局部麻醉剂乳液组合物及其制造和使用方法相关串请的交叉引用依照35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2010年4月21日提交的美国临时专利申请号61/326，613的优先权；该申请的全部内容通过引用并入本文。经皮肤递送药物提供许多优点。首先，这种递送的方式是施用药物的舒适的、方便的和非侵害性的途径。避免了口服治疗中遇到的吸收和代谢的多变速率，并且还消除了其他内在的不便性，例如肠胃刺激等。经皮药物递送还可以高度控制任何具体药物的血液浓度。皮肤是结构复杂的、相对厚的膜。分子从环境中运动进入整个皮肤并穿过整个皮 肤必须首先穿透角质层及其表面上的任何物质。然后它们必须穿透活性的表皮、乳突真皮层和毛细血管壁进入到血流或淋巴管中。为了被这样吸收，分子必须克服各种类型组织中对渗透的不同阻力。因此跨皮肤膜输送是复杂的现象。但是，正是角质层的细胞表现为局部组合物或经皮施用药物的吸收的主要屏障。角质层是身体大部分上的约10-15微米厚的致密的高度角质化的细胞的薄层。这些细胞内的高度角质化以及它们致密堆积被认为在大多数情况下造成药物渗透的基本不可穿透的屏障。对于许多药物，通过皮肤渗透的速率是极其低的。对于局部麻醉剂的局部和经皮递送而言，存在许多潜在用途。这些用途包括治疗烧伤、接触性皮炎、昆虫叮咬、疼痛、瘙痒、皮疹、创伤和其他真皮损伤；用作手术治疗的部分或手术治疗的准备；用作针头注射之前的预处理，例如皮下注射、静脉穿刺，特别是肌肉或关节内注射，例如皮质类固醇和其他类固醇的施用，等等。
提供局部麻醉剂乳液组合物。所述局部麻醉剂乳液组合物可以包括油相，所述油相包含局部麻醉剂和非环酰胺的低共熔混合物；表面活性剂；以及水性相。还提供所述乳液的制造和使用方法。发明详述提供局部麻醉剂乳液组合物。所述局部麻醉剂乳液组合物可以包括油相，所述油相包含局部麻醉剂和非环酰胺的低共熔混合物；表面活性剂；以及水性相。还提供所述乳液的制造和使用方法。在更详细地描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的具体实施方案，因此其当然可以变化。还应当理解本文所使用的术语仅是为了描述具体实施方案的目的，并不是为了限定，因为本发明的范围仅通过所附权利要求书限定。在提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文明确另有说明，下限精确到十分位，该范围的上限和下限之间的每个中间值以及任何其他提及的或在该提及的范围内的中间值都包括在本发明的范围内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在所述较小范围中并且也包括在本发明的范围内，从属于所提及的范围中的任何具体排除的界限。在提及的范围包括一个或两个边界的情况下，排除一个或两个所包括的界限的范围也包括在本发明的范围内。在本文中用其前加有术语“约”的数值表示特定的范围。本文中使用术语“约”是为了其后的精确数值以及与该术语后的数值接近或近似的数值提供文字支持。在确定数值是否与特定引用的数值是否接近或近似时，接近或近似的未引用的数值可以是在其存在的上下文中提供具体引用数值的基本等价的数值。除非另有定义，否则本文中使用的所有科技术语具有与本发明所述领域的普通技术人员通常理解相同的意思。虽然在实践中或测试本发明时也可以使用与本文所描述的那些相似或等同的任何物质和方法，但是现在描述代表性的示例性方法和物质。在本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用并入本文，正如每个独立的出版物或专利被特定地和独立地被表明通过引用并入，并且通过引用并入本文是为了公开和描 述与所引用的出版物有关的方法和/或物质。任何出版物的引用是为了先于申请日的公开。并不应被解释为承认本发明无权由于在先发明而先于这些出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，其可能需要独立地确认。应当注意，当在本文中以及在所附权利要求书中使用时，除非在上下文中另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。还应当注意，权利要求可以被撰写为排除任何可选元素。因此，本声明是为了用作使用与要求保护的元素相关的这种排他性术语“仅”、“只有”等或使用“否定性”限定的前提基础。在阅读本说明书后，对于本领域技术人员来说明显的是，本文中所描述和示例的每个单独实施方案具有离散的组成部分和特征，在不脱离本发明的范围和精神的情况下其可以容易地与其他若干实施方案中的任何实施方案的特征分离和组合。任何引用的方法可以以所引用事件的顺序实施或以逻辑上可行的任何其他顺序实施。局部麻醉剂乳液组合物本发明的方面包括局部麻醉剂乳液组合物。所述局部麻醉剂乳液组合物为一种液体的小颗粒(即，小珠)悬浮在第二种液体中的液体制剂，其中第一种液体与第二种液体不混合。在某些实施方案中，所述乳液是油(即，分散相)和水(即，连续相)的乳液。在某些情况下，局部麻醉剂乳液组合物包括油相，所述油相含有局部麻醉剂和非环酰胺的低共熔混合物；表面活性剂；以及水性相。所述油相由局部麻醉剂和非环酰胺的低共熔混合物组成。低共熔混合物是指熔点低于组分部分即局部麻醉剂和非环酰胺的熔点的混合物，其中这些组分部分在低共熔混合物中以游离碱(free base)的形式存在。由此，感兴趣的低共熔混合物具有比混合物的局部麻醉剂自身的熔点更低的熔点。同样地，感兴趣的低共熔混合物具有比混合物的非环酰胺自身的熔点更低的熔点。在某些情况下，所述低共熔混合物的熔点为27. 1°C或更低，例如24. 2°C或更低并且包括23. 7°C或更低。所述局部麻醉剂可以变化。感兴趣的局部麻醉剂为通过抑制神经刺激或传导诱导局部麻醉的药剂。感兴趣的局部麻醉剂包括，但不限于苯唑卡因(或苯佐卡因，benzocaine)、丁哌卡因、布坦卡因、地布卡因(dibucaine)、依替卡因、利多卡因(lidocaine)、甲哌卡因以及丙胺卡因、丁卡因(或四卡因，tetracaine)和三甲卡因及其组合。给定的乳液组合物可以包括单一局部麻醉剂或两种或多种不同的局部麻醉剂，由此其可以包括两种或多种局部麻醉剂的混合物。在某些实施方案中，局部麻醉剂为利多卡因。在乳液组合物中，局部麻醉剂的量可以变化。在某些情况下，局部麻醉剂的量为20%w/w或更高，例如30%w/w或更高,并且在某些情况下在I至20%w/w的范围,例如I至10%w/w。在乳液的油相中还存在非环酰胺。感兴趣的非环酰胺包括下式的化合物本发明提供局部麻醉剂乳液组合物。所述局部麻醉剂乳液组合物可以包括油相，所述油相包含局部麻醉剂和非环酰胺的低共熔混合物；表面活性剂；以及水性相。本发明还提供制造和使用所述乳液的方法。