马来酸阿塞那平口腔速溶膜剂及其制备方法[0002]随着社会的高速发展，人们的工作和生活压力越来越大，导致精神疾病的增多。据统计，精神疾病在我国疾病总负担的排名已经超过心脑血管、呼吸系统和恶性肿瘤等疾病，跃居榜首。我国患各类精神疾病的人数占约总人口的7.7%。[0003]精神分裂症是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最为严重的一种。据统计，全球精神分裂症患者人数高达2400万，我国目前约有1000万精神分裂症患者。另外，WHO预计精神分裂症的终身患病率为3.8%o -8.4%。，国内12地区流行病学调查显示精神病分裂症的终身患病率5.6%。。该病是一种慢性病，其高复发率、高致残率是直接导致患者贫困和其家庭因病而贫的直接原因，是国家重点防治的精神疾病。目前治疗精神分裂症在选择药物时，应因人而异和因症状而异，从临床精神医学发展的方向来看，无论是阳性还是阴性症状都应首选非典型抗精神病药。世界精神卫生协会治疗规则系统推荐，一般以非典型抗精神病药物作为一线药物选用。而在阳性症状和阴性症状控制方面，马来酸阿塞那平为全新的非典型抗精神病药物，可作为一线药物，单独或辅助治疗。[0004]精神分裂症也是一种病因未被明确的精神疾病。目前，药物治疗是精神分裂症的首选方式，而非典型抗精神病药物则为治疗精神分裂症的首选药物。目前，我国常用的非典型抗精神病药物有5种， 分别为:奥氮平、利培酮、喹硫平，阿立哌唑和齐拉西酮。马来酸阿塞那平作为新型非典型抗精神病药物，是首款同时获得治疗成人精神分裂症及成人第一型躁郁症两种适应症的药物。该药物是一种全新的重要疗法，对于医生和患者来说，又多了一个可用的治疗选择。[0005]以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的传统抗精神病药物，对于阳性症状有一定疗效，但对阴性症状疗效差。并且伴有锥体外系反应，少数病人会出现迟发性运动障碍和恶性症状。相比之下，后来的非典型抗精神病类药物比传统药物疗效广泛，且不良反应小，所以非典型抗精神病药物广发应用于临床，取代传统药物。马来酸阿塞那平是最新型非典型抗精神病药物，与奥氮平，利培酮等相比，适应症更广泛，毒副作用较低，并且可以用于成年患者的紧急治疗。具有广阔的应用前景和良好的临床疗效。[0006]马来酸阿塞那平是由先灵葆雅公司研发，美国FDA于2009年7月30日批准上市。该药属于非典型抗精神病药物，用于治疗成年人精神分裂症，慢性重度脑功能障碍和I型双相性精神障碍。精神分裂症患者普遍存在用药依从性的问题，患者常常拒绝服药，在口腔内藏药和吐药现象常常发生。所以常规的片剂和胶囊剂时常无法发挥作用，而影响疾病的治疗。这时，就需要一种方便的药物剂型用于治疗精神分裂症，避免出现上述问题。[0007]口腔速溶膜剂就一种能很好的改善患者依从性的剂型。它是由亲水性高分子材料制备而得，无需用水送服。马来酸阿塞那平是通过口腔黏膜吸收的一种药物，制备成口腔速溶膜剂可以提高药物在口腔内的吸收能力。在生产上，口腔速溶膜剂的成本远低于上市冻干口崩片；冻干口崩片在包装、储存和运输中外形容易被破坏，而口腔速溶膜剂很好的解决了这个问题。如何制备出物理性质良好，并且保证药物分散均匀和稳定的膜剂，是我们需要解决的问题。

[0008]本发明的目的在于提供一种能够有效解决上述问题的剂型。口腔速溶膜剂可在口腔内快速崩解，而且服用方便，提高了患者的依从性，生物利用度较高，并且较上市产品，降低了生产成本，简化了生产步骤。同时，也更利于包装、储存和运输。
[0009]本发明的马来酸阿塞那平口腔速溶膜剂，其包含组分如下:
马来酸阿塞那平
两种高分子材料组合物
增塑剂
矫味剂
崩解剂
其他辅料
所述的两种高分子材料组合物选自麦芽糖糊精和羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和透明质酸、羟丙甲纤维素和透明质酸、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙甲纤维素以及聚乙烯醇和羟丙甲纤维素中的一组。
[0010]所述的两种高分子材料组合物优选麦芽糖糊精和羟丙甲纤维素、聚乙烯醇和透明质酸、羟丙甲纤维素和透明质酸中的一组。
[0011]所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯中的一种或以上。
[0012]所述的崩解剂选自预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或以上。
[0013]所述的矫味剂包括甜味剂和芳香剂中的一种或以上；
所述的甜味剂选自甘露醇、三氯蔗糖、阿斯帕坦和蔗糖中的一种或以上；
所述的芳香剂选自橘子香精、黑加仑香精，薄荷油、薄荷素油和甜橙油中的一种或者以上。
[0014]所述的其他辅料包括着色剂，遮光剂，稳定剂和防腐剂。
[0015]马来酸阿塞那平口腔速溶膜剂优选如下重量百分比的组分:
马来酸阿塞那平:10%~30%
两种高分子材料组合物:60%~80%
增塑剂:5%~20%
崩解剂:0-3%
矫味剂:0~25%
其他辅料:0-5%
所述的马来酸阿塞 那平口腔速溶膜剂，能够在水中快速的崩解和溶解，在25°C水中60秒以内能完全溶解。
[0016]所述的马来酸阿塞那平具有良好的韧性，其口腔速溶膜剂的拉伸性能指标延长百分比大于10%。(延长百分比E%= (L-LO) /L0*100%, L为拉伸后膜剂长度，LO为原长度)所述的马来酸阿塞那平口腔速溶膜剂，其载药量准确且均一，能达到马来酸阿塞那平的单位剂量。
[0017]本发明的另一个目的在于提供了一种制备马来酸阿塞那平口腔速溶膜的方法，能够制备出速释，且含量均一的马来酸口腔速溶膜剂。该制备方法包括以下步骤:
(1)使用30%飞0%的乙醇作为溶媒，将高分子成膜材料组合物和增塑剂溶解，制成刮涂用的闻分子胶液；
(2)将马来酸阿塞那平、矫味剂、崩解剂和其他辅料加入步骤(1)的胶液中，搅拌至溶
解；
(3)将上述胶液真空脱气，刮涂在塑料背衬膜上，干燥，将膜剂从背衬膜上剥离，切割成一定尺寸，密封包装即得。
[0018]本发明的另一个目的在于，提供了一种马来酸阿塞那平口腔速溶膜剂用于治疗成人精神分裂症、慢性重度脑功能障碍和I型双相性精神障碍的用途。
[0019]本发明所述的马来酸口腔速溶膜剂是一种非粘膜黏附性膜剂，当其进入口腔时，膜剂会贴敷于口腔粘膜并快速溶解；主要马来酸阿塞那平通过口腔粘膜吸收。所述的口腔速溶膜剂具有马来酸阿塞那平舌下口崩片类似的生物利用度。
[0020]马来酸阿塞那平口腔速溶膜剂入口后黏附在口腔粘膜上，并快速溶解，从而限制或者完全防止精神分裂症患者将药物取出。所以，该剂型能够大大改善给药的依从性。另外，相对于上市冻干口崩片，膜剂成本低，包装和运输方便。

[0021]为更好地说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于以下实例。
[0022]实施例1:
处方量2000片(5mg规格)或者1000片(IOmg规格)
处方:
马来酸阿塞那平 IOg 透明质酸 1.0g 羟丙甲纤维素E15LV 50g 丙二醇12g 三氯鹿糖 0.64g 医用无水乙醇200g 蒸馏水200g 制备方法:
步骤1:称取1.0g透明质酸，50g羟丙甲纤维素E5LV和12g丙二醇，置于适当容器，向容器中加入200g蒸懼水和200g无水乙醇,搅拌至溶解均一；
步骤2:称取IOg马来酸阿塞那平，投入步骤I的胶液中，继续搅拌至溶解均一；
步骤3:称取0 .64g三滤蔗糖，加入步骤2的胶液中，搅拌至其完全溶解，真空静置6小时脱气；将脱气后的胶液，刮涂在塑料背衬膜上，6(T70°C干燥，然后，将膜剂从背衬膜上剥离，切割成一定尺寸，包装即得。
[0023]实施例2:
处方量2000片(5mg规格)或者1000片(IOmg规格)
处方:
马来酸阿塞那平 IOg 透明质酸 1.6g 羟丙甲纤维素E5LV 60g 甘油 IOg 三氯鹿糖 0.5g 薄荷油0.5g 医用无水乙醇200g 蒸馏水200g 制备方法:
步骤1:称取60g羟丙甲纤维素E5LV和1.6g透明质酸，置于适当的容器中，加入200ml医用无水乙醇和200ml蒸馏水，加热至60°C，加班至完全溶解，冷却至室温；；
步骤2:称取IOg马来酸阿塞那平和IOg甘油，投入步骤I的胶液中，继续搅拌至溶解均一;
步骤3:称取0.5g三滤蔗糖和0.5g薄荷油，加入步骤2的胶液中，搅拌至其完全溶解，真空静置6小时脱气；将脱气后的胶液，刮涂在塑料背衬膜上，6(T70°C干燥，然后，将膜剂从背衬膜上剥离，切割成一定尺寸，包装即得。
[0024]实施例3:
处方量2000片(5mg规格)或者1000片(IOmg规格)
处方:
马来酸阿塞那平 IOg 透明质酸 1.0g 聚乙烯醇 60g 丙二醇12g 三氯鹿糖 0.5g 橘子香精 0.5g 医用无水乙醇200g 蒸馏水200g 制备方法:
步骤1:称取60g聚乙烯醇和1.0g透明质酸，置于适当的容器中，加入200ml医用无水乙醇和200ml蒸馏水，加热至60°C，加班至完全溶解，冷却至室温；
步骤2:称取IOg马来酸阿塞那平和12g丙二醇，投入步骤I的胶液中，继续搅拌至溶解均一；
步骤3:称取0.5g三滤蔗糖和0.5g橘子香精，加入步骤2的胶液中，搅拌至其完全溶解，真空静置6小时脱气；将脱气后的胶液，刮涂在塑料背衬膜上，6(T70°C干燥，然后，将膜剂从背衬膜上剥离，切割成一定尺寸，包装即得。[0025]实施例4:
处方量2000片(5mg规格)或者1000片(IOmg规格)
处方:
马来酸阿塞那平 IOg 麦芽糖环糊精IOg 羟丙甲纤维素E5LV 50g 甘油 12g 三氯鹿糖 0.3g 薄荷素油 0.5g 医用无水乙醇200g 蒸馏水200g 制备方法:
步骤1:称取IOg麦芽糖环糊精和50g羟丙甲纤维素E5LV，置于适当的容器中，加入200g医用无水乙醇和200g蒸馏水，加热至60°C，加班至完全溶解，冷却至室温；
步骤2:称取IOg马来酸阿塞那平和12g甘油，投入步骤I的胶液中，继续搅拌至溶解均一;
步骤3:称取0.3g三氯蔗糖和0.5g薄荷素油，加入步骤2的胶液中，搅拌至其完全溶解，真空静置6小时脱气；将脱气后的胶液，刮涂在塑料背衬膜上，6(T70°C干燥，然后，将膜剂从背衬膜上剥离，切割成一定尺寸，包装即得。
[0026]实施例5:
处方量2000片(5mg规格)或者1000片(IOmg规格)
处方:
马来酸阿塞那平 IOg 麦芽糖环糊精20g 羟丙甲纤维素E5LV 40g 甘油 IOg 阿斯帕坦 0.5g 薄荷素油 0.5g 医用无水乙醇200g 蒸馏水200g 制备方法:
步骤1:称取20g麦芽糖环糊精和40g羟丙甲纤维素E5LV，置于适当的容器中，加入200ml医用无水乙醇和200ml蒸馏水，加热至60°C，加班至完全溶解，冷却至室温；
步骤2:称取IOg马来酸阿塞那平和IOg甘油，投入步骤I的胶液中，继续搅拌至溶解均一;
步骤3:称取0.5g阿斯帕坦和0.5g薄荷素油，加入步骤2的胶液中，搅拌至其完全溶解，真空静置6小时脱气；将脱气后的胶液，刮涂在塑料背衬膜上，6(T70°C干燥，然后，将膜剂从背衬膜上剥离，切割成一定尺寸，包装即得。
[0027]试验例6:崩解时限的测定将实施例1~5制备出的膜剂，切割成1.5*3cm的尺寸，进行崩解时限测定。
[0028]取6片1.5*3cm膜剂，分别平铺于干燥的培养皿内，用滴管滴一滴25°C的蒸馏水于膜剂上，并同时开始计时，水穿过膜剂时停止计时。所测的时间即为膜剂崩解时间。
[0029]测定结果如下(平均值):
实施例1:25s
实施例2:28s 实施例3:22s 实施例4:23s 实施例5:30s
由上表可知,所述的实施例得到的膜剂可以快速在水中崩解，快速释放药物。
[0030]试验例7:拉伸性能试验
采用万能材料实验仪(Instron 3365)，将膜裁剪为大约2 cm*0.5 cm大小(已在43%RH湿度下平衡一周)，拉伸速度5每条膜剂都被纵向拉伸，直到膜断裂为止。计算延
长百分比、弹性模量来评价膜的拉伸性能。
[0031]实施例1飞制备的样品，分别取6片做试验(1.5*3cm)，测定延长百分比结果如下(平均值):
实施例1:15%
实施例2:22%
实施例3:12%
实施例4:18%
实施例5:21%
由上表可知，所述的实施例1飞制备的膜剂的拉伸性能指标延长百分比均大于10%。