专利名称：一种可直接使用的重组人生长激素注射液的制作方法重组人生长激素(Recombinant human Growth Hormone,rhGH)为重组DNA技术产生的，由191个氨基酸组成的，其结构和氨基酸序列与天然生长激素一致的基因工程药物。 利用重组DNA技术生产的重组人生长激素经多年的临床应用，已证明了其在临床上的有效性和安全性。重组人生长激素这种蛋白类产品通常采用冷冻干燥技术，即利用冷冻的溶液在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分完成干燥，使药物保持原有的理化性质和生理活性，它特有的疏松多孔结构，可以使药物易于重新复水而恢复活性。但冷冻干燥的过程非常复杂，在预冷第一、第二干燥阶段和储存过程中，药物的结构可能受其中的物理化学变化影响而发生变化，特别是蛋白多肽类药物的二、三级结构易受破坏，失去活性而影响药效，并且再次溶解过程，蛋白质有可能断裂而破坏活性。临床上使用rhGH治疗由于内源性生长激素缺乏所致的儿童生长缓慢的，由于其治疗周期长，所以患者多自己在家进行注射，但由于粉针溶解过程是复杂的，并有不可预知的危险，因而由此引起病人的不满。所以，需要一种合适的水性制剂来减少用药给患者及其家人带来的不便。
本发明的主要目的是提供一种可直接注射使用的重组人生长激素注射液，使用简便，适合患者自行注射。为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是一种可直接使用的重组人生长激素注射液，其特征在于包括以下浓度配比的组分重组人生长激素0. 67 10mg/ml，柠檬酸盐5 20mmol/L，泊洛沙姆188是3 5mg/ml，甘氨酸0. 5 1. 5mg/ml，甘露醇30 60mg/ml ；所述注射液的pH值为5. 5 7. 0。本发明注射液可替代传统的粉针制剂，其临床使用更加方便、容易。 优选泊洛沙姆浓度为4. 5mg/ml。优选甘氨酸浓度为0. 9mg/ml。优选甘露醇浓度为45mg/ml。所述注射液的pH值为5. 5 7. 0，优选所述注射液的pH值为6. 2。在上述优选的组分及浓度条件下，该注射液在2 8 °C条件下存放18个月后，稳定性好，各项指标均符合相关规定。所述的注射液是多种规格的，方便临床选择使用。特别是对待内源性生长激素缺乏所致的儿童生长缓慢和重度烧伤治疗两方面适应症，临床剂量多样，患者可根据自身情况选择合适的规格，减少药物浪费，并且避免了多次使用带来的细菌污染危险和防腐剂风险。所述的注射液采用预灌封注射器作为内包装容器。预灌封注射器具有准确的剂量预置，临床使用更加方便、容易，可明显降低院内感染几率，采用适当的针头规格和注射器， 使用更加灵活，适合于患者自行注射。本发明的注射液在生产过程中省略了冻干程序，大大节约了生产时间和成本。本发明的注射液在使用过程中省略了再次溶解的步骤，极大方便了患者自行注射，并降低了注射过程中细菌污染等风险。本发明注射液具体制备过程是首先配制含有柠檬酸钠、泊洛沙姆188、甘氨酸、 甘露醇的稳定剂母液；然后按处方量量取检定合格的重组人生长激素原液，缓慢加入稳定剂母液中。再以稀盐酸、稀氢氧化钠溶液调整上述液体PH值，补注射用水稀释至所需的浓度要求，并混勻，稀盐酸和稀氢氧化钠溶液浓度为0. lmmol/L ；最后将配制好的含有重组人生长激素的溶液用0. 22 μ m滤膜除菌过滤后，分装入预灌封注射器。实施例1取柠檬酸钠5mmol，泊洛沙姆188 3000mg,甘氨酸500mg，甘露醇30000mg于容器中，加入注射用水500ml，溶解混勻后，得稳定剂母液备用；量取670mg检定合格的重组人生长激素原液，缓慢加入稳定剂母液中，以稀盐酸、 稀氢氧化钠溶液调整上述液体PH至5. 5，补注射用水定容至1000ml，混勻；配制好的含有重组人生长激素的溶液用0. 22 μ m滤膜除菌过滤后，分装入预灌封注射器。实施例2取柠檬酸钠20mmol，泊洛沙姆188 5000mg，甘氨酸1500mg，甘露醇60000mg于容器中，加入注射用水500ml，溶解混勻后，得稳定剂母液备用；量取3330mg检定合格的重组人生长激素原液，缓慢加入稳定剂母液中，以稀盐酸、稀氢氧化钠溶液调整上述液体PH至7.0，补注射用水定容至1000ml，混勻；配制好的含有重组人生长激素的溶液用0. 22 μ m滤膜除菌过滤后，分装入预灌封注射器。实施例3取柠檬酸钠IOmmol，泊洛沙姆188 4500mg,甘氨酸900mg，甘露醇45000mg于容器中，加入注射用水500ml，溶解混勻后，得稳定剂母液备用；量取5330mg检定合格的重组人生长激素原液，缓慢加入稳定剂母液中，以稀盐酸、稀氢氧化钠溶液调整上述液体PH至6. 2，补注射用水定容至1000ml，混勻；配制好的含有重组人生长激素的溶液用0. 22 μ m滤膜除菌过滤后，采用预灌封注射器灌装。实施例4取柠檬酸钠IOmmol，泊洛沙姆188 4500mg,甘氨酸900mg，甘露醇45000mg于容器中，加入注射用水500ml，溶解混勻后，得稳定剂母液备用；量取IOOOOmg检定合格的重组人生长激素原液，缓慢加入稳定剂母液中，以稀盐酸、稀氢氧化钠溶液调整上述液体PH至6. 2，补注射用水定容至1000ml，混勻；配制好的含有重组人生长激素的溶液用0. 22 μ m滤膜除菌过滤后采用预灌封注射器灌装。实施例5取柠檬酸钠20mmol，泊洛沙姆188 4500mg,甘氨酸900mg，甘露醇45000mg于容器中，加入注射用水500ml，溶解混勻后，得稳定剂母液备用；量取IOOOOmg检定合格的重组人生长激素原液，缓慢加入稳定剂母液中，以稀盐酸、稀氢氧化钠溶液调整上述液体PH至6. 2，补注射用水定容至1000ml，混勻；配制好的含有重组人生长激素的溶液用0. 22 μ m滤膜除菌过滤后采用预灌封注射器灌装。为了确定本发明的处方及制备方法稳定性，，分别对本发明的处方进行稳定性考察，分别于0月、3月、6月、9月、12月、18月取样，考察其外观性状、pH、含量、高分子蛋白、 相关蛋白、无菌等指标。结果本发明的处方在接近药物的实际贮存条件2 8°C条件下存放18个月后，各项检查指标均符合规定。具体结果见表2。表1 重组人生长激素注射液4°C条件下贮存的稳定性试验结果

本发明的主要目的是提供一种可直接使用的重组人生长激素注射液。为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是一种可直接使用的重组人生长激素注射液，浓度配比的组分为重组人生长激素0.67～10mg/ml，柠檬酸盐5～20mmol/L，泊洛沙姆188是3～5mg/ml，甘氨酸0.5～1.5mg/ml，甘露醇30～60mg/ml；所述注射液的pH值为5.5～7.0，将上述溶液灌装入预灌封注射器中。本发明注射液可替代传统的粉针制剂，其临床使用更加方便、容易，适合于患者自行注射。