专利名称：奥洛他定组合物及其用途的制作方法奥洛他定组合物及其用途相关申请的交叉参考本申请要求于2009年10月1日提交的在35 U. S. C. § 119下的美国临时专利申请号61/247，618的优先权，将其全部内容并入本文作为参考。发明领域本发明涉及用于治疗过敏性和炎性疾病的奥洛他定制剂。更特别地，本发明涉及奥洛他定制剂以及它们在治疗和/或预防眼、耳、皮肤和鼻的过敏性或炎性障碍中的用途。发明背景如美国专利号4，871，865 和 4，923，892(均为 Burroughs Wellcome Co. ( "the Burroughs Wellcome专利”)所有)中所教导的，多塞平的某些羧酸衍生物(包括奥洛他定(化学名Ζ-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚三烯-2-乙酸))具有抗组胺和止喘活性。这两个专利把多塞平的羧酸衍生物归为肥大细胞稳定剂，具有抗组胺作用，因为它们被认为抑制自体有效物质(即组胺5-羟色胺等)从肥大细胞中释放并且直接抑制组胺对靶组织的作用。Burroughs Wellcome Patents教导了包含多塞平的羧酸衍生物的多种药物制剂，包括鼻喷雾剂和眼用制剂。参见，例如’865专利的第7栏，第 7-26行以及实施例8 (H)和8 (I)。美国专利号5，116，863(为 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. ("the Kyowa 专利”)所有)教导了多塞平的乙酸衍生物，特别是奥洛他定，具有抗过敏性和抗炎性活性。对于多塞平的乙酸衍生物，Kyowa专利教导的药物形式包括宽范围的可接受的载体；但是，仅提及了口服和注射施用形式。美国专利号 5，641，805(为 Alcon Laboratories Inc.禾口 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.所有)教导了包含奥洛他定的局部眼用制剂，其用于治疗过敏性眼病。根据’ 805 专利，局部制剂可以是溶液剂、混悬剂或凝胶剂。制剂包含奥洛他定、等渗剂，和“如果需要的话，还包含防腐剂、缓冲剂、稳定剂、粘稠介质等”。参见第6栏，第30-43行。“聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等”被提及作为粘稠介质。参见第6栏，第55-57行。磷酸二酯酶IV型(PDE4或PDE-IV)是炎性白细胞(例如肥大细胞、嗜中性粒细胞、 单核细胞和T-淋巴细胞)中发现的主要的环核苷酸水解酶。已知PDE4抑制剂化合物可用作抗炎剂和抗过敏剂。通常，在药物组合物中，更希望活性成分在溶液中，而非在混悬液中。例如，溶液剂更易于制备，更易于处理，提供了更好的渗透至作用靶点，并且提供了更好的剂量一致性。
同时包含奥洛他定和PDE4抑制剂化合物的制剂是希望的，因为该组合满足了过敏反应的早期和晚期。此外，包含增加奥洛他定溶解度的化合物的制剂是希望的，因为这确保奥洛他定在希望的贮存期限内不沉淀，并且使得溶解的奥洛他定的浓度增加。
发明概述
本发明提供了包含奥洛他定和本文提供的式I的PDE4抑制剂化合物的药用水溶液组合物。本发明还提供了治疗眼、耳、皮肤和鼻过敏性和炎性病症的方法。一方面，溶液组合物中奥洛他定的浓度为至少0. 17% w/v，并且式I的PDE4抑制剂化合物的浓度为至少 0. 05% w/vo
本发明特别优选的实施方案将从下列某些优选的实施方案和权利要求的更详细的描述中变得显而易见。
附图简述


图1是显示奥洛他定游离碱溶解度和PDE4抑制剂浓度(％ w/v)的图。
图2是显示奥洛他定游离碱溶解度和PDE4抑制剂浓度(毫摩尔)的图。
发明详述
本文特别通过实例的方式显示，并且仅为了本发明优选的实施方案的说明性讨论的目的，并且为提供被认为最有用且最易理解地描述本发明多个实施方案的原则和概念方面而存在。在这方面，没有尝试比基本理解本发明所需的更详细地显示本发明的结构细节， 附图和/或实施例的描述对于本领域技术人员如何在实践中体现本发明的数种形式是显而易见的。
除非另外说明，本文所用的术语“一个”和“一种”表示“一个(种)”、“至少一个 (种)”或“一个(种)或多个(种)”。除非上下文另外要求，本文所用的单数术语应当包括复数，并且复数术语应当包括单数。
除非另外说明，本文提供的所有组分的量是以％ (w/v)基础表示的，并且所有涉及奥洛他定的是奥洛他定游离碱。
在某些实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的奥洛他定和式I的PDE4抑制剂化合物的溶液组合物，所述的式I的PDE4抑制剂化合物使奥洛他定的水溶解度增加了约 0. 2-0. 6%。
术语“治疗有效量”表示确定在哺乳动物中产生治疗效应的本发明的溶液组合物 (奥洛他定或式I的PDE4抑制剂化合物)的量。该治疗有效量易于由本领域技术人员并且使用本文描述的方法来确定。
本文所用的术语“药用水溶液组合物”和“溶液组合物”表示当适当施用于患者时能诱导希望的治疗作用(例如降低、预防和/或消除过敏或过敏症状或炎症)的包含奥洛他定或其可药用盐、式I的PDE4抑制剂化合物或其可药用盐以及本文描述的可药用载体 (例如眼用或鼻用或耳用载体，或适合于递送至皮肤的载体)、赋形剂或稀释剂的组合物。 本文所用的术语“药用水溶液组合物”和“溶液组合物”包括其中奥洛他定(或其可药用盐) 和式I的PDE4抑制剂化合物(或其可药用盐)是在溶液中的组合物，并且其中取决于组合物中存在或不存在任何赋形剂，所有组合物是溶液剂、混悬剂或半固体(例如乳膏剂、凝胶剂或乳剂)。
本文所用的术语“可药用眼用或鼻用或耳用载体”表示最多引起、很小至没有眼、 耳或鼻刺激，提供适合的防腐(如果需要)并且以均勻剂量递送奥洛他定和式I化合物的那些载体。
本文所用的术语“患者”包括人和动物个体。
在一个实施方案中，本发明的溶液组合物包含具有式I结构的PDE4抑制剂化合物Rl、0 R14R5R6
在某些实施方案中
R1和R2独立地选自-(CH2)sG1G2G^酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、酰氨基烷基、氨基、烷基、烷基烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基、羧基、羧基烷基、 醚、杂烷基、商代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、芳基、胍、杂芳基、杂芳烷基和羟基烷基，任何上述基团可以任选被取代；
s 是 1-8 ；
G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸和不存在；
G2选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、卤素、卤代烷基、杂环烷基、杂芳基、羧基烷基氨基、胍、氨基酸和不存在，任何上述基团可以任选被取代；
G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、异羟肟酸、氨基酸、膦酸酯、磷酰胺和不存在，任何上述基团可以任选被取代；
R5 选自-(CR8R9) mff (CR10Rn) n_ 和-(CR12R13) p-；
W 选自 0、N (R7)、C (0) N (R7)和 SOq ；
m、η禾口 q独立地是0、1或2 ；
ρ 是 1 或 2 ；
R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和异羟肟酸，任何上述基团可以任选被取代；
R7和R14独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、羟基烷基、卤代烷基和氨基烷基；
R8、R9、R10, R11、R12和R13独立地选自氢和任选取代的低级烷基；
并且R19选自氢、卤素、低级烷基和卤代烷基；以及
可药用载体或赋形剂。
在一个实施方案中，式I的PDE4抑制剂化合物是0_(3，5_ 二氯吡啶_4_基氨基)-7-甲氧基-8- (6- (4-甲基哌嗪-1-基)己基氧基)喹啉-2 (IH)-酮)


本发明提供了包含奥洛他定和式I的PDE4抑制剂化合物的溶液组合物。本发明还提供了治疗过敏性和炎性疾病的方法。更特别地，本发明涉及奥洛他定的制剂，以及它们在治疗和/或预防眼、鼻、皮肤和耳的过敏性或炎性障碍中的用途。