利伐沙班及其中间体的制备方法

普拉布达斯·博得瑞, 加米尼·维拉通格

2012年12月26日

2010年4月28日

2009年4月28日

阿普泰克斯药物化学公司

A61K31/5377GK102844309SQ201080025170

利伐沙班 中间体

1.用于制备S-利伐沙班和R-利伐沙班中的至少一个的方法，所述方法包括在第一碱的存在下，使式9化合物与通式8化合物反应2.如权利要求I所述的方法，其中所述通式8化合物是通式8a化合物3.如权利要求I所述的方法，其中所述通式8化合物是式8a2化合物4.如权利要求I所述的方法，其中所述通式8化合物是通式Sb化合物5.如权利要求I所述的方法，其中所述通式8化合物是通式Sc化合物6.如权利要求I所述的方法，其中所述通式8化合物是式8c3化合物7.如权利要求2所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8a化合物，所述方法包括 i.使式2化合物与通式3化合物反应8.如权利要求7所述的方法，其中使所述式2化合物与通式3化合物的反应在第二碱的存在下发生9.如权利要求7所述的方法，其中所述通式3化合物是卤代甲酸酯10.如权利要求9所述的方法，其中所述卤代甲酸酯是氯甲酸甲酯11.如权利要求7所述的方法，其中所述通式3化合物是羰基二咪唑12.如权利要求7所述的方法，其中所述通式4化合物是(R)-(-)_表氯醇13.如权利要求2所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8a化合物，所述方法包括 i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4化合物反应 A14.如权利要求13所述的方法，其中所述式6化合物与通式3化合物的反应在第五碱的存在下发生15.如权利要求13所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯16.如权利要求15所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯17.如权利要求13所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑18.如权利要求13所述的方法，其中所述通式4化合物为(R)-(-)_表氯醇19.如权利要求5所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式Sc化合物，所述方法包括 i.使式2化合物与通式4化合物反应20.如权利要求19所述的方法，其中所述通式4化合物为(R)-(-)_表氯醇21.如权利要求19所述的方法，其中所述通式3化合物为氯甲酸甲酯22.用于制备通式8a化合物的方法23.如权利要求22所述的方法，其中所述式2化合物与通式3化合物的反应在第二碱的存在下发生24.如权利要求22所述的方法，其中所述通式3化合物是卤代甲酸酯25.如权利要求24所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯26.如权利要求22所述的方法，其中所述通式3化合物是羰基二咪唑27.如权利要求22所述的方法，其中所述通式4化合物是(R)-(-)_表氯醇28.用于制备通式8a化合物的方法29.如权利要求28所述化合物，其中所述式6化合物与通式3化合物的反应在第五碱的存在下发生30.如权利要求28所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯31.如权利要求30所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯32.如权利要求28所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑33.如权利要求28所述的方法，其中所述通式4化合物为(R)-(-)_表氯醇34.用于制备通式Sc化合物的方法35.如权利要求34所述的方法，其中所述通式4化合物为(R)-(-)_表氯醇36.如权利要求34所述的方法，其中所述通式3化合物为氯甲酸甲酯37.用于制备通式8a化合物的方法38.如权利要求37所述的方法，其中所述转化通式8c化合物包括使用碘化钠处理所述通式8c化合物39.如权利要求38所述的方法，其中所述通式8c化合物的处理在第七碱的存在下发生40.通式5a化合物41.如权利要求40所述化合物，其中R1为烷基或取代的烷基42.式5b化合物43.式6化合物44.通式8a化合物45.通式8al化合物46.如权利要求45所述化合物，其中R1为烷基或取代的烷基47.式8a2化合物48.通式8c化合物49.通式8cI化合物50.式8c2化合物51.式8c3化合物52.如权利要求I所述的方法，其中所述通式8化合物为通式8aa化合物53.如权利要求I所述的方法,其中所述通式8化合物为式8aa2化合物54.如权利要求I所述的方法,其中所述通式8化合物为通式8ba化合物55.如权利要求I所述的方法，其中所述通式8化合物为通式Sca化合物56.如权利要求I所述的方法,其中所述通式8化合物为式8ca3化合物57.如权利要求52所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8aa化合物，所述方法包括 i.使式2化合物与通式3化合物反应58.如权利要求57所述的方法，其中所述式2化合物与通式3化合物的反应在第二碱的存在下发生59.如权利要求57所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯60.如权利要求59所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯61.如权利要求57所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑62.如权利要求57所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)_表氯醇63.如权利要求52所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式8aa化合物，所述方法包括 i.在第四碱的存在下，使式2化合物与通式4a化合物反应64.如权利要求63所述的方法，其中所述式6a化合物与通式3化合物的反应在第五碱的存在下发生65.如权利要求63所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯66.如权利要求65所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯67.如权利要求63所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑68.如权利要求63所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)_表氯醇69.如权利要求55所述的方法，其中通过下列方法制备所述通式Sca化合物，所述方法包括 i.使式2化合物与通式4a化合物反应70.如权利要求69所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)_表氯醇71.如权利要求69所述的方法，其中所述通式3化合物为氯甲酸甲酯72.用于制备通式8aa化合物的方法73.如权利要求72所述的方法，其中所述式2化合物与通式3化合物的反应在第二碱的存在下发生74.如权利要求72所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯75.如权利要求74所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯76.如权利要求72所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑77.如权利要求72所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)_表氯醇78.用于制备通式8aa化合物的方法79.如权利要求78所述化合物，其中所述式6a化合物与通式3化合物的反应在第五碱的存在下发生80.如权利要求78所述的方法，其中所述通式3化合物为卤代甲酸酯81.如权利要求80所述的方法，其中所述卤代甲酸酯为氯甲酸甲酯82.如权利要求78所述的方法，其中所述通式3化合物为羰基二咪唑83.如权利要求78所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)_表氯醇84.用于制备通式8ca化合物的方法85.如权利要求84所述的方法，其中所述通式4a化合物为(S)-(+)_表氯醇86.如权利要求84所述的方法，其中所述通式3化合物为氯甲酸甲酯87.用于制备通式8aa化合物的方法88.如权利要求87所述的方法，其中所述转化通式Sca化合物包括使用碘化钠处理所述通式8ca化合物89.如权利要求88所述的方法，其中所述处理通式Sca化合物在第七碱的存在下发生90.式6a化合物91.通式8aa化合物92.通式8aal化合物93.如权利要求92所述化合物，其中R1为烷基或取代的烷基94.式8aa2化合物O95.通式8ca化合物 其中G 为 OR1、NR2R3 或 CX3; R1为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基； R2和R3或者为(a)两个独立的基团，或者(b)与和其结合的N—起形成单环基团； 当R2和R3为独立的基团时，R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基和取代的芳烷基， 当R2和R3与和其结合的N—起形成单环基团时，R2和R3为杂芳基环；以及 L2为卤素或磺酰氧基96.通式8cal化合物 其中 R1为烧基或取代的烧基；以及 L2为卤素或磺酰氧基97.通式8ca2化合物 其中L2为卤素或磺酰氧基98.式8ca3化合物99.组合物，其包含S-利伐沙班以及化合物8a、8b和8c中的至少一个100.组合物，其包含残留的THF以及S-利伐沙班和R-利伐沙班中的至少一个

本发明涉及有机化合物的化学合成领域且特别地涉及用于合成利伐沙班及其中间体的方法背景利伐沙班⑴(5-氯-N- {[ (5S) -2-氧代_3_[4_ (3_氧代吗啉_4_基)苯基]噁唑烷-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺)是低分子量、口服给药的抗凝血药物所述药物直接抑制丝氨酸蛋白酶因子Xa(FXa)的活性形式利伐沙班能用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，特别是预防和治疗深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术(aortocoronary bypass)后的再闭塞和再狭窄、脑中风、短暂性脑缺血发作以及外周动脉闭塞性疾病 在WO 01/47919中中公开了利伐沙班，其具有下列结构