专利名称：一种稳定的阿戈美拉汀胶囊药物组合物的制作方法阿戈美拉汀，N-[2- (7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺是一种褪黑激素能受体 的选择性激动剂。作用机制为与褪黑激素MT1，MT2受体结合，同时拮抗5-HT2C受体，两者 共同作用起到抗抑郁作用。阿戈美拉汀是世界首个褪黑素类抗抑郁药，抑郁症治疗领域的一个新突破。褪黑 激素在人体内可由松果体分泌，在正常情况下可调节人体昼夜节奏，包括醒睡周期。昼夜节 律的紊乱能够引起情绪障碍和睡眠障碍。1917年，MeCord和Allan发现松果腺提取物使蟾 蜍皮肤颜色变浅，并由此揭开了对褪黑激素研究的序幕。1959年Leme分离、纯化并确定了 其结构，命名为MLT，成为松果腺研究史上的里程碑。褪黑激素主要由位于第三脑室后壁的 松果腺分泌而得.并且其分泌呈昼夜节律性，由视交叉上核控制，化学名为N-乙酰基-5-甲 氧色胺，分子式为C13N2H1602，分子量为232. 37，属于吲哚胺类激素。它广泛存在于自然界 中，从单细胞生物、植物、真菌到动物以及人类都能检测到MLT的存在，被认为是地球上最 古老的生物信号之一。在人体MLT分布广泛，执行着众多生理功能，如调节生物节律、调节 血压、抗氧化、抗凋亡、细胞保护、调节免疫和抗肿瘤等。基于这点，目前褪黑激素受体类药 物的开发已成为医药领域研究热点之一，现已开发的褪黑素受体类药物有阿戈美拉汀等。阿戈美拉汀具有独特的作用机理。它的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物 如选择性5-HT再摄取抑制剂，5-HT及NE再摄取抑制剂的作用机制完全不同，这两类抗抑郁 药物是通过增加5-HT浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性 功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的5-HT2C受体 结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-HT浓度。这种独特的作用机理使得阿戈 美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。欧洲专利说明书EP0447285和EP1564202中已经描述了阿戈美拉汀、其制备和在 治疗中的用途。制得注意的是通过口服途径给药的阿戈美拉汀在人体内的生物利用度低，并且在 同一体内以及在不同个体之间的差异性相当大。CN1287780C公开了包含阿戈美拉汀的可在 口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀，和由干燥的乳糖颗粒状淀粉所组成 的颗粒，其中乳糖、淀粉的比为90/10至25/75。CN1981752公开了阿戈美拉汀的包衣的固 体可在口中分散的药物组合物，其特征在于包含阿戈美拉汀和使得可获得可在口中分散的 制剂的赋形剂的中心核或中心层。以上两个专利都是采用主要是采用直接压片方法制备口 腔崩解片，这种口腔崩解片可能提高阿戈美拉汀在人体的生物利用度，但是要在口腔中直 接崩解释放，有可能导致药物的不良口感，降低患者适应性。CN101152143 公开了包含阿戈美拉汀，和药学上可以接受的非离子型亲水表面 活性剂，并与一种或多种药物赋形剂相结合的固体药物组合物。在研究过程中我们发现，这类非离子型亲水表面活性剂，价格较为昂贵，而且一般 药用级别的产品均来自国外，不易购得。现有技术表明，阿戈美拉人体内生物利用度低是困扰人们急需解决的问题。另 外，合适的制备方法和工艺条件、填充剂的种类及用量对胶囊的溶出效果、流动性、装量差 异至关重要。常用的填充剂乳糖、甘露醇、淀粉等，常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉 钠等。但是，如何通过所述的阿戈美拉汀的溶出度调整配方以及工艺调整得到更加优良的 溶出率，如何通过核实的工艺方法改善其流动性、装量差异、如何选用合适的工艺条件以避 免阿戈美拉汀的降解等问题、现有技术都没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提出此发明。
本发明旨在克服已有阿戈美拉汀胶囊的流动性不好、溶出度低、装量差异明显等问题， 改变了阿戈美拉汀胶囊的溶出度和生物利用度低下的缺点，提高了疗效，且所提供的阿戈 美拉汀胶囊的流动性好，装量差异小。根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产 成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适 宜的处方组成及制备工艺，使阿戈美拉汀具有良好的生物利用度。因此，本发明的目的在于提供了一种阿戈美拉汀胶囊，其特征在于，制成1000粒 的配方租车如下阿戈美拉汀15-30g甘露醇70_140g微粉硅胶0. 5-lg10%预胶化淀粉溶液 适量。优选的，本发明的阿戈美拉汀胶囊制成1000粒的配方组成如下 阿戈美拉汀15g
甘露醇70g
微粉硅胶0. 5g
10%预胶化淀粉溶液 适量。本发明中，甘露醇做填充剂，预胶化淀粉起着粘合和崩解的双重作用，促进胶囊崩 解。本发明通过处方筛选确定甘露醇与预胶化淀粉的组配应用，所制备的阿戈美拉汀 胶囊溶出度较好，装量差异小，且经过辅料筛选试验确定本发明的优选处方。处方筛选试验 及结果见下


本发明公开了一种稳定的阿戈美拉汀胶囊药物组合物，其特征在于制成1000粒的配方组成如下阿戈美拉汀阿戈美拉汀15-30g、甘露醇70-140g、微粉硅胶0.5-1g、10%预胶化淀粉溶液适量。本发明还涉及阿戈美拉汀胶囊的制备方法。采用本发明所提供的处方和制备方法制备的阿戈美拉汀胶囊流动性好、溶出度好、装量差异小、生物利用度高、疗效好。