治疗疼痛及其它适应症的药物组合物制作方法_H.乔巴尼安专利（适应症,疼痛,组合）-早鸽网

治疗疼痛及其它适应症的药物组合物制作方法

专利名称

治疗疼痛及其它适应症的药物组合物制作方法
发明者

H.乔巴尼安, L.S.林, 刘平, M.D.基奥达, R.J.德维塔, R.P.纳冈, 郭燕, T.哈米尔, 李文萍, D.A.亨策
公开日

2013年1月2日
申请日期

2011年1月25日
优先权日

2010年1月28日
申请人

默沙东公司
文档编号

A61K31/42GK102858338SQ201180017161
关键字

适应症疼痛组合药物治疗
权利要求

1.药物组合物，包含抑制FAAH的式I化合物2.按照权利要求I的药物组合物，其中第二个活性剂可有效用于治疗急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，与偏头痛相关的疼痛，偏头痛预防，由炎症所引起的疼痛，神经性疼痛，疱疹后神经痛，由于化疗引起的周围性疼痛，神经病，由于HIV引起的周围神经病的疼痛，由于核苷逆转录酶抑制剂引起的周围神经病的疼痛，疼痛性糖尿病性神经病变，由于肌纤维痛所引起的疼痛，触摸痛，痛觉过敏，内脏疼痛，牙齿疼痛，与灼伤相关的疼痛，月经疼痛，痛经，原发性痛经，类风湿性关节炎，幼年型类风湿关节炎，骨关节炎，手术后的疼痛，妇科手术、腹部外科、切口、口腔外科和背痛，头痛，偏头痛，抑郁症，焦虑症，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，进食障碍和肥胖症3.按照权利要求2的药物组合物，其中第二个活性剂可有效用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，炎症性疼痛，神经性和感受伤害性疼痛，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌疼痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症4.按照权利要求3的药物组合物，其中第二个活性剂可有效用于治疗炎症性疼痛、神经性和感受伤害性疼痛5.按照权利要求4的药物组合物,其中第二个活性剂是依托昔布(etoricixib)6.药物组合物，其中权利要求I的FAAH抑制剂是式I的FAAH抑制剂，其中 R1选自 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)哒嗪基， (4)嘧啶基， (5)吡嗪基， (6)噻唑基， (7)噻吩基， (8)吡咯基， (9)噁唑基，和 (10)噁二唑基；其中R1任选被取代基R4和R5单或二取代，其中R4和R5独立地选自 (a)齒代基， (b)-CN, (c)单、二或三卤代C^4烷基， (d)任选被羟基、齒代基或氨基取代的-O-Cy烷基， (e)任选被羟基或CN取代的-Cy烷基， (f)任选被羟基取代的-Cu烷基_C3_6环烷基，(h)-S(O)nC^4 烷基，其中 η 是 O、I 或 2， (i)-S(O) nNR6R7， (j)-C (O) -NR10R11, (k)HET4， (I)芳基，和其中选项(k)和⑴各自任选被选自下列的取代基单或二取代 (1)卤代基， (2)-CN, (3)-0H,(4)任选被羟基、齒代基或氰基取代的-Cy烷基，(5)-CF3,(6)任选被羟基或卤代基取代的-OCV4烷基，(7)-C(O) 0H,(8)-C(O) O-Ch 烷基，和(9)-C(O) -NR19R20,其中R6、R7、R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和C1^4烷基7.药物组合物，其中权利要求6的FAAH抑制剂是式I的FAAH抑制剂，其中R1选自 (1)苯基，(2)吡啶基，(3)嘧啶基，(4)吡嗪基，(5)哒嗪基，(6)1，2，4-噁二唑基，和(7)1,3,4-噁二唑基，任选被取代基R4和R5单或二取代，它们独立地选自(a)任选被羟基取代的-Cy烷基，(b)-S(O)nCh4 烷基，(c)-C(O) -NR10R11,(d)HET4,(e)齒代基，其中HET4任选被选自下列的取代基单或二取代(1)卤代基，(2)-CN,(3)-0H,(4)任选被羟基、齒代基或氰基取代的-Cy烷基，(5)-CF3,(6)任选被羟基或卤代基取代的-OCV4烷基，(7)-C (O) 0H,和(8)-C(O) O-Ch 烷基，和(9)-C(O) -NR19R20,其中R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和Ch烷基8.药物组合物，其中权利要求I的FAAH抑制剂是式I的FAAH抑制剂，其中R2选自(1)芳基，(2)HET3,(3)-CH2芳基，和(4)-CH2HET3,其中R2任选被独立地选自下列的取代基单或二取代 (a)齒代基， (b)-CN, (c)-OH, (d)_羟基C^4烷基， (e)-Ch烷基， (f)-C1^4卤代烷基，和 (g)任选被卤代基或羟基取代的-OCV4烷基9.药物组合物，其中权利要求8的FAAH抑制剂是式I的FAAH抑制剂，其中 R2选自 (1)芳基，和 (2)HET3, 其中R2任选被独立地选自下列的取代基单或二取代 (a)齒代基， (b)-CN, (c)-0H, (d)_羟基C^4烷基， (e)_CH3，(f)-CF3,和(g)-OCH310.药物组合物，其中权利要求9的FAAH抑制剂是式I的FAAH抑制剂，其中 R2选自 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)哒嗪基， (4)嘧啶基， (5)吡嗪基， (6)噻唑基， (7)噁唑基， (8)吡唑基， (9)1，2，4-噁二唑基，和 (10)I, 3，4-噁二唑基，其中R2任选被卤代基、任选被卤代基取代的OCy烷基、-Cy卤代烷基、羟基和CN单或二取代11.药物组合物，其中权利要求I的FAAH抑制剂是式I的FAAH抑制剂，其中 R3选自 (1)芳基，和 (2)HET5, 其中选项(I)和(2)各自任选被独立地选自下列的取代基单或二取代(a)齒代基，(b)_C3_6环烧基，(c)-OC^4 烧基，(d)单、二或三卤代C^4烷基，和(e)单、二或三卤代-OC^4烷基12.药物组合物，其中权利要求11的FAAH抑制剂是式I的FAAH抑制剂，其中R3选自(1)苯基，(2)嘧啶基，(3)吡啶基，其中R3任选被卤代基、卤代Cy烷基或任选被卤代基取代的-OCh烷基单或二取代13.药物组合物，其中权利要求I的FAAH抑制剂是式Ia的FAAH抑制剂，14.药物组合物，其中权利要求13的FAAH抑制剂是式Ia的FAAH抑制剂，其中R1选自(1)苯基， (2)吡啶基， (3)嘧啶基， (4)吡嗪基， (5)哒嗪基， (6)1，2，4-噁二唑基，和 (7)1,3,4-噁二唑基，任选被取代基R4和R5单或二取代，它们独立地选自 (a)任选被羟基取代的-Cy烷基，(b)-S(O)nCh4 烷基， (c)-C(O) -NR10R11, (d)HET4, (e)齒代基，其中HET4任选被选自下列的取代基单或二取代 (1)卤代基， (2)-CN, (3)-0H, (4)任选被羟基、齒代基或氰基取代的-Cy烷基， (5)-CF3, (6)任选被羟基或卤代基取代的-OCV4烷基， (7)-C (O) 0H,和(8)-C(O) O-Ch 烷基，和 (9)-C(O) -NR19R20, 其中R10、R11、R19和R20各自独立地选自H和Ch烷基15.R2选自 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)哒嗪基， (4)嘧啶基， (5)吡嗪基， (6)噻唑基， (7)噁唑基， (8)吡唑基， (9)1，2，4-噁二唑基，和 (10)I, 3，4-噁二唑基，其中R2任选被卤代基、任选被卤素取代的OCy烷基、-Cy卤代烷基、羟基和CN单或二取代；和R3选自 (I)苯基，(2)嘧啶基， (3)吡啶基，其中R3任选被卤代基、卤代Cy烷基或任选被卤代基取代的-OCh烷基单或二取代16.药物组合物，其中权利要求14的FAAH抑制剂是式Ia的FAAH抑制剂，17.药物组合物，其中权利要求15的FAAH抑制剂是式Ia的FAAH抑制剂，其中 R1选自(1)苯基， (2)吡啶基， (3)吡嗪基，其中R1任选被取代基R4和R5单或二取代，它们独立地选自 (a)齒代基， (b)-CN, (c)单、二或三卤代C^4烷基， (d)任选被羟基、齒代基或氨基取代的-O-Cy烷基， (e)-C (CH3) 2-0H ； R2选自 (1)苯基， (2)吡啶基，其中R2任选被卤代基、任选被卤素取代的OCy烷基、-Cy卤代烷基、羟基和CN单或二取代；和R3选自 (1)苯基， (2)嘧啶基， (3)吡啶基，其中R3任选被卤代基、卤代Cy烷基或任选被卤代基取代的-OCh烷基单或二取代18.药物组合物，其中权利要求I的FAAH抑制剂是式II的FAAH抑制剂，其中 R1选自 (1)苯基， (2)吡啶基， (3)嘧啶基， (4)吡嗪基，和 (5)哒嗪基，其中选项⑴至(5)被下列取代19.药物组合物，其中权利要求I的FAAH抑制剂是式II的FAAH抑制剂，其中 R2选自 (1)氢， (2)芳基， (3)HET3, (4)-C1^烷基，和 (5)-C3_6环烷基，其中选项(2)、(3)、(4)和(5)任选被独立地选自下列的取代基单或二取代 (a)齒代基， (b)-CN, (c)-0H, (d)_羟基C^4烷基， (e)-Ch烷基， (f)-C1^4卤代烷基，和 (g)任选被卤代基或羟基取代的-OCV4烷基20.药物组合物，其中权利要求18的FAAH抑制剂是式II的FAAH抑制剂，其中 R2选自 (1)氢， (2)-C1^烷基，和(3)-C3-S环烧基，其中选项(2)和(3)各自任选被独立地选自下列的取代基单或二取代 (a)齒代基， (b)-CN, (c)-0H, (d)_羟基C^4烷基， (e)_CH3，(f)-CF3,和(g)-OCH321.药物组合物，其中权利要求I的FAAH抑制剂是式II的FAAH抑制剂，其中R3选自 (1)苯基，和 (2)HET4, 其中选项(I)和(2)各自任选被独立地选自下列的取代基单或二取代 (a)齒代基，(b)-C3_6环烧基， (c)-Ch烷基， (d)-OCh烷基， (e)单、二或三卤代Cp4烷基，和 (f)单、二或三卤代-OC^4烷基22.药物组合物，其中权利要求20的FAAH抑制剂是式II的FAAH抑制剂，其中 R3选自 (1)苯基， (2)嘧啶基， (3)吡啶基， (4)哒嗪基， (5)吡嗪基，其中选项(I)、(2)、(3)、(4)和(5)各自任选被卤代基、卤代CV4烷基或任选被卤代基取代的-OCh烷基单或二取代23.药物组合物，其中权利要求I的FAAH抑制剂是式IIa或IIb的FAAH抑制剂， R3^S R1Rr—/Rl24.药物组合物，其中权利要求23的FAAH抑制剂是式IIa或IIb的FAAH抑制剂，其中 R1选自 (1)苯基，和 (2)吡啶基，其中选项⑴和⑵被下列取代25.治疗选自下列疾病的方法急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，偏头痛；由炎症所引起的疼痛和神经性疼痛，焦虑症，进食障碍，肥胖症，眼内压升高，青光眼，心血管病症，抑郁症，炎症性病症，哮喘，克罗恩氏病和炎症性肠病，食物过敏，哮喘，皮肤炎症，呕吐，触摸痛，痛觉过敏，头痛，内脏疼痛，牙齿疼痛，与灼伤相关的疼痛，月经疼痛，痛经，原发性痛经，类风湿性关节炎，幼年型类风湿关节炎，骨关节炎，外科手术之后的疼痛，妇科手术、腹部外科、切口、口腔外科和背痛，癫痫和癫痫状引起的损伤，接触兴奋性神经毒素，兴奋性中毒，局部缺血性脑损伤，脑缺血，外伤性损伤，抑郁症，焦虑症，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，亨丁顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化，多发性脑硬化，妥瑞症，精神分裂症，青光眼，疼痛，成瘾，炎症，过敏性反应,进食障碍,低血压症,高血压症,呼吸问题,癌肿瘤生长,化疗并发症，窒息，注意力缺陷病症和胃肠疾病，包括恶心和呕吐，胃溃疡，分泌型腹泻，麻痹性肠梗阻，炎症性肠病，结肠癌，胃食道回流病症，瘙痒，脂肪肝疾病和非酒精脂肪肝炎和过敏性肠综合症，该方法包括给予按照权利要求I的组合物

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专利名称：治疗疼痛及其它适应症的药物组合物的制作方法治疗疼痛及其它适应症的药物组合物本发明的背景在一方面，本文公开的本发明涉及用于治疗疼痛及其它FAAH介导的疾病、障碍和病症的组合物。尤其是，本文公开的本发明涉及药物组合物，其包含选择的FAAH抑制剂和第二个活性剤。在另ー个方面，本文公开的本发明涉及用于治疗神经性和感受伤害性疼痛的组合物，所述组合物包含艾托考昔。在另ー个方面，本文公开的本发明涉及用于治疗神经性和感受伤害性疼痛的组合物，所述组合物包含艾托考昔和选择的FA AH抑制剂。本文公开了抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性的化合物、包含该化合物的组合物和它们的使用方法。本文公开的化合物作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的抑制剂可有效用于治疗疾病、障碍或病症，这种疾病、障碍或病症可受益于抑制脂肪酸酰胺水解酶和内源性的脂肪酸酰胺的提高。脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是在整个CNS中(Freund等人，Physiol. Rev. 2003 ；83:1017-1066)以及周围组织中丰富表达的酶，例如，在胰腺、脑、肾脏、骨骼肌、胎盘和肝脏中(Giang, D. K 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997，94，2238-2242; Cravatt等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004，101，29，10821-10826)。FAAH 水解内源性信号类脂的脂肪酸酰胺(FAA)家族。脂肪酸酰胺的常规种类包含N-酰基こ醇酰胺(NAEs)和脂肪酸伯酰胺(FAPAs)。NAEs的例子包括花生四烯酸こ醇胺(AEA)。十六酰胺こ醇(PEA)和油酰こ醇胺(OEA)。FAPAs的例子包括9-Z-十八碳烯酰胺或油酰胺(McKinneyM K 和 Cravatt B F. 2005. Annu Rev Biochem 74:411-32)。内源性信号类脂的另一种脂肪酸酰胺家族是N-酰基牛磺酸，一旦FAAH缺失或受到抑制，其显现出升高现象，并且似乎作用于瞬时受体电位(TRP) I丐通道家族，虽然功能性结果仍然不清楚(Saghatelian A,等人 Biochemistry. 2004, 43:14332-9, Saghatelian A,等人 Biochemistry, 2006,45:9007-9015)。除了脂肪酸酰胺之外，FAAH还可以水解某些脂肪酸酷，例如，2-花生四烯酸甘油(2-AG)(另一种内源性大麻素)(Mechoulam等人Biochem. Pharmacol. 1995;50:83-90; Stella 等人 Nature, 1997; 388:773-778; Suguria 等人 Biochem. Biophys.Res. Commun. 1995; 215:89-97)。人们预期抑制FAAH可导致花生四烯酸こ醇胺及其它脂肪酸酰胺水平提高。脂肪酸酰胺提高可导致伤感阈值提高。由此，FAAH的抑制剂可有效用于治疗疼痛(Cravatt，BF; Lichtman, AH Current Opinion in Chemical Biology 2003, 7, 469-475)。这种抑制剂可有效用于治疗其它障碍，这种障碍可以使用脂肪酸酰胺或大麻素受体的调节剂来治疗，例如，焦虑症，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症，进食障碍，代谢失调，心血管障碍和炎症(Simon 等人 Archives of Gen. Psychiatry, 2006, 63, 824-830. Kunos,G等人Pharmacol Rev 2006, 58，389-462)。在一些实施方案中，FAAH抑制剂化合物可能是外围限制性化合物，并且可能不会显著地影响神经障碍，例如，抑郁症和焦虑症。最終，在动物模型中，表明大麻素受体的激动作用还可降低动脉粥样硬化的发展(參见Steffens等人 Nature, 2005，434，782-786;和 Steffens 等人，Curr Opin. Lipid. , 2006，17，519-526)。由此,人们预期内源性的大麻碱(cannabinergic)脂肪酸酰胺(例如，花生四烯酸こ醇胺)的水平提高可有效地治疗动脉粥样硬化或降低形成动脉粥样硬化的危险。抑制FAAH还可导致十六酰胺こ醇的提高，人们认为其部分地通过过氧物酶体增殖子-激活的受体a (PPAR-a)的激活来进行工作，从而管理多个途径，包括，例如，神经性和炎症性病症(例如，惊厥、神经毒性、痉挛(spacticity))中的疼痛感觉，并且减轻炎症，例如，播散性神经性皮炎和关节炎(LoVerme J等人The nuclear receptor peroxisomeproliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatoryactions of palmitoyIethanolamide. Mol Pharmacol 2005, 67, 15-19; LoVerme J等人 The search for the palmitoyIethanolamide receptor. Life Sci 2005, 77:1685-1698. Lambert DM 等人 The palmitoyIethanolamide family: a new class ofanti-inflammatory agents Curr Med Chem 2002, 9: 663-674; Eberlein B,等人Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine(AT0PA study). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008,22:73-82. Re G,等人 PalmitoyIethanolamide, endocannabinoids and relatedcannabimimetic compounds in protection against tissue inilammation and pain:potential use in companion animals. Vet J. 2007 173:21-30.)。由此，抑制 FAAH可有效用于治疗各种疼痛和炎症性病症，例如骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，帯状疱疹神经痛，骨骼肌疼痛和肌纤维痛。人们还认为某些脂肪酸酰胺(例如，0EA)通过过氧物酶体増殖子-激活的受体a (PPAR-a)起作用，从而调节各种生理学过程，包括，例如，摄食和脂解。与此一致，表明人体脂组织可结合和代谢内源性大麻素，例如花生四烯酸こ醇胺和2-花生四烯酸甘油(參见Spoto 等人，Biochimie 2006, 88, 1889-1897;和 Matias 等人，J. Clin. Endocrin. &Met. , 2006，91，3171-3180)。由此，体内抑制FAAH活性导致体脂肪、体重、热量摄入和肝脏甘油三酯水平降低。然而，与通过PPAR-a起作用的其它抗脂血症的药剂(例如，贝特类)不同，FAAH抑制剂不会导致不良副作用，例如皮疹、疲劳、头痛、勃起功能障碍，以及更少的，导致贫血、白血球减少症、血管性水肿和肝炎(參见,例如,Muscari等人,Cardiology,2002， 97: 115-121)。许多脂肪酸酰胺根据需求而产生，并快速地被FAAH降解。結果，人们认为FAAH造成的水解是调节中枢神经系统以及周围组织和体液中脂肪酸酰胺水平的主要步骤之一。与脂肪酸酰胺的广泛排列生物效果(内源性大麻素和非内源性大麻素机理)相结合，FAAH的广泛分布说明，抑制FAAH可改变许多组织和体液中的脂肪酸酰胺的水平，并且可以用于治疗许多不同病症。FAAH抑制剂提高内源性脂肪酸酰胺的水平。FAAH抑制剂阻碍内源性大麻素的降解，并且提高这些内源性物质的组织水平。在这方面，FAAH抑制剂可以用于预防和治疗其中涉及到内源性大麻素和/或被FAAH酶代谢的任何其它基质的病变。各种脂肪酸こ醇酰胺具有重要的和不同的生理功能。结果，选择性抑制FAAH酶活性的抑制剂分子可以相应地选择性调节FAAH基质的细胞和胞外浓度。在需要FAAH酶抑作用的情况下，当将生物学相容的FAAH抑制剂配制为针对任何临床适应症的治疗剂吋，其可以是有效的药用化合物。在一些实施方案中，可以优先抑制周围组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，显著地穿过血脑屏障的FAAH抑制剂可用于优先抑制周围组织中的FAAH活性。在一些实施方案中，优先抑制周围组织中的FAAH活性的FAAH抑制剂可以使FAAH抑制在中枢神经系统中的效果最小。在一些实施方案中，优选，抑制周围组织中的FAAH活性，并且使中枢神经系统中的FAAH抑制减到最小。本发明概述本发明涉及可用于治疗FAAH介导的疾病、障碍或病症的组合物，其包含FAAH抑制剂和第二个活性剤。该组合物可用于治疗许多疾病、障碍或病症，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，帯状疱疹神经痛，骨骼肌疼痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症。在另ー个方面，本文公开的本发明涉及用于治疗神经性和感受伤害性疼痛的组合物，所述组合物包含艾托考昔。在另ー个方面，本发明涉及使用这些组合物的方法。附图的简要说明 ai 该图描述了与FAAH抑制剂化合物A共同给予的艾托考昔的止痛效果的等效线图解(三个不同的剂量比例3:1、1:1、0. 1:1)。实线是与止痛效果的加和相关的预测线。图例说明剂量比例(艾托考昔化合物A) ▲ =3:1, ■ =1:1, =0. 3:1 (Zmix与Zadd比较不是对于任何比例都是统计上显著的(P.O. 05))。本发明的详细说明在一方面，本发明涉及药物组合物，其包含抑制FAAH的式I化合物

本发明涉及可用于治疗FAAH介导的疾病、障碍或病症的组合物，其包含FAAH抑制剂和第二个活性剂，包括选择的咪唑或噁唑FAAH抑制剂和第二个活性剂。该组合物可用于治疗许多疾病、障碍或病症，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，糖尿病性神经病变，带状疱疹神经痛，骨骼肌疼痛和肌纤维痛，以及急性疼痛，偏头痛，睡眠障碍，阿尔茨海默氏病和帕金森氏症。在另一个方面，本发明涉及用于治疗神经性和感受伤害性疼痛的组合物，所述组合物包含艾托考昔。

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