局部泡沫组合物制作方法

A·卢拉, G·马尔霍特拉, S·M·普兰德尔

2012年10月10日

2010年11月23日

2009年11月23日

希普拉有限公司

A61K9/12GK102724961SQ201080058142

局部 泡沫 组合

1.泡沫形式的用于局部直肠给药的药物组合物，所述组合物包含纳米颗粒形式的利福昔明2.如权利要求I所述的组合物，其还包含水性或非水性媒介物3.如权利要求2所述的组合物，其中所述非水性媒介物为一种或多种药学可接受的链烷醇；一种或多种药学可接受的植物油；或者一种或多种药学可接受的有机酯4.如权利要求3所述的组合物，其中所述水溶性链烷醇为乙醇；丙二醇；甘油；聚乙二醇；聚丙二醇；丙二醇；甘油酯；或者它们的混合物5.如权利要求2、3或4所述的组合物，其中所述媒介物包含水溶性链烷醇和水，并且其中所述水溶性链烷醇与水的w/w比率为O. 0510-100. 056.如权利要求2-5中任一项所述的组合物，其中所述媒介物占所述组合物总重量的I0%w/w-90%w/w7.如权利要求2-6中任一项所述的组合物，其中所述媒介物包含所述组合物总重量的20%w/w-90%w/w的量的水，以及所述组合物总重量的0%w/w-50%w/w的量的水溶性链烧醇8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种表面活性剂9.如权利要求8所述的组合物，其中所述表面活性剂以所述组合物总重量的O. 1-1. Ow/w的量存在10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种抛射剂11.如权利要求10所述的组合物，其中所述抛射剂以所述组合物总重量的2-20%w/w的量存在12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种增溶剂13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种乳化剂14.如权利要求13所述的组合物，其中所述乳化剂以所述组合物总重量的1%-15%w/w的量存在15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种抗氧化剂16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含至少一种防腐剂17.如权利要求16所述的组合物，其中所述防腐剂以所述组合物总重量的O. l%-0. 2%w/w 的量存在18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含硅酮19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其包含所述组合物总重量的O. 01%-10%w/w的利福昔明20.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其不含任何矿物油21.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含5-乙酰水杨酸(5-ASA)、柳氮磺卩比唳、asalazine、泼尼松龙或布地奈德22.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述利福昔明颗粒的有效粒度为lO-lOOOnm23.泡沫形式的用于局部直肠给药的药物组合物，所述组合物包含以w/w计的以下组分24.如权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物，其用于向患者的直肠、结肠和/或回肠末端给药来治疗、预防直肠、结肠、回肠末端或肛门病症或者维持所述病症的缓解25.如权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于向患者的直肠、结肠和/或回肠末端给药来治疗、预防或维持直肠、结肠、回肠末端或肛门病症26.治疗、预防或缓解直肠、结肠、回肠末端或肛门病症的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物27.制备包含利福昔明的药物组合物的方法，其包括 (1)加热乳化剂和表面活性剂的混合物以形成油相； (2)单独加热防腐剂和水的混合物； (3)将水溶性链烷醇加入所述防腐剂-水混合物中，然后与步骤(I)的油相混合；以及 (4)在搅拌下将纳米颗粒形式的利福昔明加入上述混合物中，并且利用pH调节剂将所需的PH调节至期望值28.如权利要求27所述的方法，其还包括在步骤(I)中将乳化蜡与所述乳化剂和表面活性剂一起加热29.如权利要求30所述的方法，其还包括任选地将净化水加入步骤(4)的产物中，然后将所述产物装入分配器中，并且用抛射剂充入所述分配器中30.如权利要求27、28或29所述的方法，其中通过以下步骤将利福昔明减小至纳米范围来制备所述纳米颗粒(a)将利福昔明与表面活性剂在药学可接受的载体中的分散体匀化；(b)将步骤(a)中获得的匀化的分散体纳米研磨31.如权利要求27、28、29或30所述的方法，其中所述利福昔明的粒度小于约lOOOnm32.硅酮在包含利福昔明的直肠形式组合物中作为润滑剂和稳定剂的用途33.用于如权利要求1-23中任一项所定义的药物组合物的分配器，其包含在压力下容纳所述药物组合物的罐；用于从所述罐中测量定量剂量的所述组合物来向有此需要的患者给药的计量阀；以及用于执行所述定量剂量的制剂以泡沫形式向患者释放的执行器34.如权利要求33所述的分配器，其中所述定量剂量包含O.5g-10g的所述药物组合物

本发明涉及适合直肠给药的利福昔明的局部泡沫组合物，其制备方法以及其用于治疗、预防结肠、肛门或直肠功能障碍或者维持所述功能障碍的缓解的用途背景及现有技 术包括肛裂、肛门溃疡以及急性痔病和肛管的良性病症在内的肛门病症在所有年龄、种族和性别的个体中是常见的但是，如果不忍受疼痛，这些病症可能难以治疗且不方便患有肛裂或溃疡的个体经常出现肛门疼痛和出血，排便期间和之后疼痛更明显痔疮是在肛门粘膜下方的特异化血管区域已设计多种疗法来治疗这些肛门病症通常，非手术疗法包括体积性轻泻药和坐浴坐浴是有益的，因为它们诱导肛门括约肌机制的放松(Shafik, "Role of warm-waterbath in anorectal conditionsThe thermosphincteric reflex, "Journal ofClinical Gastroenterology.，16304-308，1993) 0局部肛门治疗还用作促进愈合、缓解疼痛以及减少肿胀和炎症的方法之一已尝试许多制剂，包括那些包含局部麻醉剂、皮质类固醇、收敛剂、抗生素和其他药剂的制剂虽然通过口服途径给药是新药和剂型研究和开发的最常见的靶向目标，但口服给药并不总是可行或期望的对于在上胃肠(GI)道中吸收不良并对蛋白水解酶不稳定的活性药剂，口服剂型的开发潜力严重受限一些药剂引起局部胃或上GI刺激，或者需要超过500mg的剂量某些患者群体(尤其是儿童、老年人和吞咽困难的那些患者)通常难以用口服片剂或胶囊剂治疗此外，一些疾病的治疗通过在患病区域附近直接给药最好实现，特别是涉及肛门直肠组织的疾病虽然口服给药可以用于靶向这些病变组织中的一些的药物，但是将整个身体区室暴露于所给的药物是低效率的，并且可能导致不期望的副作用然而，直肠药物给药适合局部和全身药物递送二者其已有效用于治疗肛门直肠区域的局部疾病，以及作为口服给药的替代来全身递送药物这种靶向递送的一些优势(包括大表面积、绕过首过代谢的能力、延长的停留时间)使得这种途径对于递送局部起效的药物更有前途栓剂、溶液剂、混悬剂或保留灌肠剂代表一些直肠剂型在这些剂型中，液体制剂具有非常有限的应用，主要是由于使用不方便和患者顺应性差用于直肠给药的半固体制剂如凝胶剂、泡沫剂或软膏剂可以提供优于液体制剂的优势，因为这些剂型在直肠腔中的滞留减少患者顺应性问题但是，没有任何可获得的制剂令人信服地被证实减少愈合时间或者可靠地减轻相关疼痛例如用；Neosporin 软膏齐IJ (其包含三种抗生素新霉素、硫酸多粘菌素B和杆菌肽锌)治疗是非常致敏的因此，本领域仍然需要提供用于减少愈合时间的组合物，其缓解疼痛并促进患病的直肠和肛门组织愈合利福昔明是不溶于水的半合成利福霉素系非全身抗生素，其属于抗生素的利福霉素类，并且具有学名[(2S, 16Z, 18E, 20S，21S，22R，23R, 24R, 25S, 26S，27S, 28E)-5, 6，21，23，25-五羟基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(环氧十五-[1，11，13]三烯亚胺基)苯并呋喃[4，5-e]吡啶并[l，2_a]_苯并咪唑-1，15(2H)_ 二酮，25-乙酸酯]利福昔明具有以下化学式