专利名称：修饰的exendin和exendin激动剂的制作方法以下描述包括可以有助于理解本发明的信息。但并不是承认本文提供的任一信息对现在要求保护的发明是现有技术，也不是承认具体或内含的引用的任何出版物对于本发明是现有技术。所述exendin是在毒蜥和珠毒蜥(Mexican Bearded Lizard)(是美国亚利桑那州(Arizona)和北墨西哥州(Northern Mexico)内陆(endogenous)爬行动物)的唾液分泌物中发现的肽。exendin-3[SEQ.ID.NO.1]存在于珠毒蜥(Heloderm horridum)(墨西哥毒蜥)的唾液分泌物中，而exendin-4[SEQ.ID.NO.2]存在于毒蜥(Helodlerm suspectum)的唾液分泌物中(Eng，J.等，J.Biol.Chem.，26520259-62，1990；Eng，J.等，J.Biol.Chem.，2677402-05，1992)。exendin-3的氨基酸序列示于图1中。exendin-4的氨基酸序列示于图2中。首先认为exendin-4是毒液的一种(潜在有毒的)成分。现在看来exendin-4没有毒性，并且它并不是在钝尾毒蜥中的唾液腺内产生。所述exendin与胰高血糖素样肽家族的数个成员具有某些序列相似性，与GLP-1[7-36]NH2[SEQ.ID.NO.3](Goke等，J.Biol.Chem.，26819650-55，1993)有最高同源性-53％。GLP-1[7-36]NH2，有时也称为原胰高血糖素(proglucagon)[78-107]或者简称为“GLP-1”，有一种促胰岛素(insulinotropic)效应，刺激胰腺β细胞分泌胰岛素；还报道GLP-1抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素(Φrsov等，Diabetes，42658-61，1993；D’Alessio等，J.Clin.Invest.，97133-38，1996)。已经报道GLP-1抑制胃排空(Willms B等，J.Clin.Endocrinol. Metab.81(1)327-32，1996；Wettergren A等，Dig.Dis.Sci.38(4)665-73，1993)和胃酸分泌(Schjoldager BT等，Dig.Dis.Sci.34(5)703-8，1989；O’Halloran DJ等，J.Endocrinol.126(1)169-73，1990；Wettergren A等，Dig.Dis.Sci.38(4)665-73，1993)。据报道在其羧基末端有一个额外的甘氨酸残基的GLP-1[7-37]，刺激人类胰岛素分泌(Φrsov等，Diabetes，42658-61，1993)。其它报道涉及抑制胰高血糖素分泌(Creutzfeldt WOC等，在I型糖尿病患者中由外源胰高血糖素样肽I(7-36)酰胺引起的胰高血糖素抑制作用(glucagonostatic actions)和禁食高血糖症减少(Glucagonostatic actionsand reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-likepeptide I(7-36)amide in Type 1 diabetic patients)，Diabetes Care 1996；19(6)580-6)和食欲控制中的意欲作用(Truton MD等，胰高血糖素样肽-1在进食的中心调节中的作用(A role for glucagon-like peptide-1 in thecentral regulation of feeding)，Nature 1996年1月；379(6560)69-72)。据说至少部分负责GLP-1的促胰岛素效应的跨膜G蛋白腺苷酸环化酶偶联受体，据报道已将其从β-细胞系中克隆出来(Thorens，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 898641-45，1992)。近年来，由于报道GLP-1在放大刺激胰岛素产生方面的作用，因此GLP-1一直是重要研究的焦点(ByrneMM，Goke B.Lessons from human studies with glucagon-like peptide-1Potential of the gut hormone for clinical use，载于Fehmann HC，Goke B.Insulinotropic Gut Hormone Glucagon-Like Peptide-1.Basel，瑞士Karger，1997219-33)。还报道GLP-1恢复衰老大鼠的胰岛葡萄糖敏感性，恢复其对更年幼大鼠的胰岛葡萄糖敏感性的葡萄糖耐量(Egan JM等，Diabetologia1997年6月；40(增刊1)A130)。然而，GLP-1在体内的生物作用时间短是所述肽的一种特征，这防碍了它作为治疗药物的开发。已尝试了各种方法来延长GLP-1或GLP-1(7-37)的半寿期，包括试图改变其氨基酸序列以及试图采用某些制剂来传递它们(参见，例如，Darley等的欧洲专利申请，题目是“延长的肽传递，”公布号0 619 322 A2，关于在含有GLP-1(7-37)的制剂中包括聚乙二醇)。药理学研究已经报道exendin-4可以在体外作用于某些分泌胰岛素的细胞上的GLP-1受体、作用于来自豚鼠胰脏的散布腺泡细胞和作用于来自胃的壁细胞；也报道所述肽刺激促生长素抑制素释放并且抑制分离的胃中的胃泌素释放(Goke等，J.Biol.Chem.，26819650-55，1993；Schepp等，Eur.J.Pharmacol.，69183-91，1994；Eissele等，LifeSci.，55629-34，1994)。据报道发现exendin-3和exendin-4在胰腺腺泡细胞中刺激cAMP产生并且刺激从胰腺腺泡细胞中释放淀粉酶(Malhotra，R.等，Regulatory Peptides，41149-56，1992；Raufman等，J.Biol.Chem.26721432-37，1992；Singh等，Regul.Pept.5347-59，1994)。exendin-4明显比GLP-1的作用时间长。例如，在一个实验中，已报道在糖尿病小鼠中exendin-4引起葡萄糖降低持续数小时，并且依赖于剂量，可持续多达24小时(Eng，J.exendin-4对db/db小鼠的高血糖症的延长效应(Prolonged effect of exendin-4 on hyperglycemia of db/dbmice)，Diabetes 1996年5月；45(增刊2)152A(摘要554))。根据它们的促胰岛素活性，已提出应用exendin-3和exendin-4治疗糖尿病和预防高血糖症(Eng，美国专利第5,424,286号)。Chen和Drucker(他们从钝尾毒蜥中克隆出exendin基因)报道了显示exendin不是哺乳动物GLP-1的种同系物的研究结果(J.Biol.Chem.272(7)4108-15(1997))。观察到钝尾毒蜥还具有原胰高血糖素的分离的基因(由所述基因加工出GLP-1)，所述原胰高血糖素比exendin更类似于哺乳动物原胰高血糖素，这一观察表明exendin不是GLP-1的唯一种同系物。
使用exendin激动剂调节胃肠能动性的方法描述于1997年8月8日申请的、共同拥有的美国专利申请顺序号08/908,867，题目是“调节胃肠能动性的方法，”所述申请是1996年8月8日申请的美国专利申请顺序号08/694,954的部分连续申请。
使用exendin激动剂减少进食量的方法描述于1998年1月7日申请的、共同拥有的美国专利申请顺序号09/003,869，题目是“应用exendin及其激动剂减少进食量，”所述专利申请要求以下美国临时申请号的权益1997年1月7日申请的60/034,905、1997年8月7日申请的60/055,404、1997年11月14日申请的60/065,442和1997年11月14日申请的60/066,029。
新型exendin激动剂化合物描述于1998年8月6日申请的、共同拥有的PCT申请顺序号PCT/US98/16387，题目是“新型exendin激动剂化合物，”所述PCT申请要求1997年8月8日申请的美国专利申请顺序号60/055,404的权益。
其它新型exendin激动剂描述于1998年11月13日申请的、共同拥有的PCT申请顺序号PCT/US98/24210，题目是“新型exendin激动剂化合物，”所述PCT申请要求1997年11月14日申请的美国临时申请号60/065,442的权益。
还有的其它新型exendin激动剂描述于1998年11月13日申请的、共同拥有的PCT申请顺序号PCT/US98/24273，题目是“新型exendin激动剂化合物，”所述PCT申请要求1997年11月14日申请的美国临时申请号60/066,029的权益。
exendin相关技术方面的其它最新进展描述于1998年2月13日申请的美国临时专利申请顺序号60/075,122，题目是“exendin和GLP-1的收缩能效应和利尿效应”；以及描述于1998年1月14日申请的美国临时专利申请顺序号60/116,380，题目是“新型exendin激动剂制剂及其给药方法”。
治疗肽和治疗蛋白的聚乙二醇(PEG)修饰可以既产生优点又产生缺点。PEG修饰可以导致肽的循环时间增加、抗原性和免疫原性降低、溶解度增加、抵抗蛋白酶水解、生物利用度增加、毒性降低、稳定性增加并且更易配制(参见，Francis等，International Journal of Hematology，681-18，1998)，而在大多数情况下使用PEG化(PEGylation)的问题是生物活性显著降低(出处同前)。另外，大多数方法涉及应用具有数种类型副作用(包括免疫原性、不稳定性、毒性和反应性)的连接物(出处同前)。
本文描述了并且要求保护修饰的exendin和exendin激动剂及相关制剂、给药制剂以及解决这些问题的方法和可用于传递治疗有效量的exendin和exendin激动剂的方法。
上述文章、专利和专利申请以及所有其它本文提及或引用的文件的内容通过引用全部结合到本文中。本发明人保留将得自任何这类文章、专利、专利申请或其它本文提及或引用的任何文件的所有材料和信息实际上加入到本申请中的权利。
发明概述本发明涉及新型修饰的exendin和exendin激动剂，所述新型修饰的exendin和exendin激动剂具有与一个或更多个增加分子量的化合物(其中有聚乙二醇聚合物(或其它增加分子量的试剂))连接的exendin或exendin激动剂，还涉及相关制品和方法。这样的制品和方法可用于许多应用，包括例如可用于治疗糖尿病，包括I型糖尿病和II型糖尿病、妊娠糖尿病(参见1999年6月1日申请的美国专利申请顺序号09/323,867，题目是“应用exendin及其激动剂治疗妊娠糖尿病，”)；可用于治疗通过调节血浆葡萄糖水平的药物而可能受益的疾病；可用于治疗通过给予可用于调节胃排空速率或进食量的药物而可能受益的疾病，包括肥胖症、进食障碍和胰岛素抵抗综合征；可用于调节甘油三酯水平以及治疗患有血脂异常(即，LDL胆固醇增加、VLDL胆固醇增加和/或HDL胆固醇减少)的受治疗者(参见2000年1月10日申请的美国临时专利申请顺序号60/175,365，题目是“应用exendin及其激动剂调节甘油三酯水平以及治疗血脂异常”)。所述方法还可用于使受治疗者的血脂水平降低、心脏病危险性减少、食欲降低和体重减轻。再一些实施方案涉及抑制胰高血糖素分泌的方法(参见1999年4月30日申请的、共同拥有的美国临时专利申请顺序号60/132,017，题目是“胰高血糖素的抑制方法”)。还公开了用于本发明方法的药用组合物。
本发明涉及从血浆中清除exendin几乎全部通过肾脏滤过而不是主要通过蛋白酶解降解的意外发现，因为存在许多其它生物活性肽，例如GLP-1。这个意外发现支持以下观点对exendin或exendin激动剂进行PEG化或其它修饰以增加分子大小的决定，将有药用益处。
因此，本发明提供修饰的exendin或exendin激动剂，所述修饰的exendin或exendin激动剂具有与一个或更多个聚乙二醇聚合物或其它增加分子量的化合物连接的exendin或exendin激动剂。“增加分子量的化合物”是可以与exendin或exendin激动剂缀合并由此增加所得缀合物的分子量的化合物。除PEG外，增加分子量的化合物的代表性实例是聚氨基酸(例如，聚赖氨酸、聚谷氨酸和聚天冬氨酸；参见Gombotz等(1995)，Bioconjugate Chem.，第6卷332-351；Hudecz等(1992)，Bioconjugate Chem.，第3卷，49-57；Tsukada等(1984)，J.Natl.CancerInst.第73卷721-729；Pratesi等(1985)，Br.J.Cancer，第52卷841-848)、尤其是L构象的那些聚氨基酸、药理学上无活活的蛋白质(例如，清蛋白；参见Gombotz等(1995)和其中引用的参考文献)、明胶(参见Gombotz等(1995)和其中引用的参考文献)、琥珀酰明胶(参见Gombotz等(1995)和其中引用的参考文献)、(羟丙基)-甲基丙烯酰胺(参见Gombotz等(1995)和其中引用的参考文献)、脂肪酸、olysaccaride、脂质氨基酸(lipid amino acid)和葡聚糖。
在优选的实施方案中，修饰的exendin或exendin激动剂的分子量比exendin或exendin激动剂的分子量高(最好是高约10％、50％或90％)，修饰的exendin或exendin激动剂的负电荷比exendin或exendin激动剂的负电荷高(最好是高约10％、50％或90％)，修饰的exendin或exendin激动剂的肾脏清除率比exendin或exendin激动剂的肾脏清除率低(最好是低约10％、50％或90％)，修饰的exendin或exendin激动剂的半寿期比exendin或exendin激动剂的半寿期长(最好是长约10％、50％或90％)，修饰的exendin或exendin激动剂的免疫原性/抗原性比exendin或exendin激动剂的免疫原性/抗原性低，修饰的exendin或exendin激动剂的溶解度比exendin或exendin激动剂的溶解度高(最好是高约10％、50％或90％)，修饰的exendin或exendin激动剂的蛋白水解速率比exendin或exendin激动剂的蛋白水解速率低(最好是低约10％、50％或90％)，修饰的exendin或exendin激动剂的毒性比exendin或exendin激动剂的毒性低，修饰的exendin或exendin激动剂的稳定性比exendin或exendin激动剂的稳定性高，和/或修饰的exendin或exendin激动剂的通透性/生物学功能比exendin或exendin激动剂的通透性/生物学功能高或低(最好是高或低约10％、50％或90％)。
所述exendin或exendin激动剂可以与一个、两个或三个聚乙二醇聚合物或其它增加分子量的试剂连接。所述聚乙二醇聚合物(或其它增加分子量的试剂)的分子量可能最好为500-20,000。在一个优选实施方案中，所述修饰的exendin或exendin激动剂是化合物201-240中的其中一种，更优选是化合物209、210和213中的其中一种，或者化合物201和202中的其中一种，或者化合物216和217中的其中一种(参见下文实施例4)。
所述聚乙二醇聚合物(或其它增加分子量的试剂)最好与氨基、羧基或硫代基连接，并且可以通过赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸侧链的N末端或C末端连接，或者，所述聚乙二醇聚合物或其它增加分子量的试剂可以用双胺和二羧基连接。所述exendin或exendin激动剂最好是通过所述exendin或exendin激动剂的赖氨酸氨基酸上的ε氨基与所述聚乙二醇聚合物或其它增加分子量的试剂连接。
本发明也提供一种制备修饰的exendin或exendin激动剂的方法。所述方法包括将一个或更多个聚乙二醇聚合物或其它增加分子量的试剂与一个exendin或exendin激动剂连接。在优选的实施方案中，所述连接通过固相合成进行。
本发明也提供一种治疗通过给予exendin或exendin激动剂而受益的疾病的方法。所述方法包括将本发明的修饰的exendin或exendin激动剂提供给患有这样一种疾病的患者，并由此治疗所述疾病。典型的疾病包括餐后倾倒综合征、餐后高血糖症、葡萄糖耐受不良、可以通过减少进食量而缓解的病症或疾病、肥胖症、进食障碍、胰岛素抵抗综合征、糖尿病和高血糖症。在一个优选的实施方案中，所述餐后高血糖症是II型糖尿病的结果。在其它优选的实施方案中，所述餐后高血糖症是I型糖尿病或葡萄糖耐受不良的结果。
本发明也描述了一种药用组合物的特征。所述组合物含有一种修饰的exendin或exendin激动剂以及一种药学上可接受的载体。
本发明也提供一种试剂盒。所述试剂盒含有一种修饰的exendin或exendin激动剂以及使用说明和/包装。所述试剂盒也可以包括指出所述试剂盒、其组分或使用它们的方法已得到管理部门批准的文件。
本发明也提供一种有益地调节受治疗者胃肠能动性的方法。所述方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的一种本发明修饰的exendin或exendin激动剂。
也描述了治疗摄食毒素的方法的特征。所述方法包括(a)给予一定量的本发明修饰的exendin或exendin激动剂，以有效预防或减少胃内容物传递到肠；和(b)抽吸出胃的内容物。
本发明也提供使受治疗者的食欲降低或体重减轻、或血脂降低的方法以及治疗妊娠糖尿病的方法。本发明也提供使受治疗者的食欲降低或体重减轻、或血脂降低的方法以及治疗妊娠糖尿病的方法。其它的方法包括调节甘油三酯水平、和治疗患有血脂异常的受治疗者、以及抑制胰高血糖素水平。本发明的这些方法和其它方法包括给予所述受治疗者治疗有效量的一种本发明修饰的exendin或exendin激动剂。
修饰的exendin或exendin激动剂例如可用作治疗例如糖尿病和肥胖症的胃排空的抑制剂。因此，本发明也涉及降低胃动力和减慢胃排空的新方法。所述方法包括给予一种修饰的exendin或exendin激动剂，例如一种或更多种PEG聚合物连接于与exendin-3[SEQ.ID.NO.1]、exendin-4[SEQ.ID.NO.2]或其它化合物连接，其中所述其它化合物可与exendin在其上发挥其对胃动力和胃排空作用的受体有效地结合。这些方法将可用于治疗例如餐后高血糖症、与I型(胰岛素依赖性)糖尿病和II型(非胰岛素依赖性)糖尿病有关的并发症、以及妊娠糖尿病、血脂异常，可用于调节甘油三酯水平以及抑制胰高血糖素分泌。
所谓“exendin激动剂”是指例如模拟exendin对胃动力和胃排空作用的化合物(即与exendin发挥其对胃动力和胃排空作用的受体有效结合的化合物，最好是exendin的类似物或衍生物)或例如通过与一种或多种受体结合而在减少进食量方面模拟exendin作用的化合物，其中在所述受体上exendin引起这种效应。优选的exendin激动剂化合物包括在1998年1月7日申请的美国专利申请顺序号90/003,869(及其优先申请)中描述的那些化合物，所述专利申请的题目是“应用exendin及其激动剂减少进食量”，所述专利申请与本申请共享共同所有权，并且所述专利申请通过引用结合到本申请中，恰如在本文中全面陈述的一样。可以采用本文描述的方法或本领域已知的用于测定exendin例如在进食量或食欲方面作用的其它方法，鉴定、评价或筛选exendin或exendin激动剂在减少进食量方面的效应。
另一方面，也将治疗有效量的一种糊精激动剂给予所述受治疗者。在一个优选方面，所述糊精激动剂是一种糊精或一种糊精激动剂的类似物，例如25，28，29Pro-人糊精(25，28，29Pro-human-amylin)。应用糊精激动剂治疗餐后高血糖症以及有益地调节胃肠能动性描述于1995年3月16日公开的国际申请号PCT/US94/10225，所述国际申请已经通过引用结合到本文中。
再一方面，也将治疗有效量的一种胰岛素或胰岛素类似物与一种修饰的exendin或exendin激动剂分开给予或一起给予所述受治疗者。
所述受治疗者优选是脊椎动物、更优选是哺乳动物、最优选是人。在优选的方面，胃肠外给予、更优选通过注射给予本发明的修饰的exendin或exendin激动剂。在一个最优选的方面，所述注射是外周注射。优选每天给予本发明的修饰的exendin或exendin激动剂约1μg-30μg至约5mg。更优选每天给予本发明的修饰的exendin或exendin激动剂约1-30μg至约2mg、或约1-30μg至约1mg。最优选每天给予本发明的修饰的exendin或exendin激动剂约3μg至约500μg。
用于修饰及应用的优选exendin或exendin激动剂包括exendin-4(1-30)[SEQ ID NO 4His Gly Glu Gly Thr Phe Thr SerAsp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu TrpLeu Lys Asn Gly Gly]；exendin-4(1-30)酰胺[SEQ ID NO 5His Gly Glu Gly Thr Phe ThrSer Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu TrpLeu Lys Asn Gly Gly-NH2]；exendin-4(1-28)酰胺[SEQ ID NO 6His Gly Glu Gly Thr Phe ThrSer Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu TrpLeu Lys Asn-NH2]；14Leu、25Phe exendin-4酰胺[SEQ ID NO 7His Gly Glu Gly ThrPhe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe IleGlu Phe Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser-NH2]；14Leu、25Phe exendin-4(1-28)酰胺[SEQ ID NO 8His Gly Glu GlyThr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala Val Arg LeuPhe Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2]；和14Leu、22Ala、25Phe exendin-4(1-28)酰胺[SEQ ID NO 9His GlyGlu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Leu Glu Glu Glu Ala ValArg Leu Ala Ile Glu Phe Leu Lys Asn-NH2]。
在本发明的方法中，可以将所述修饰的exendin或exendin激动剂与一种或更多种表现出长期或短期饱满感作用的其它化合物和组合物分开给予或一起给予，所述其它化合物和组合物包括但不限于包括糊精激动剂、缩胆囊素(CCK)或leptin(ob蛋白)的其它化合物和组合物。合适的糊精激动剂包括例如[25，28，29Pro-]-人糊精(也称为“pramlintide”，而先前称为“AC-137”)(如描述于“糊精激动肽及其应用，”1997年11月11日公开的美国专利第5,686,511号)和鲑鱼降钙素。所用的CCK最好是CCK八肽(CCK-8)。在例如Pelleymounter，M.A.等，Science 269540-43(1995)；Halaas，J.L.等，Science 269543-46(1995)；和Campfield，L.A.等，Eur.J.Pharmac.262133-41(1994)中讨论了leptin.
本发明也提供用于提供治疗有效量的本发明的修饰的exendin或exendin激动剂的组合物和方法，以便增加个体的尿流量、减少个体尿中的钾量、预防或缓解个体与循环血容量过多或中毒性循环血容量过多有关的病症或疾病、诱导快速利尿、使个体准备好进行手术、增加肾血浆流量和肾小球滤过率、或治疗前兆子痫或妊娠惊厥。定义按照本发明以及如此中所用的，以下术语定义为具有以下含义，除非另有说明。
术语“氨基酸”是指天然氨基酸、非天然氨基酸、和氨基酸类似物、所有它们的D和L立体异构体(如果它们的结构充许有这类立体异构形式的话)。天然氨基酸包括丙氨酸(Aa)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)。非天然氨基酸包括但不限于氮杂环丁烷羧酸、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、β-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基异丁酸、3-氨基异丁酸、2-氨基庚二酸、叔丁基甘氨酸、2，4-二氨基异丁酸、锁链赖氨素、2，2’-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高脯氨酸、羟赖氨酸、别-羟赖氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸、异锁链赖氨素、别-异亮氨酸、N-甲基丙氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸、N-甲基戊基甘氨酸、N-甲基缬氨酸、萘丙氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、戊基甘氨酸、2-哌啶酸和硫代脯氨酸。氨基酸类似物包括在其N末端氨基或其侧链基团可逆或不可逆化学封闭的、或修饰的天然氨基酸和非天然氨基酸，例如甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸砜、S-(羧甲基)-半胱氨酸、S-(羧甲基)-半胱氨酸亚砜和S-(羧甲基)-半胱氨酸砜。
术语“氨基酸类似物”是指其中或者C-末端羧基、N-末端氨基或侧链官能团已被化学编纂成另一官能团的氨基酸。例如，天冬氨酸-(β-甲酯)是天冬氨酸的氨基酸类似物；N-乙基甘氨酸是甘氨酸的氨基酸类似物；或者丙氨酸甲酰胺是丙氨酸的氨基酸类似物。
术语“氨基酸残基”是指具有以下结构的基团(1)-C(O)-R-NH-，其中R通常为-CH(R’)-，其中R’为一种氨基酸侧链，通常是H或含取代基的碳；或(2) ，其中p为1、2或3，分别代表氮杂环丁烷羧酸、脯氨酸或2-哌啶酸残基。
与有机基团例如烷基有关的、本文所指的术语“低级”定义为这样的具有至多6个并且包括6个、最好是至多4个并且包括4个、有利的是1个或2个碳原子的基团。这样的基团可以是直链或支链。
“药学上可接受的盐”包括由本发明化合物和有机酸或无机酸化合而衍生的本发明化合物的盐。实际上，应用盐形式相当于应用碱形式。本发明的化合物既可以游离碱形式使用又可以盐形式使用，这两种形式均认为是在本发明的范围内。
另外，以下缩写代表如下“ACN”或“CH3CN”是指乙腈。
“Boc”、“tBoc”或“Tboc”是指叔-丁氧羰基。
“DCC”是指N，N’-二环己基碳二亚胺。
“Fmoc”是指芴基甲氧羰基。
“HBTU”是指六氟合磷氢酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓。
“HOBt”是指1-羟基苯并三唑一水合物。
“homoP”或“hPro”是指高脯氨酸。
“MeAla”或“Nme”是指N-甲基丙氨酸。
“naph”是指萘丙氨酸。
“pG”或“pGly”是指戊基甘氨酸。
“tBuG”是指叔丁基甘氨酸。
“ThioP”或“tPro”是指硫代脯氨酸。
“3Hyp”是指3-羟基脯氨酸。
“4Hyp”是指4-羟基脯氨酸。
“NAG”是指N-烷基甘氨酸。
“NAPG”是指N-烷基戊基甘氨酸。
“Norval”是指正缬氨酸。
“Norleu”是指正亮氨酸。
根据以下优选实施方案的描述并且根据权利要求书，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
附图简述图1描述了exendin-3的氨基酸序列[SEQ.ID.NO.1]。
图2描述了exendin-4的氨基酸序列[SEQ.ID.NO.2]。
图3描述了可用于本发明的某些exendin激动剂化合物的氨基酸序列[SEQ.ID.NO.10-40]。
图4描述了本发明的某些化合物-化合物1-174的氨基酸序列。
图5为显示功能性肾切除术对exendin-4清除率方面影响的图。
图6为显示在肾切除受治疗者和假受治疗者中exendin-4血浆水平的终末衰变的图。
发明详述本发明涉及具有与一个或更多个聚乙二醇聚合物连接的exendin或exendin激动剂的新型修饰的exendin和exendin激动剂、及相关制品和可用于以下的方法例如治疗糖尿病(包括I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病)、治疗通过调节血浆葡萄糖水平或抑制胰高血糖素分泌的药物而可能受益的疾病、治疗通过给予可用于调节胃排空速率或进食量的药物而可能受益的疾病(包括肥胖症、进食障碍、胰岛素抵抗综合征)、和调节甘油三酯水平以及治疗患有血脂异常的受治疗者。所述方法还可用于使受治疗者的血脂水平降低、心脏病危险性减少、食欲降低和体重减轻。还公开了用于本发明方法的药用组合物。修饰的exendin和exendin激动剂本发明的修饰的exendin和exendin激动剂包括与exendin或exendin激动剂(例如天然存在的exendin、合成的exendin或exendin激动剂)连接的一种或更多种PEG聚合物。exendin-4exendin-4是一种天然存在的肽，分离自钝尾毒蜥的唾液分泌物。exendin-4的动物试验表明它降低血液葡萄糖的能力持续数小时。如本文所述，采用固相合成法合成exendin-4，一种39个氨基酸的多肽。
如本文所述，一直在研究exendin-4的非临床药理学。在脑中，exendin-4主要与后脑中的最后区(area postrema)和孤束核区(nucleustractus solitarius region)并且与前脑中的穹窿下器(subfornical organ)结合。在大鼠和小鼠的脑和肾脏中已观察到exendin-4结合。exendin-4在肾脏中结合的结构是未知的。
各种实验对exendin-4和GLP-1的生物学作用进行了比较，证明对exendin-4更为有利的特性范围。一次皮下剂量的exendin-4就在db/db(糖尿病)小鼠和ob/ob(糖尿病性肥胖)小鼠中降低血浆葡萄糖高达40％。在糖尿病性Fatty Zucker(ZDF)大鼠中，用exendin-4治疗5周降低HbA1c(一种用于评价血浆葡萄糖水平的糖基化血红蛋白的度量)高达41％。治疗肥胖ZDF大鼠5周后，胰岛素敏感性也提高了76％。在葡萄糖不耐性灵长类中，还观察到血浆葡萄糖中的剂量依赖性减少。
在啮齿类动物中，还观察到exendin-4的促胰岛素作用，在非禁食Harlan Sprague Dawley(HSD)大鼠中改善对葡萄糖的胰岛素应答达100％以上，而在非禁食db/db小鼠中改善对葡萄糖的胰岛素应答多达约10倍。治疗前血浆葡萄糖浓度较高与葡萄糖降低效应较高有关。因此，看来所观察到的exendin-4的葡萄糖降低效应是葡萄糖依赖性的，并且如果动物已经血糖正常，则效应最小。
在HSD大鼠中，exendin-4剂量依赖性地减慢胃排空，并且就该作用而言比GLP-1有效约90倍。还已经显示，exendin-4在外周给药后在NIH/Sw(Swiss)小鼠中减少进食量，并且就该作用而言比GLP-1有效至少1000倍。在麻醉的ZDF大鼠中在胰岛素过多、高血糖钳制条件期间，exendin-4降低血浆胰高血糖素浓度约40％，但是在正常小鼠中的正常血糖条件期间却不影响血浆胰高血糖素浓度。已经显示在肥胖ZDF大鼠中，exendin-4剂量依赖性地减轻体重，而在瘦ZDF大鼠中，看来所观察到的体重减轻是暂时的。
含exendin-4的修饰的exendin或exendin激动剂通过对增加和恢复胰岛素分泌的影响，例如将可用于保持分泌胰岛素能力的II型糖尿病病人。exendin-4对进食量、胃排空、调节营养吸收的其它机制和胰高血糖素分泌的效应，也支持这样的例如含exendin-4的修饰的exendin和exendin激动剂在治疗例如肥胖症、I型糖尿病和已减少胰岛素分泌的II型糖尿病患者中的效用。
在小鼠、大鼠和猴的单剂量研究中、在大鼠和猴的重复剂量(多达28个连续日剂量)研究中以及诱变性和染色体改变的体外试验中，已经对exendin-4的毒理学进行了研究。迄今为止，无死亡发生，在血液学、临床化学、或肉眼观察到的组织变化或显微组织变化方面，没有观察到疗法相关的变化。已证明exendin-4是一种非诱变剂，并且在受试浓度(多达5000μg/mL)下也不引起染色体畸变。
为了支持exendin-4的非临床药物代谢动力学和新陈代谢的研究，已开发出大量的免疫测定。将灵敏度有限(约100pM)的放射免疫测定用于初步药物代谢动力学研究。随后验证了一种exendin-4的二位(two-site)IRMA测定，其定量下限为15pM。采用该放射免疫测定，发现皮下给予的exendin-4的生物利用度约为50-80％。这与腹膜内给药后所观察到的生物利用度(48-60％)相似。最高血浆浓度(Cmax)发生在30分钟和43分钟(Tmax)之间。Cmax和AUC值均与剂量单调相关。皮下给予的exendin-4的表观终末半寿期约为90-110分钟。这明显比静脉给药后观察到的14-41分钟长。采用IRMA测定，得到相似结果。用exendin-4与GLP-1相比的降解研究表明，exendin-4相对抵抗降解。exendin激动剂exendin激动剂包括exendin肽类似物，其中一个或更多个天然存在的氨基酸被消除或用另外一个或多个氨基酸取代。优选的exendin激动剂是exendin-4的激动剂类似物。特别优选的exendin激动剂描述于1998年8月6日申请的、共同拥有的PCT申请顺序号PCT/US98/16387，题目是“新型exendin激动剂化合物，”所述申请要求1997年8月8日申请的美国专利申请顺序号60/055,404的权益；1998年11月13日申请的、共同拥有的PCT申请顺序号PCT/US98/24210，题目是“新型exendin激动剂化合物”，所述PCT申请要求1997年11月14日申请的美国临时申请号60/065,442的权益；和1998年11月13日申请的、共同拥有的PCT申请顺序号PCT/US98/24273，题目是“新型exendin激动剂化合物，”所述PCT申请要求1997年11月14日申请的美国临时申请号60/066,029的权益，所有所述专利通过引用全部结合到本文中(包括任何附图)。
作为exendin激动剂的活性可以由例如下文所述测定中的活性来指示。exendin或exendin激动剂对胃动力和胃排空的作用可以采用本文所述方法或其它本领域已知用于测定胃动力的方法或等同方法进行鉴定、评价或筛选。例如，参见1999年11月22日申请的美国专利申请顺序号60/166,899，题目是“高亲和性exendin受体”。用于exendin激动剂化合物或候选exendin激动剂化合物的阴性受体测定或筛选，例如为采用糊精受体制剂的糊精受体测定/筛选，例如描述于1993年11月23日授予的美国专利第5,264,372号，所述专利的内容通过引用结合到本文中；采用例如含有与腺苷酸环化酶活性刺激偶联的钙受体的T47D和MCF7乳腺癌细胞的一种或更多种降钙素受体测定/筛选；和/或采用例如SK-N-MC细胞的CGRP受体测定/筛选。
一种用于鉴定或评价化合物减慢胃动力能力的这种方法包括(a)将一种试验样品和一种试验系统组合在一起，所述试验样品含有一种或更多种试验化合物，所述试验系统含有一个评价胃动力的系统，所述系统的特征在于它表现出例如对葡萄糖或食物加入系统而应答的血浆葡萄糖升高；和(b)测定所述系统中血浆葡萄糖的存在或上升的量。也可以使用阳性对照和/或阴性对照。
本发明的范围内也包括所述结构式(I-VIII)的修饰化合物的药学上可接受的盐以及包括所述化合物及其盐在内的药用组合物。结构式Iexendin激动剂化合物也包括描述于美国临时申请号60/065,442的那些化合物，包括式(I)[SEQ ID NO.41]化合物Xaa1Xaa2Xaa3Gly Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1；其中Xaa1为His、Arg或Tyr；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Asp或Glu；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH，-NH2，Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly Gly Xaa31-Z2，Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly ASD-149564.1Gly Xaa31Ser Ser Gly AlaXaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2或Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、
硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中不超过3个为Ala。优选N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸的N-烷基包括低级烷基，最好是具有1个至约6个碳原子的烷基，更优选为具有1个至4个碳原子的烷基。
优选的exendin激动剂化合物包括其中Xaa1为His或Tyr的那些化合物。更优选Xaa1为His。
优选的是其中Xaa2为Gly的那些化合物。
优选的是其中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met的那些化合物。
优选的化合物是其中Xaa25为Trp或Phe的那些化合物。
优选的化合物是其中Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸和Xaa23为Ile或Val的那些化合物。
优选的是其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自脯氨酸、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-烷基丙氨酸的化合物。
优选Z1为-NH2。
优选Z2为-NH2。
根据一个方面，优选的是式(I)的化合物，其中Xaa1为His或Tyr，更优选Xaa1为His；Xaa2为Gly；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile或Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自脯氨酸、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸。更优选Z1为-NH2。
根据一个尤其优选的方面，尤其优选的化合物包括式(I)的那些化合物，其中Xaa1为His或Arg；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Asp或Glu；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、Gly Gly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31Ser-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2、Gly GlyXaa31Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2、GlyGly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly AlaXaa36Xaa37Xaa38-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中不超过3个为Ala。尤其优选的化合物包括1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/24210中陈述的、其中鉴定为化合物2-23的那些化合物。
根据一个尤其优选的方面，提供如下化合物其中Xaa14为Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选为Leu或戊基甘氨酸，而Xaa25为Phe、Tyr或萘丙氨酸，更优选为Phe或萘丙氨酸。这些化合物无论在体外还是在体内以及在所述化合物的合成期间都将对氧化性降较不敏感性低。结构式IIexendin激动剂化合物也包括描述于美国临时申请号60/066,029中的那些化合物，包括式(II)[SEQ ID NO.42]的化合物Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1；其中Xaa1为His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val或Norleu；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala、Norval、Val、Norleu或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、Norval、Val、Norleu、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH，-NH2，Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly Gly Xaa31-Z2，Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2；Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2或Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2；其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中不超过3个为Ala；并且也前提是，如果Xaa1为His、Arg或Tyr，则Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少1个为Ala。
优选N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸的N-烷基包括低级烷基，优选为具有1个至约6个碳原子的烷基，更优选为具有1个至4个碳原子烷基。合适的式(II)化合物包括在1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的申请顺序号PCT/US98/24273中描述的、在其实施例1-89(分别为“化合物1-89”)中鉴定的那些化合物，以及其中在实施例104和105中鉴定的那些相应的化合物。
优选的这样的exendin激动剂化合物包括其中Xaa1为His、Ala或正缬氨酸的那些化合物。更优选Xaa1为His或Ala。最优选Xaa1为His。
优选的是其中Xaa2为Gly的式(II)的那些化合物。
优选的是其中Xaa3为Ala的式(II)的那些化合物。
优选的是其中Xaa4为Ala的式(II)的那些化合物。
优选的是其中Xaa9为Ala的式(II)的那些化合物。
优选的是其中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met的式(II)的那些化合物。
式(II)的优选化合物是其中Xaa25为Trp或Phe的那些化合物。
式(II)的优选化合物是其中Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；和Xaa23为Ile或Val的那些化合物。
优选的是其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自脯氨酸、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-烷基丙氨酸的式(II)化合物。
优选Z1为-NH2。
优选Z2为-NH2。
根据一个方面，优选的是式(II)的化合物，其中Xaa1为Ala、His或Tyr，更优选为Ala或His；Xaa2为Ala或Gly；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa14为Ala、Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile或Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自脯氨酸、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸；和Xaa39为Ser或Tyr，更优选为Ser。更优选Z1为-NH2。
根据一个尤其优选的方面，尤其优选的化合物包括式(II)的那些化合物，其中Xaa1为His或Ala；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、GlyGly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31Ser-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2、Gly GlyXaa31Ser Ser Gly-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31SerSer Gly Ala Xaa36-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2、GlyGly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2或Gly Gly Xaa31Ser SerGly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中不超过3个为Ala；并且另外前提是，如果Xaa1为His、Arg或Tyr，则Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少1个为Ala。尤其优选的式(II)化合物包括1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的申请顺序号PCT/US98/24273中描述的具有其中的SEQ.ID.NO.5-93氨基酸序列的那些化合物。
根据一个尤其优选的方面，提供如下式(II)的化合物其中Xaa14为Ala、Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选为Leu或戊基甘氨酸，而Xaa25为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸，更优选为Phe或萘丙氨酸。这些化合物无论在体外还是在体内以及在所述化合物的合成期间都将对氧化性降解不太敏感。结构式III本发明的范围内也有具有各种长度的肽的较窄种类的化合物，例如不包括长度分别为28、29或30个氨基酸残基的肽的化合物种类。另外，本发明包括描述于1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/24210中并且具有特定的氨基酸序列的较窄种类的化合物，例如式(III)[SEQ.ID.NO.43]的化合物Xaa1Xaa2Xaa3Gly Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1；其中Xaa1为His或Arg；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Asp或Glu；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为IIe、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH，-NH2，Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly Gly Xaa31-Z2，Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2；或Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-甲基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中不超过3个为Ala；及其药学上可接受的盐。结构式IV另外，本发明包括描述于1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/24273中具有特定的氨基酸序列的较窄种类的肽化合物，例如式[IV][SEQ.ID.NO.44]的化合物Xaa1Xaa2Xaa3Xaa5Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa18Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1；其中Xaa1为His或Ala；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH，-NH2，Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly Gly Xaa31-Z2，Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Ser-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中不超过3个为Ala；并且前提是，如果Xaa1为His、Arg或Tyr，则Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少1个为Ala；及其药学上可接受的盐。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa1为His、Ala、正缬氨酸或4-咪唑基丙酰的那些化合物。优选Xaa1为His、或4-咪唑基丙酰或Ala，更优选His或4-咪唑基丙酰。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa2为Gly的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa4为Ala的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa9为Ala的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa25为Trp或Phe的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；和Xaa23为Ile或Val的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Z1为-NH2的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自脯氨酸、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-烷基丙氨酸的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa39为Ser或Tyr、最好是Ser的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Z2为-NH2的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Z1为-NH2的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中Xaa21为Lys-NHε-R(其中R为Lys、Arg、C1-C10直链或支链烷酰基)的那些化合物。
式(IV)的优选化合物包括其中X1为Lys Asn、Lys-NHε-R Asn或Lys-NHε-RAla(其中R为Lys、Arg、C1-C10直链或支链烷酰基)的那些化合物。式(IV)的优选化合物包括具有1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/24273中描述的氨基酸序列的那些化合物，如选自其中SEQ.ID.NO.95-110的那些化合物。结构式V也提供描述于1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请PCT/US98/24210的化合物，包括式(V)[SEQ.ID.NO.45]的化合物510Xaa1Xaa2Xaa3Gly Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26X1-Z1；其中Xaa1为His、Arg或Tyr或咪唑基丙酰；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Asp或Glu；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala、Leu或Lys-NHε-R，其中R为Lys、Arg、C1-C10直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；Xaa22为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa26为Ala或Leu；X1为Lys Asn、Asn Lys、Lys-NHε-R Asn、Asn Lys-NHε-R、Lys-NHε-RAla、Ala Lys-NHε-R，其中R为Lys、Arg、C1-C10直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基；Z1为-OH，-NH2，Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly Gly Xaa31-Z2，Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2或Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2；其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25和Xaa26中不超过3个为Ala。此外，本发明范围内有式(V)化合物的药学上可接受的盐和包括所述化合物及其盐的药用组合物。
式(V)的优选exendin激动剂化合物包括其中Xaa1为His、Tyr、或4-咪唑基丙酰的那些化合物。更优选Xaa1为His。
优选的是其中Xaa1为4-咪唑基丙酰的式(V)的那些化合物。
优选的是其中Xaa2为Gly的式(V)的那些化合物。
式(V)的优选化合物是其中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met的那些化合物。
式(V)的优选化合物是其中Xaa25为Trp或Phe的那些化合物。
根据一个方面，优选的是式(V)的化合物，其中Xaa6为Phe或萘丙氨酸；和Xaa22为Phe或萘丙氨酸；和Xaa23为Ile或Val。更优选Z1为-NH2。根据一个方面，尤其优选的是这样的式(V)的化合物，其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-烷基丙氨酸。更优选的是，Z2为-NH2。
式(V)的优选化合物包括其中X1为Lys Asn、Lys-NHε-R Asn、或Lys-NHε-R Ala(其中R为Lys、Arg、C1-C10直链或支链烷酰基)的那些化合物。式(V)的优选化合物包括在1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/24210中描述的并且其中鉴定为化合物第62-69号的化合物。
优选的这种exendin激动剂化合物包括其中Xaa1为His、Ala或正缬氨酸的那些化合物。更优选Xaa1为His或Ala。最优选Xaa1为His。
优选的是其中Xaa2为Gly的式(V)的那些化合物。
优选的是其中Xaa3为Ala的式(V)的那些化合物。
优选的是其中Xaa4为Ala的式(V)的那些化合物。
优选的是其中Xaa9为Ala的式(V)的那些化合物。
优选的是其中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met的式(V)的那些化合物。
式(V)的优选化合物是其中Xaa25为Trp或Phe的那些化合物。
式(V)的优选化合物是其中Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；和Xaa23为Ile或Val的那些化合物。
优选的是其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-烷基丙氨酸的式(V)的化合物。
优选Z1为-NH2。
优选Z2为-NH2。
根据一个方面，优选的是式(V)的化合物，其中Xaa1为Ala、His或Tyr，更优选Xaa1为Ala或His；Xaa2为Ala或Gly；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa14为Ala、Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile或Val；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸；和Xaa39为Ser或Tyr，更优选Ser。更优选Z1为-NH2。
根据一个尤其优选的方面，尤其优选的化合物包括式(V)的那些化合物，其中Xaa1为His或Ala；Xaa2为Gly或Ala；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu或戊基甘氨酸；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Met或戊基甘氨酸；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala或Leu；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp或Phe；Xaa26为Ala或Leu；Xaa27为Ala或Lys；Xaa28为Ala或Asn；Z1为-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly Gly-Z2、GlyGly Xaa31-Z2、Gly Gly Xaa31Ser-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2、Gly GlyXaa31Ser Ser Gly-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2、Gly Gly Xaa31SerSer Gly Ala Xaa36-Z2、Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2、GlyGly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2或Gly Gly Xaa31Ser SerGly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2；Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27和Xaa28中不超过3个为Ala；并且另外前提是，如果Xaa1为His、Arg或Tyr，则Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少1个为Ala。式(V)的尤其优选化合物包括在1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/24210中描述的并且具有其中鉴定为SEQ.ID.NO.5-93的氨基酸序列的那些化合物。
根据一个尤其优选的方面，提供式(V)的化合物，其中Xaa14为Ala、Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选为Leu或戊基甘氨酸，和Xaa25为Ala、Phe、Tyr或萘丙氨酸，更优选为Phe或萘丙氨酸。这些化合物无论在体外还是在体内以及在所述化合物的合成期间都将对氧化性降解不太敏感。结构式VI也提供1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/24273中描述的肽化合物，包括式(VI)[SEQ.ID.NO.46]的化合物5 10Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17Ala Xaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26X1-Z1；其中Xaa1为His、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、Norleu或4-咪唑基丙酰；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Ala、Asp或Glu；Xaa4为Ala、Norval、Val、Norleu或Gly；Xaa5为Ala或Thr；Xaa6为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa7为Thr或Ser；Xaa8为Ala、Ser或Thr；Xaa9为Ala、Norval、Val、Norleu、Asp或Glu；Xaa10为Ala、Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa11为Ala或Ser；Xaa12为Ala或Lys；Xaa13为Ala或Gln；Xaa14为Ala、Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa15为Ala或Glu；Xaa16为Ala或Glu；Xaa17为Ala或Glu；Xaa19为Ala或Val；Xaa20为Ala或Arg；Xaa21为Ala、Leu或Lys-NHε-R，其中R为Lys、Arg、C1-10直链或支链烷酰基或环烷基(cycloalleyl)-烷酰基；Xaa22为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa23为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa24为Ala、Glu或Asp；Xaa25为Ala、Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa26为Ala或Leu；X1为Lys Asn、Asn Lys、Lys-NHε-R Asn、Asn Lys-NHε-R、Lys-NHε-RAla、Ala Lys-NHε-R，其中R为Lys、Arg、C1-C10直链或支链烷酰基或环烷基烷酰基Z1为-OH，-NH2，Gly-Z2，Gly Gly-Z2，Gly Gly Xaa31-Z2，
Gly Gly Xaa31Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37-Z2，Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38-Z2或Gly Gly Xaa31Ser Ser Gly Ala Xaa36Xaa37Xaa38Xaa39-Z2；其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸和N-烷基丙氨酸；和Z2为-OH或-NH2；前提是Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa9、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26中不超过3个为Ala；并且另外前提是，如果Xaa1为His、Arg、Tyr或4-咪唑基丙酰，则Xaa3、Xaa4和Xaa9中至少1个为Ala；及其药学上可接受的盐。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa1为His、Ala、Norval或4-咪唑基丙酰的那些化合物。优选Xaa1为His、或4-咪唑基丙酰或Ala，更优选His或4-咪唑基丙酰。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa2为Gly的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa4为Ala的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa9为Ala的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa14为Leu、戊基甘氨酸或Met的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa25为Trp或Phe的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa6为Ala、Phe或萘丙氨酸；Xaa22为Phe或萘丙氨酸；和Xaa23为Ile或Val的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Z1为-NH2的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa31、Xaa36、Xaa37和Xaa38独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸和N-烷基丙氨酸的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa39为Ser或Tyr、最好是Ser的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Z2为-NH2的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中Z1为-NH2的那些化合物42。
式(VI)的优选化合物包括其中Xaa21为Lys-NHε-R(其中R为Lys、Arg、C1-C10直链或支链烷酰基)的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括其中X1为Lys Asn、Lys-NHε-R Asn、或Lys-NHε-R Ala(其中R为Lys、Arg、C1-C10直链或支链烷酰基)的那些化合物。
式(VI)的优选化合物包括在1998年11月13日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/24273中描述的具有选自其中鉴定为SEQ.ID.NO.95-110的氨基酸序列的那些化合物。结构式VII按照本发明的特别有用的化合物是在1998年1月7日申请的、题目是“应用exendin及其激动剂减少进食量”的美国专利申请顺序号09/003,869中描述的exendin激动剂化合物，包括式(VII)[SEQ.ID.NO.47]的化合物1 510Xaa1Xaa2Xaa3Gly Thr Xaa4Xaa5Xaa6Xaa7Xaa815 20Ser Lys Gln Xaa9Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu25 30Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Leu Lys Asn Gly Gly Xaa14
35Ser Ser Gly Ala Xaa15Xaa16Xaa17Xaa18-Z其中Xaa1为His、Arg或Tyr；Xaa2为Ser、Gly、Ala或Thr；Xaa3为Asp或Glu；Xaa4为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa5为Thr或Ser；Xaa6为Ser或Thr；Xaa7为Asp或Glu；Xaa8为Leu、Ile、Val、戊基甘氨酸或Met；Xaa9为Leu、Ile、戊基甘氨酸、Val或Met；Xaa10为Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa11为Ile、Val、Leu、戊基甘氨酸、叔丁基甘氨酸或Met；Xaa12为Glu或Asp；Xaa13为Trp、Phe、Tyr或萘丙氨酸；Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地为Pro、高脯氨酸、3Hyp、4Hyp、硫代脯氨酸、N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸；Xaa18为Ser、Thr或Tyr；和Z为-OH或-NH2；前提是所述化合物不具有或者SEQ.ID.NO.1或者SEQ.ID.NO.2的结构式。N-烷基甘氨酸、N-烷基戊基甘氨酸或N-烷基丙氨酸的优选N-烷基包括优选具有1个至约6个碳原子、更优选具有1-4个碳原子的低级烷基。合适的化合物包括具有SEQ.ID.NO.10-40的氨基酸序列的那些化合物。也可用于本发明的有式(VII)化合物的药学上可接受的盐。
优选的exendin激动剂化合物包括其中Xaa1为His或Tyr的那些化合物。更优选Xaa1为His。
优选的是其中Xaa2为Gly的那些化合物。
优选的是其中Xaa9为Leu、戊基甘氨酸或Met的那些化合物。
优选的是其中Xaa13为Trp或Phe的那些化合物。
也优选的是其中Xaa4为Phe或萘丙氨酸；Xaa11为Ile或Val以及Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸的化合物。最好是N-烷基丙氨酸具有1个至约6个碳原子的N-烷基。
按照一个尤其优选的方面，Xaa15、Xaa16和Xaa17为相同的氨基酸残基。
优选的是其中Xaa18为Ser或Tyr、更优选Ser的化合物。
最好是，Z为-NH2。
根据一个方面，优选的是式(VII)的化合物，其中Xaa1为His或Tyr，更优选His；Xaa2为Gly；Xaa4为Phe或萘丙氨酸；Xaa9为Leu、戊基甘氨酸或Met；Xaa10为Phe或萘丙氨酸；Xaa11为Ile或Val；Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地选自Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-烷基丙氨酸；和Xaa18为Ser或Tyr、更优选Ser。更优选Z为-NH2。
根据一个尤其优选的方面，尤其优选的化合物包括式(VII)的那些化合物，其中Xaa1为His或Arg；Xaa2为Gly；Xaa3为Asp或Glu；Xaa4为Phe或萘丙氨酸；Xaa5为Thr或Ser；Xaa6为Ser或Thr；Xaa7为Asp或Glu；Xaa8为Leu或戊基甘氨酸；Xaa9为Leu或戊基甘氨酸；Xaa10为Phe或萘丙氨酸；Xaa11为Ile、Val或叔丁基甘氨酸；Xaa12为Glu或Asp；Xaa13为Trp或Phe；Xaa14、Xaa15、Xaa16和Xaa17独立地为Pro、高脯氨酸、硫代脯氨酸或N-甲基丙氨酸；Xaa18为Ser或Tyr；以及Z为-OH或-NH2；前提是所述化合物不具有或者SEQ.ID.NO.1或者SEQ.ID.NO.2的结构式。更优选Z为-NH2。尤其优选的化合物包括具有SEQ.ID.NO.10、11、22、23、24、27、29、36、37和40的氨基酸序列的那些化合物。
根据一个尤其优选的方面，提供其中Xaa9为Leu、Ile、Val或戊基甘氨酸，更优选Leu或戊基甘氨酸以及Xaa13为Phe、Tyr或萘丙氨酸，更优选Phe或萘丙氨酸的化合物。认为这些化合物表现出有利的作用持续时间，并且无论在体外还是在体内以及在所述化合物的合成期间都将较少经历氧化性降解。结构式VIII也提供1998年8月6日申请的、题目是“新型exendin激动剂化合物”的PCT申请顺序号PCT/US98/16387中描述的化合物，包括