专利名称：精氨酸和一系列头孢酸的组合物的制作方法头孢类抗菌素是ー类使用非常广泛的抗菌素，头孢酸是其活性成分，一般水溶性不好，所以广泛使用其钠盐作为制剂，包括头孢噻吩钠、头孢噻啶钠、头孢替唑钠、头孢西酮钠、头孢匹林钠、头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢哌酮钠、头孢米诺钠、头孢地嗪钠、头孢唑肟钠、拉氧头孢钠、氟氧头孢钠等头孢菌素的钠盐，其在体内均水解成头孢酸而起作用。头孢噻吩钠，英文通用名CEFAL0TIN SODIUM,为半合成的第一代头孢类抗菌素。头孢噻啶钠，英文通用名CEFALORIDINE SODIUM，为半合成的第一代头孢类抗菌ο头孢替唑钠，英文通用名CEFTEZOLE SODIUM，为半合成的第一代头孢类抗菌素。头孢西酮钠，英文通用名CEFX0TIN SODIUM，为半合成的第一代头孢类抗菌素。头孢匹林钠，英文通用名CEPHAP^IIN SODIUM，为半合成的第一代头孢类抗菌素头孢噻肟钠，又名头孢氨噻肟，英文通用名CEFOTAXIME SODIUM，为半合成第三代头孢类抗菌素。头孢曲松钠，又名头孢三嗪，英文通用名CEFTRIAXONE SODIUM，为半合成的第三代头孢类菌素。头孢哌酮钠，英文通用名CEF0PERAZ0NE S0DIUM，为半合成的第三代头孢类抗菌ο头孢米诺钠，英文通用名CEFMIN0X SODIUM,为头霉素衍生物，抗菌活性与第三代头孢抗菌素相近，也归为三代头抱。头孢地嗪钠，英文通用名CEF0DIZBffi S0DIUM，为半合成的第三代头孢类抗菌素。头孢唑肟钠，英文通用名CEFTIZ0XIME S0DIUM，为半合成的第三代头孢类抗菌ο拉氧头孢钠，英文通用名LATAM0XEF SODIUM，为半合成的氧头孢烯类抗生素。氟氧头孢钠，英文通用名FL0M0XEF SODIUM，为半合成的氧头孢类抗生素。头孢类抗菌素因其环状结构的特点，在酸性环境中相对比较稳定，碱性环境中不稳定，容易发生降解，因其钠盐为碱性且在成盐过程中也处于碱性环境中，因此头孢酸比由头孢酸而形成的钠盐更为稳定。部分头孢酸或其盐，如头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢替安、头孢甲肟等，可溶于水，但其为酸性，一般加入碳酸钠或精氨酸调节PH后使用。但大部分头孢类抗菌素的活性成份头孢酸，水溶性不好。但因为其为头孢酸，有酸根，呈弱酸性，可以和弱碱性的精氨酸组合后共同溶解于水中。其中精氨酸起助溶和酸碱调节作用，能比较快的将上述不溶解的头孢酸溶解，得到中性的溶液，且颜色浅、澄清，可直接用于注射。3前述头孢噻吩钠等13种头孢钠盐的活性成份头孢酸，也可以使用其它助溶剤，如常用的有无菌碳酸钠。但在使用碳酸钠吋，溶解时产ニ氧化碳气体，使用不方便；而且溶解时容易导致溶液颜色发黄。这可能与碳酸钠溶解放热及钠离子的存在有关。且碳酸钠属无机盐，比重比较大，和头孢酸混合后，如遇震动容易沉底分层，导致組合物不均勻，含量均勻度不合格，而精氨酸不存在此问题。专利CN200710026319. 1和CN200710026320. 4介绍了系列头孢的有机胺盐和氨丁三醇盐，以取代上述头孢的钠盐。其中的有机胺盐涉及到了精氨酸盐。但它是通过成盐形成新的化合物，与本发明的組合物有着本质的区別本发明是精氨酸和一系列的头孢酸組成的組合物，是头孢酸和精氨酸简单物理混合，CN200710026319. 1和CN200710026320. 4介绍的是头孢和有机胺发生化学反应，形成了一系列头孢的一种新的有机胺盐。发明目的本发明的目的在于提供精氨酸和一系列一组头孢酸的組合物，既保留头孢酸良好抗菌活性的特点，又解决了头孢酸溶解性差、偏酸性的问题。该组合物适合于直接分装成注射用粉针剂，加注射用水或溶解于大输液中使用。按本发明实例(但不限于)制得的注射用头孢类粉针剂，可以方便的分装成单支制剂，其具有良好的稳定性，其比相对应的钠盐制剂，质量更稳定，有一定的临床实用意义。本发明组合物解决了活性成份头孢酸不溶水的问题，加入精氨酸做助溶剤，可直接溶解于水溶液中使用；上述头孢的钠盐制剂现在广泛使用，但都存在不太稳定的问题，预计本发明可以明显提高产品的稳定性。同时上述組合物也不再含有含钠离子，可以适合不适宜摄取钠离子的特殊人群使用，预计可以扩大上述头孢类抗菌素的使用范围。上述組合物，是两种有机物的混合，比重比较接近，容易混合均勻，而且均勻后不会因外力作用而使之分层；同时头孢酸因为晶型不太好，所以流动性不太好，加入精氨酸后，可以显著的提高、改善混合物的流动性，因而具有很好的实际的エ业价值。

本发明提供ー种适宜大规模エ业化生产、产品质量高和更稳定的精氨酸和一系列头孢酸的組合物。其特征是1，組合物中的头孢酸包括头孢噻吩酸、头孢噻啶酸、头孢替唑酸、头孢西酮酸、头孢匹林酸、头孢噻肟酸、头孢曲松酸、头孢哌酮酸、头孢米诺酸、头孢地嗪酸、头孢唑肟酸、拉氧头孢酸、氟氧头孢酸。2，組合物为精氨酸和上述其中的一种头孢酸组合而成的組合物，如头孢噻肟酸和精氨酸组成的組合物；3，組合物中头孢酸和精氨酸的比例，其最佳比例为头孢酸和精氨酸按摩尔比 1 1組成，其表现为不同的头孢酸和精氨酸重量比不同，但经过換算后其最佳比例为摩尔比 1 1。4，組合物的比例可在摩尔比1 1的最佳比例附近适当浮动，向上或向下浮动10%以内，是适当并可以接受的比例。組合物的合适摩尔比为09 1.1 1。具体实施步骤如下在无菌环境中，按照处方比例称取粒度、比重合适的无菌精氨酸与头孢酸无菌原料药，倒入混合机内。按照无菌混粉标准操作规程进行混粉操作，混合均勻后，出料，分包装，然后转移至无菌制剂分装车间，按规格用抗生素玻璃瓶分装成单支包
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溶解性流动性头孢噻肟酸不溶于水蓬松，流动性差，不适合分装头孢噻肟酸精氨酸溶解较紧密，流动性较好，可分装实施例2头孢曲松酸精氨酸组合物的制备无菌环境下取无菌头孢曲松酸63. 9kg与无菌精氨酸17. 4kg，置混合机内混合均勻后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。
溶解性流动性头孢_松酸不溶于水蓬松，流动性差，不适合分装头孢_松酸精氨酸溶解较紧密，流动性较好，可分装实施例3头孢哌酮酸精氨酸组合物制备无菌环境下取无菌头孢哌酮酸64. 5kg与无菌精氨酸17. 4kg，置混合机内混合均勻后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。
溶解性流动性头孢哌酮酸不溶于水蓬松，流动性差，不适合分装头孢哌酮酸精氨酸溶解较紧密，流动性较好，可分装实施例4头孢米诺酸精氨酸组合物制备无菌环境下取无菌头孢米诺酸64. 5kg与无菌精氨酸17. 4kg，置混合机内混合均勻后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制剂成品。
溶解性流动性头孢米诺酸不溶于水蓬松，流动性差，不适合分装头孢米诺酸精氨酸溶解较紧密，流动性较好，可分装实施例5头孢地嗪酸精氨酸组合物制备无菌环境下取无菌头孢地嗪酸60. 6kg与无菌精氨酸17. 4kg，置混合机内混合均勻后，出料，铝桶包装。然后转移至无菌制剂分装车间，按规格分装至抗生素玻璃瓶中，得制
剂成品。


本发明提供了精氨酸和一系列头孢酸的组合物，既保留头孢酸良好抗菌活性的特点，又解决了头孢酸溶解性差、偏酸性的问题，适合于直接分装成注射用粉针剂。预计其比相对应的钠盐制剂具有良好的稳定性，有一定的临床实用意义。