专利名称：：曲司氯氨缓释片的制作方法：曲司氯铵具有四个铵基结构的托品酸衍生物，属副交感神经的阻滞药，作用类似于阿托品，主要通过与内源性神经递质乙酰胆碱竞争性结合突触后膜M-受体而起作用，对副交感神经支配的器官起着降低副交感祌经张力，去除因副交感神经引起的平滑肌痉挛的作用，对胃肠、胆道和泌尿道也有一定作用。曲司氯铵为降托品酮的四铵基衍生物，与内源性递质乙酰胆碱竞争突触后的结合位点。曲司氯铵与G蛋白膜受体的表面氨基酸结合，从而抑制与结合位点拮抗，阻止乙酰胆碱在拟交感神经末梢释放，进而发挥靶器官的抗毒蕈碱作用。曲司氯铵是抗胆碱药，与毒蕈碱受体特异性结合。与奥昔布宁和托特罗定等抗胆碱药物相似，曲司氯铵对不同亚型(Ml-M5)的毒蕈碱受体没有选择性。与阿托品相比，曲司氯铵对M1，M2和M3受体有较高的亲和力，产生同等作用的曲司氯铵的剂量相同，或曲司氯铵较阿托品的剂量低3—4倍，较丁基溴化东莨菪碱低100倍。目前，在欧洲市场上，为一种盐酸曲司氯氨速释片，每片含盐酸曲司氯氨20mg，每天需服药2-3次，多次服用更容易导致产生曲司氯氨副作用，如U干、头疼、便秘、消化不良等。因此，制备一天一次的口服缓释制剂，有利于药物的副作用，还可增加病人的顺应性。美国专利US7410978公开了一种一天一次的曲司氯氨缓释制剂，它是一种由曲司氯氨速释部分和控释部分、曲司氯氨速释部分和缓释部分、或者为曲司氯氨速释部分/缓释部分/控释部分组成，这些给药单元都有一个共同部分，即都有曲司氯氨速释层，速释部分是为了保证在起始给药时能有一个最低限度起治疗作用的血药浓度。在美国专利US7410978中，公开了一种缓释部分片剂的处方及制备方法，该缓释片部分是先用一片芯，在片芯上制备含药层药片，将含活性成分的药片再包衣缓释薄膜衣，所用的薄膜衣为丙烯酸及甲基丙烯酸乙酯共聚物、或羟丙基甲基纤维素等纤维素类缓释材料，此缓释片部分在pH为6.8的磷酸盐缓冲液屮，2小时内释放不大于10%的药物成分，在4小时内释放约为20%-30%，仅仅用缓释部分，由于起始释药量少，不能达到有效血药浓度。
本发明的目的在于提供一种口服曲司氯氨固体缓释片，该缓释片为一单层片，当暴露于使用环境(如胃肠道)时，释放曲司氯氨的时间至少约为24小时，且在前2小时内，至少可以保证不低于25%的释放量。本发明中，口服曲司氯氨或它的可药用盐的固体缓释片，包括治疗有效量的曲司氯氨或它的可药用盐和一种含有多糖胶的缓释基质，一种水溶性的阳离子交联齐L和一种选自糊精、PVP(聚乙烯比吡咯垸酮)、PEG(聚乙烯醇)的致孔剂，该固体缓释片暴露于环境体液时提供至少约24小时的曲司氯氨或它的可药用盐的缓释。本发明巾，所用的多糖胶占处方总量的30%-60%，其中，多糖胶可以是黄原胶或黄原胶的衍生物，如脱酰基化黄原胶、羧甲基醚等。其中优选为黄原胶，它是高分子量的多糖(>106)。在本发明中已经发现，当单独使用缓释基质黄原胶时，基本上可以实现24小时的缓释作用，但由于黄原胶的高粘度性质，在起始时(2小时内)释放药物量少，起释放不大于15%，较难达到其治疗作用的血药浓度。本发明中，水溶性的阳离子交联剂是指选自碱金属或碱土金属的硫酸盐、氯化物、乳酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐，合适的阳离子交联剂包括硫酸钙、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钙等，其中优选为硫酸钙。本发明中，所用的水溶性的阳离子交联剂，如硫酸钙，占处方总重量的5%-25%。加入阳离子交联剂具有增强凝胶强度的作用。本发明中，还包括致孔剂，所述的致孔剂为选自糊精、PVP、PEG中的任意一种，其中优选为PEG，致孔剂的加入量为所述处方总量的1%-15%。本发明中，所用多糖胶的量占处方总重量的20%-40%，所用阳离子交联剂占处方总重量的10%-20%，所用致孔剂占处方总量的5%-10%。本发明的另一目的在于提供一种制备本发明口服缓释片的方法，制备本发明缓释片的方法包括制备包括30%-60%的多糖胶和5%-25%选自碱金属或碱土金属的硫酸盐、氯化物、乙酸盐或乳酸盐的阳离子交联剂以及1%-15%的选自糊精、PVP或PEG的致孔剂的缓释基质，所述的阳离子交联剂能增强凝胶的强度，所述的致孔剂可调整凝胶的释药速度；将所得到的缓释基质与曲司氯氨或它的药学上可接受的盐混合，加入0.5%-2%的润滑剂，混匀，压制成片，使每片包括足以提供至少约24小时疗效的曲司氯氨的剂量。其中，制备缓释基质的方法为将多糖胶分散溶解于水中，阳离子交联剂、致孔剂，搅拌使充分溶解，以喷雾干燥法制备缓释基质微粒。压制成片时，加入的润滑剂可以是硬脂酸镁或微分硅胶。本发明中，在压制成最终的缓释片前，还可加入制药上可接受的填充剂，其中填充剂为选自乳糖、微晶纤维素、淀粉中的任意一种。制备本发明所述的缓释片，其中所用的多糖胶优选为黄原胶，所用的阳离子交联剂优选为硫酸钙，所用的致孔剂优选为PEG。当然，制备本发明缓释片的缓释基质还可以是先将多糖胶、阳离子交联剂、致孔剂混合均匀，以湿法制颗粒，所得颗粒干燥，过20目筛，备用，再将制得的颗粒与治疗有效量的曲司氯氨或它的可药用盐、润滑剂和填充剂混合均匀，压制成片。具体地，制备本发明所述的口服缓释片的方法为将处方量的黄原胶以足够量的蒸馏水溶解，加入硫酸钙、PEG，制成缓释基质溶液，备用，于喷雾干燥器中制备缓释基质微粒，喷雾干燥程序中，雾化器的压力为75kPa225kPa、进口温度为70140。C、出口温度为60~95°C，进料速度为4-12ml/min，进行喷雾干燥制粒，制成微粒的粒径为100-20(Vm。将制备得到的缓释基质微粒，加入治疗有效量的曲司氯氨或它的可药用盐，硬脂酸镁，压制成片，即得缓释片；或者再加入填充剂微晶纤维素，混合均匀后压制成片。本发明缓释片中，每片含活性成分曲司氯氨或它的可药用盐(如盐酸曲司氯氨)为20、40或60mg。具体实施例下列实施例叙述了本发明的各方面，它们不以任何方式限制权利要求。实施例1~4缓释基质是这样制得的将所需的黄原胶、硫酸钙、PEG置水中(水的比例为缓释基质总量的14倍)，搅拌，使其充分溶解，作为缓释基质溶液，于喷雾干燥器中进行喷雾干燥制备微粒，喷雾干燥进口温度为90。C，出口温度为8(TC，进料速率为6ml/min，雾化器压力为75kpa，于旋风分离器中收集微粒，得微粒。缓释基质的组分列于下表l。表1缓释基质的组成组分实施例1(%)实施例2(%)实施例3(%)实施例4(%)黄原胶507060100硫酸^3510260PEG20001520140水*200*400*300*400水在加工时除去。制备好的缓释基质，与所需量的药物(盐酸曲司氯氨)混合均匀，再加入润滑剂硬脂酸镁，搅拌混合均匀，最终压制成每片包含盐酸曲司氯氨40mg的缓释片剂，压制成的片剂为300mg的片重。对实施例1~4中制备得到的缓释片剂进行溶出试验，溶出试验在自动溶出仪(pH为6.8的磷酸盐缓冲液，100rpm)中进行，结果见表2表2缓释片溶出度试验表时间(小时)实施例1实施例2实施例3实施例400.000.000.000.00228,3921.3625.1214.27441.4533.2038.6226.28862,4753.4959.7243.781274.5664.3869.8558.621687.7378.5984.6367.812094.7286.5992.1775.672498.2992.3797.6582.38从表2可以看出，本发明实施例均能较好地实现24小时缓释作用，但较大浓度的黄原胶会适当减慢药物的释放速度，.仅用黄原胶不利于药物的有效释放，而加入阳离子交联剂和致孔剂的释放效果要明显优于单独用黄原胶的效果，对比美国专利文献US7410978中24小时缓释层的释放效果(同为在pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液测定其溶出度，US7410987的溶出度为02小时内不足10%,4小时内为20%30%，8小时内为50%60%，12小时内为70%80%，24小时内为90%~100%)，本发明24小时缓释片在起始2小时内的溶出效果要明显较美国专利文献中的好。体内药代动力学研究药物体内药代动力学研究如下由实施例3制得的缓释片A以及依据美国专利US7410978所述的24小时缓释片的方法制得的片B比格犬6只随机分为两组，每组三只，雌雄兼用，禁食16小时候，口服盐酸曲司氯氨缓释片，齐懂为40mg/只，服药同时给予适量水。于给药后l、2、4、6、8、10、15、24小时取血2ml，室温放置待血凝后，以1000rpm离心分离血清，冷冻保存至测定，血液中盐酸曲司氯氨的浓度用HPLC法测定，平均血浆浓度-时间数据见表3。表3比格犬口服缓释制剂各时间点的血清原型药物浓度(单位ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从表3可以看出，本发明缓释片的最小浓度C曲可以达到0.93±0.42ng/ml，较US7410978中24小时缓释的起始血药浓度高，本发明Q^介丁盐酸曲司氯氨最低有效血药浓度0.5~2.0ng/ml之间，单层24小时缓释片即可达到治疗效果。权利要求1、一种曲司氯氨或它的盐的缓释片剂，包括对病人治疗有效量的曲司氯氨或它的药学上可接受的盐；30％-60％的多糖胶；5％-25％的选自碱土金属硫酸盐、氯化物、乙酸盐、乳酸盐的阳离子交联剂；和1％-15％的选自糊精、PVP和PEG中任意一种的致孔剂；当所述的剂型暴露于环境体液时，能提供至少24小时的曲司氯氨缓释。2、根据权利要求l所述的缓释片，其特征在于对病人治疗有效量的曲司氯氨或它的药学上可接受的盐；20%-40%的多糖胶；10%-20%的选自碱土金属硫酸盐、氯化物、乙酸盐、乳酸盐的阳离子交联剂；和5%-10%的选自糊精、PVP和PEG中任意一种的致孔剂；当所述的剂型暴露于环境体液时，能提供至少24小时的曲司氯氨缓释。3、根据权利要求1所述的片剂，其中所述的多糖胶为黄原胶。4、根据权利要求l所述的片剂，其中所述的阳离子交联剂为硫酸钙。5、根据权利要求1所述的片剂，其中所述的致孔剂为PEG。6、一种制备权利要求1所述曲司氯氨缓释片的方法，包括制备包括30%-60%的多糖胶和5%-25%选自碱金属或碱土金属的硫酸盐、氯化物、乙酸盐或乳酸盐的阳离子交联剂以及1。/。-15n/。的选自糊精、PVP或PEG的致孔剂的缓释基质，所述的阳离子交联剂能增强凝胶的强度，所述的致孔剂可调整凝胶的释药速度；将所得到的缓释基质与曲司氯氨或它的药学上可接受的盐混合，加入(0.5%-2%的润滑剂，混匀，压制成片，使每片包括足以提供至少约24小时疗效的曲司氯氨的剂量。7、根据权利耍求5所述的方法，其特征是所述的制备缓释基质的方法为将多糖胶分散溶解于水中，阳离子交联剂、致孔剂，搅拌使充分溶解，以喷雾干燥法制备缓释基质微粒。8、根据权利要求5所述的方法，其特征是在压制成片时，还可以加入制药上可接受的填充剂，其中填充剂为选自微晶纤维素、乳糖、淀粉中的任意一种。9、根据权利要求5或6所述的方法，其中所述的多糖胶为黄原胶，所述的阳离子交联剂为硫酸钙，所述的致孔剂为PEG。全文摘要本发明涉及一种曲司氯氨或它的可药用盐的24小时缓释片，本发明缓释片为一单层片剂，服药后可以保证至少24小时的曲司氯氨或它的可药用盐的释放。文档编号A61K31/46GK101596170SQ20091001237公开日2009年12月9日申请日期2009年7月6日优先权日2009年7月6日发明者屹关,冬闫申请人:沈阳亿灵医药科技有限公司;关屹