专利名称：降解速率可调的聚(l-丙交酯)支架的制造方法本发明涉及适于植入身体管腔(lumen)的径向可扩张的内置假体(endoprostheses) 0 “内置假体”相当于放置在体内的人造装置。“管腔”是指管状器官(例如血管)的腔。这种内置假体的一个实例是支架(stent)。支架一般为圆柱形状的装置，其功能是保持一段血管或其他解剖学管腔如泌尿道和胆管敞开并且有时候使它们扩张。支架经常被用于治疗血管的动脉粥样硬化狭窄(atherosclerotic stenosis). “狭窄”是指身·体的通道或口变窄或收缩。在这些治疗中，支架在血管系统的血管再生后加强血管并且防止再狭窄(restenosis)。“再狭窄”是指血管或心脏瓣膜在表观成功治疗(例如通过气囊血管形成术(balloon angioplasty)、支架术(stenting)或瓣膜成形术(valvuloplasty))后再次发生的狭窄。支架通常由包含相互连接的结构部件或支柱的图案或网络的骨架构成，所述结构部件或支柱由卷曲成圆柱形状的材料的线、管或片形成。因为骨架物理地保持通道的壁敞开和扩张(如果期望)，所以其由此得名。通常，支架能够被压缩或卷曲在导管上，这样可以将它们递送至治疗位点并且在治疗位点展开。递送包括利用导管将支架插入穿过小的管腔，并且将其运输到治疗位点。展开包括一旦支架位于期望位置就将其扩展成较大的直径。相比于气囊血管成形术(balloonangioplasty)，利用支架的机械干预降低了再狭窄的比率。然而，再狭窄依然是显著问题。当支架处理段中发生再狭窄时，其治疗可能就受到挑战，因为相比于单独用气囊治疗的损伤，其临床选择更加受到限制。支架不仅用于机械干预，还作为提供生物治疗的载体。生物治疗使用加药的支架来局部施用治疗物质。治疗物质还可以减轻针对支架的存在的不利生物应答。治疗位点处的有效浓度需要全身性药物施用，其经常产生不利的或者甚至有毒的副作用。局部递送是优选的治疗方法，因为其比全身性的方法施用的总药物水平少，但是药物集中在特定位点。因此局部递送产生较少的副作用并且实现较好的结果。加有药物的支架可以通过用包含有活性或生物活性剂或药物的聚合物载体包被金属或聚合物骨架的表面来制造。聚合物骨架也可以作为活性剂或药物的载体。支架必须能够满足若干机械需求。支架必须具有足够的径向强度，以使得当支架支撑管壁时，支架能够承受施加在其上的结构负载，即径向压缩力。一旦扩张，支架必须在治疗所需的时间内充分提供管腔支撑，而不管可能开始施加在其上的各种力，包括心脏跳动引起的循环负载。此外，支架必须具有对破裂有一定耐受性的充分挠性。由生物稳定或非易蚀材料(如金属)制成的支架已经成为了经皮冠状动脉介A (percutaneous coronary intervention, PCI)和外周应用如股浅动脉(superficialfemoral artery, SFA)治疗的标准，因为已经表明这样的支架能够防止早期和晚期的反弹和再狭窄。为了不影响对病变血管的治疗，支架的存在仅对于有限的时间是必须的。血管中永久植入的存在具有某些缺点，例如屈从于支架与血管之间的不匹配以及栓塞现象的风险。为了减轻这些缺点，可以由暴露至体内的环境后腐蚀或分解的材料制造支架。因此，在治疗完成后，支架的易蚀部分可以从植入区域消失，留下治愈的血管。由生物可降解、生物可吸收和/或生物可腐蚀材料如生物可吸收聚合物制成的支架可以被设计成当对它们的临床需要结束后即完全腐蚀。与持久支架一样，生物可降解支架必须满足依赖于时间的机械需要。例如，其必须提供最短时间的开放(patency)。但是，生物可降解支架在特定时间内完全从植入部位降解 也是重要的。能够提供机械需求的生物可降解材料可能不具有需要或期望的降解时间。此夕卜，所需要或期望的降解时间随着应用类型(即，冠状动脉或外周)而变。
本发明的多个实施方案包括制造支架的方法，该方法包括利用LLA单体的聚合反应制造PLLA聚合物材料，其中PLLA聚合物材料具有大于4重量％的LLA单体含量；处理PLLA聚合物材料，以使LLA单体含量降低至不大于2重量％ ;以及，由所处理的PLLA制造聚合物支架体。本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，该方法包括获得LLA单体含量大于4重量％的PLLA聚合物材料；处理PLLA聚合物，以使LLA单体含量降低至不大于2重量％ ;以及由所处理的PLLA制造聚合物支架体。本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，该方法包括利用LLA单体的聚合反应制造PLLA聚合物材料，其中PLLA聚合物材料具有低于0. 5重量％的LLA单体含量；提高PLLA聚合物材料的反应温度以引起解聚反应，其将单体含量提高至占PLLA的0. 5重量％至2重量％的目标LLA单体含量；以及由具有提高的单体含量的PLLA聚合物材料制造支架体。本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，该方法包括在120°C至180°C之间选择由LLA单体向PLLA进行聚合反应的反应温度；在0. 5重量％至2重量％之间选择来自聚合反应的PLLA聚合物材料的目标LLA单体含量；进行不同反应时间的聚合反应，以确定提供具有目标LLA单体含量的PLLA聚合物材料的目标反应时间；由在目标反应温度经过目标反应时间的聚合反应制造具有目标LLA单体含量的PLLA聚合物材料；以及由具有目标LLA单体的PLLA聚合物材料制造支架。本发明的另一些实施方案包括制造支架的方法，该方法包括在I至100小时之间选择由LLA单体向PLLA进行聚合反应的反应时间；在0. 5重量％至2重量％之间选择来自聚合反应的PLLA聚合物材料的目标LLA单体含量；在120°C至180°C之间进行不同反应温度的聚合反应，以确定提供目标LLA单体含量的目标反应温度；由在目标反应温度经过目标反应时间的聚合反应制造具有目标LLA单体含量的PLLA聚合物材料；以及由具有目标单体含量的PLLA聚合物材料制造支架。附图的简要说明图I示出了一个示例性支架。图2示出了具有不同浓度的L-丙交酯单体的PLLA支架的体外降解行为的图。图3示出了基于图2数据的降解速率常数对L-丙交酯单体浓度的图。图4示出了对于不同温度下的L-丙交酯的本体聚合反应，单体转化对反应时间的依赖性。发明详述 冠状动脉一般是指由大动脉分出的向心肌供应含氧血液的动脉。外周动脉一般是指心脏和脑以外的血管。在冠状动脉疾病和外周动脉疾病二者中，动脉变得硬化和狭窄(nairowed或stenotic)并使血流受限制。在冠状动脉的情况下，向心脏的血流受限，而在外周动脉中，通向肾脏、胃、胳膊、腿和脚的血流受限。变窄是由胆固醇和被称为血小板的其他物质积累在血管的内壁上造成的。这些变窄或狭窄部位经常被称作病灶(lesion)。动脉疾病还包括血管成形治疗后再次出现的狭窄或再狭窄。尽管可能有若干导致动脉再狭窄的机制，但是炎症反应是重要的一个，其诱导血管形成部位周围的组织增生。炎症反应可以由用于使血管敞开的气囊扩张物或(如果放置支架)支架本身的外源物质造成。本发明的实施方案适于治疗包括股浅动脉、髂动脉和颈动脉在内的冠状动脉和多种外周血管中的冠状和外周疾病，实施方案还适于多种支架类型，例如自身可扩张和气囊可扩张支架。实施方案还适于多种支架设计，包括由管、线结构和机织网状结构形成的骨架结构。在本发明的实施方案中，支架包括与连接部件连接或耦接的多个圆柱环。当在一段血管中展开后，由于血管中的循环压力，圆柱环以扩张的直径或直径范围承载和支撑血管壁。承载是指支撑由径向向内的力所施加的负荷。结构部件，例如连接部件或支柱，不承受负载，作用是维持环之间的连接性。例如，支架可以包括由相互连接的结构部件或支柱的图案或网络组成的骨架。图I示出了示例性支架100的图。在一些实施方案中，支架可以包括具有相互连接的结构部件105的图案或网络的主体、支柱或骨架。支架100可以由管(未示出)形成。图I示出了很多支架图案的典型特征，包括由连接部件110连接圆柱环107。如上所述，圆柱环是承载的，其提供径向方向的力，以支撑血管壁。连接部件一般功能是将圆柱环保持在一起。图I的结构图案仅是示例性的，作用是描述支架图案的基本结构和特征。支架(例如，支架10)可以由聚合物管或片(通过辊压和结合将片形成管)制造。管或片可以通过挤出或注射成型形成。支架图案(如图I所示的图案)可以利用激光切割或化学蚀刻技术在管或片上形成。之后可以将支架折成气囊或管道，以递送到身体管腔中。生物可降解聚合物降解的主要机理是水解不稳定骨架的化学水解。在本体腐蚀聚合物中，聚合物化学降解，整个聚合物体积中材料流失。随着聚合物的降解，分子量降低。分子量降低后，机械性能降低，然后是腐蚀或质量损失。机械性能的降低最终导致机械完整性(mechanical integrity)的损失(其由装置的破碎证明)。酶攻击(enzymatic attack)和碎片代谢(metabolization of the fragments)的发生导致聚合物质量的迅速损失。利用本发明的支架治疗动脉疾病具有时间依赖性，一旦被植入，其能够治疗和治愈血管的疾病区域。具体地，分子量、机械性质、机械完整性和质量随时间改变。在病变的动脉段展开后，支架以增加的直径支持该段一段时间。因为分子量降低，径向强度退化，直至支架不能够再支持该段血管壁。支架的“径向强度”定义为使支架受到不可逆形变的压力。径向强度损失之后就是机械完整性的逐渐下降。机械完整性是指支架的结构部件的大小、形状和连接性。例如，形状是指由图案的连接部件连接的圆柱形环所形成的支架的一般管状形状。当由于化学降解(分子量下降)，破裂在支架结构部件中出现或扩展，机械完整性就开始损失。当结构部件中的连接发生破裂或损失时，出现机械完整性的进一步损失。任何支架最重要的临床需要是提供机械支撑，以在展开的直径或其附近维持开放或保持血管打开。由支架提供的开放允许支架处理的血管段以增加的展开直径经历正向重塑(positive remodeling)。通过在这个阶段维持支架处理段的开放,支架防止负向重塑(negative remodeling)。重塑一般是指管壁中的结构改变,其提高管壁的承载能力，这样在不存在支架支撑时，支架处理段的管壁能够维持增加的直径。需要开放一段时间，以便获得永久的正向重塑。在这个时期，支架抑制或阻止血管的天然脉动功能。支架结构阻止弹回并且维持圆形管腔，同时血管自身重塑并塑造成支架处理的直径，其相当于正向重塑。充分塑造前发生早期弹回可导致负向重塑，是指经支架成型的直径显著低于最初支架处理的直径，例如最初展开直径的50%或更少。随着支架聚合物的降解，支架的径向强度降低，血管的负载逐渐由支架转移到重塑的血管壁。在支架的径向强度损失后，管壁继续重塑。在支架机械完整性损失之前，期望支架结构部件通过内皮层与管壁成为一体。之后支架破裂，其允许血管舒缩。随着血管舒缩导致的血管的运动，血管壁继续重塑。最终支架完全腐蚀掉，留下具有增加的直径的治愈的血管，其可以表现出与健康血管段相同或相似的血管舒缩。聚(L-丙交酯)(PLLA)作为支架材料很有吸引力，这是因为其在约37°C的人体温度下的相对高的强度和刚性。因为其具有约60°C至65°C的玻璃化转变温度(MedicalPlastics and Biomaterials Magazine, 1998年3月)，其在人体温度下保持坚硬和刚性。该性质有助于支架将管腔维持在展开直径或其附近而不显著弹回(recoil)的能力。PLLA 具有高至 3 年的体外降解时间(Medical Plastics and BiomaterialsMagazine, 1998 年 3 月；Medical Device Manufacturing&TechnoIogy 2005)。降解时间是聚合物结构(例如，支架)的质量完全损失所需的时间。体内降解时间较短并且取决于动物模型。除了腐蚀特征(erosion profile)外,PLLA支架具有相关联的分子量和机械性质(例如强度)特征。如上所表明的，机械性质和机械完整性的时间依赖性在治疗病变血管中很重要。PLLA的降解性质与特定治疗应用所需或所期望的一般不一致。例如，对于冠状动脉应用，期望PLLA支架具有约2年(例如，22至26个月)的降解时间，对于外周应用(例如，股浅动脉(superficial femoral artery, SFA))为约18个月(例如，16至20个月),对于鼻的应用为小于I年。对于冠状和外周引用，径向强度应当维持I至6个月，其中维持径向强度是指支架将支架处理段维持在最初展开直径的至少50%直径的能力。对于冠状和外周应用，至少在2至4个月前不应当出现机械完整性损失的开始，这里开始发生机械完整性损失的开始相当于结构部件的破碎。期望在各种应用中采用PLLA支架，这样其具有适于各应用的降解行为，而不明显改变支架的组成。本发明的实施方案涉及通过在由PLLA构成的支架体中包含L-丙交酯(LLA)单体来调节PLLA支架的依赖于时间的降解行为。支架的实施方案可以包括具有目标量LLA单体的由PLLA构成的主体或骨架。主体可以由目标量的LLA构成，主体的其余部分可以是100%的PLLA。另外，主体可以由目标量的LLA、其他组分和主体其余量的100% PLLA构成。主体可以为95重量％或更多，其余的主体可以是目标量的LLA和任选的其他组分。其他组分可以是药物、聚合物或填充材料如生物陶瓷颗粒。本发明包括不含其他组分或不含一种或更多种上述其他组分的实施方案。 在另一些实施方案中，PLLA支架体可以额外地或可替选地包含Mn低于1000g/mol的d-丙交酯、内消旋丙交酯、乙交酯、乳酸或其低聚物。这些额外单体的浓度可以与所公开的L-丙交酯的相同。支架还可以包含主体或骨架上的涂层。在一个实施方案中，涂层可以是聚合物和药物混合物。例如，涂层可以是聚(D，L-丙交酯)，药物可以是抗细胞增生药剂如依维莫司。除了附带的植入或扩散进涂层的LLA外，涂层可以无LLA单体。低分子量的PLLA低聚物也可以提高降解速率，因此调节降解行为。但是，该提高主要是由于酸性端基团，其作为催化剂提高PLLA的降解速率。因此，低聚物越大，PLLA中所需要的低聚物的重量百分比就越高。因此，对于和低聚物相似的效果，所需要的LLA单体的重量百分比比给定低聚物的低很多。高重量百分比的低聚物可以不利地影响支架的机械性质。不知道LLA单体对PLLA降解行为的定性的和精确的影响。例如，不知道实现期望降解行为所需的单体的量。这可能至少部分由于以下事实由半结晶可降解聚酯如PLLA制成的支架的降解行为是原料和支架体的若干性质的复杂函数。这些性质包括聚合物的固有水解速率(即，聚合物骨干的断链反应)、结晶度、形貌(无定形基质中微晶域的大小和分布)、分子量(如由特性粘度、数量或重均分子量测量)和支架体参数(图案、支柱尺寸以及表面与体积的比例)。半结晶聚合物一般可能不具有提供血管的足够和安全治疗的足够的强度和断裂韧性。本发明支架的制造包括提高最终支架产品的强度和断裂韧性的处理。该处理提供了影响降解行为的某些性质，例如，结晶度、形貌。通过诱导聚合物在环或圆周和/或轴向方向的双轴取向，结晶度的特定范围以及小的微晶分布提高强度和断裂韧性。支架由经过径向扩张和轴向拉伸的挤出PLLA聚合物管形成，以提供诱导取向。聚合物管通过吹塑扩展，具有200%至500%的径向扩展百分比，20%至200%的轴向拉伸百分比。挤出的PLLA管具有100%至400%的轴向拉伸百分比。支架由扩展的管通过在其扩展状态用激光切割管形成。此外，以导致小的微晶分布在无定形基质中的方式进行吹塑过程。膨胀之前，将管加热至70°C至95°C的温度，以诱导增强断裂韧性的较小微晶的形成。扩展后将管在玻璃化转变温度(Tg)以下淬火，以防止进一步的晶体生长。结晶度为30-50%。结晶度低于30%，支架体可能不具有足够强度，而结晶度高于50%，支架体可能太脆。终产物中骨架材料的数均分子量(Mn) (g/mol)为 60，000 至 300，000，或更狭窄的 80，000 至 200，000。示例性支柱横截面可以是矩形，例如140Χ140μπι至160 X 160 μ m，或20，000至25，000 μ m2的横截面积。在本发明的一个实施方案中，支架由PLLA与少于I重量％的LAA单体构成。在本发明的一个更优选实施方案中，支架包含少于O. 9重量％，少于O. 7重量％，少于O. 5重量％，少于O. 4重量％ ,少于O. 3重量％ ,少于O. 2重量％或少于O. I重量％的LLA单体。在另一些实施方案中，支架具有O至I重量％的LLA、1-2重量％的LLA、2-3重量％的LLA、3_4重量％的LLA。但是,如下所述,预期大于I重量％或大于2重量％的LLA含量将导致支架不能维持有效治疗病变血管段的足够的径向强度和机械强度。LLA单体可以以粉末或特定颗粒的形式分散在支架体的整体或部分中。这种颗粒的大小可以是小于100nm、100nm至200nm之间、或大于200nm,此处大小可以是指直径或某些其他特征长度。或者，LLA单体可以在分子水平上与PLLA混合或溶解。 已经从具有L-丙交酯单体的PLLA支架的体外和体内降解研究中观察到(在以下讨论)，LLA在支架的降解速率中提供了剧烈的未预料的提高，特别是大于约I重量％。具有大于约I重量％的LLA单体成分的支架很快损失机械强度，损失机械完整性,并腐蚀掉。此外，低浓度LLA很有利，因为聚合物中的分散单体对于聚合物的机械性质无或有最小的影响。此外，重要的是LLA单体均匀或基本上均匀地分散在支架的整个PLLA中，以提供在整个支架体中的均匀的降解行为。已经观察到对于这种低浓度的LLA单体来说，分布的均匀性高度依赖于LLA的混合或分散方式。因此，另一些实施方案包括在PLLA支架材料中混合LLA的方法。可以利用降解行为的体外和体内研究来评估LLA浓度对PLLA支架的降解行为的影响。此外，可以利用理论模型评估该影响。脂肪族聚酯的水解降解模型的形式为Mn(t) = Mn (0) exp (-Kt),其中Mn(t)是在时间t时的数均分子量，Mn(O)是t = O时的数均分子量，K是水解降解速率常数。Pitt，C. G. , J. of Applied Polymer Science 26,3779-3787(1981) ；Pitt, C. G. , Biomaterials2,215-220 (1981) ；ffeir, N. A. , Proceedings of the Institution of MechanicalEngineers, Part H J. of Engineering in Medicine 218,307-319(2004) ；ffeir, N. A.,Part H J. of Engineering in Medicine 218,321-330(2004)。模型内在的假设合理地提供未发生质量损失，因为质量损失可能影响样品中水和羧基端基的浓度。该方程式也可以写成In [Mn (t)/Mn(O)] =-Kt0因此，通过在对数线性图上描绘Mn (t)/Mn (0)对t的数据，可以从连接点的斜率推断水解降解速率。已经产生了具有不同LLA单体浓度的PLLA支架的体外和体内降解数据，以研究其对PLLA支架的降解行为的影响。利用动物模型得到了体内数据。已经监测的参数和行为包括Mn、径向强度、支架支柱中的破裂或断裂的出现(结构/机械完整性)和降解时间。在全部研究中，支架如上述进行处理。支架的参数在下表I示出。支架包含在骨架上的由聚(DL-丙交酯)和依维莫司构成的涂层。表I降解研究中总结的支架参数


公开了由聚(L-丙交酯)和低浓度的L-丙交酯单体制造生物可降解聚合物支架的方法。调节L-丙交酯的浓度以提供适于包括冠状的、外周的和鼻的不同治疗应用的降解行为。所述方法包括通过控制PLLA合成中的聚合条件、控制后处理条件或同时控制二者制造用于支架的具有均匀分布的L-丙交酯单体的聚(L-丙交酯)材料。