专利名称：一种抗菌素组合物、其制备方法和用途的制作方法头孢西丁属于第二代头孢菌素类药物，是由头霉素C化学修饰衍生而来，是一种半合成广谱杀菌药，其杀菌作用是因为抑制了细菌细胞壁的合成。相对于第一代头孢菌素， 头孢西丁对第一代头胞菌素耐药的多数革兰阴性菌作用明显增强，对厌氧菌有高效；对多种β-内酰胺酶更稳定；对肾脏的毒性也有所降低。头孢西丁的化学结构独特，其结构中的甲氧基处于“反式”，能阻碍β-内酰胺酶接近β-内酰胺环，减低酶对药物的亲和，从而保护内酰胺环不被破坏。使其对多种内酰胺酶的稳定性比多数头孢菌素为强，具有极高的稳定性；尤其对众多质粒或染色体介导的β-内酰胺酶高度稳定，不易被β -内酰胺酶水解。据报道，应用头孢西丁治疗各种感染，其总有效率为74%。内科病人中支气管炎、 肺炎、肺脓肿等呼吸道感染的有效率为72. 6% ；急、慢性尿路感染的有效率分别为99. 5% 和77.8%。化脓性骨关节炎、骨髓炎、皮下脓肿等的有效率为66.7%。病原菌以革兰阴性杆菌为主，治疗后细菌清除率为71. 6% ；大肠杆菌和肺炎杆菌的清除率分别为89. 6%和 65.7%。金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌的清除效果比较满意。外科、泌尿科和妇产科病人中临床有效率分别为71. 6^^71.0%和85. 2%，3组病人的总细菌清除率为75. 2%，其中大肠杆菌、肺炎杆菌和沙雷菌属的清除率分别为79. 2%、82. 1%、和60.0%，革兰阳性和阴性球菌的细菌清除率为83.3%。由于头孢西丁对需氧和厌氧菌(尤其是脆弱拟杆菌)皆有作用，所以用于治疗腹腔内和女性生殖道感染的临床有效率超过85%。应用头孢西丁治疗免疫缺陷者感染也获得良好疗效，且很少不良反应发生。与其他头孢菌素相比，头孢西丁抗菌谱更广，更均衡，对革兰氏阳性和阴性、厌氧菌或需氧菌皆有较强活性。其抗菌谱较第一代头孢菌素进一步扩大，许多耐第一代头孢菌素的革兰阴性菌(如肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等)对头孢西丁敏感。头孢西丁对需氧菌和厌氧菌均有较强活性的特性，使其在临床治疗厌氧菌感染或混合感染中，将可能成为有前途并作为替代目前联合用药的一种选择。他唑巴坦(tazobactam)是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β -内酰胺酶抑制剂。化学名3a-甲基-7-氧代-3β-(1Η-1，2，3，-三唑-1-亚甲基)_4_硫杂-1-氮杂双环[3. 2.0]庚烷-2a-羧酸4，4_ 二氧化物，其最早从6-氨基青霉烷酸 (6-aminopenicillianicaicd,6-APA)出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高； 活性低；毒性低；抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林 (1 8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。因为所有的内酰胺抗生素都具有一典型或不典型的β -内酰胺环，该环为抗生素的主要活性部位，此环一旦被水解破坏，抗生3素就将失去抗菌活性。而细菌对β -内酰胺抗生素的耐药80%左右是通过产生β -内酰胺酶水解破坏β-内酰胺环这一机制来实现。阻止β-内酰胺酶的水解作用有两条途径可以选择一是提高β -内酰胺类抗生素对β -内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。第二条途径是将一种内酰胺酶类抗生素与内酰胺酶抑制剂组成复合制剂，用酶抑制剂来对抗和抑制内酰胺酶，保护内酰胺类抗生素不受破坏，继续发挥抗菌作用。近年来，随着抗生素在临床上的广泛应用，细菌发生了基因变异，耐药菌株日渐增多，耐药菌引起的医院感染人数，已占到住院感染患者总人数的30%左右。因此，有专家预言，我国有可能率先进入“后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的时代。为了解决细菌耐药性，药学研究者力图寻找新的抗生素复方制剂.相比较而言， 内酰胺类抗生素与内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂，在临床上应用更为普遍。国内外已上市的有头孢哌酮钠他唑巴坦钠、头孢曲松钠他唑巴坦钠、哌拉西林他唑巴坦钠、头孢他啶他唑巴坦等品种。但是，仍然有必要开发出具有协同抗菌作用，可抑制细菌耐药性产生的新的抗菌素组合物。
因此，本发明的目的是提供一种新的抗菌素组合物。本发明的另一个目的是提供上述抗菌素组合物的制备方法和用途。本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种抗菌素组合物，所述抗菌素组合物含有组分Α)头孢西丁或其盐；和组分B)他唑巴坦或其盐。优选地，所述抗菌素组合物含有组分Α)头孢西丁钠；和组分B)他唑巴坦钠。优选地，所述的抗菌素组合物中，以头孢西丁和他唑巴坦的重量计，所述组分Α) 和组分B)的重量比为0.5 30 1 ；更优选地，所述组分Α)和组分B)的重量比为1 16 1 ；更优选地，所述组分Α)和组分B)的重量比为4 12 1 ；进一步优选地，所述组分 Α)和组分B)的重量比为4 10 1 ；最优选地，所述组分Α)和组分B)的重量比为4 1。优选地，所述抗菌素组合物为静脉注射用粉针剂。另一方面，本发明提供了生产权上述抗菌素组合物的方法，所述方法包括在无菌条件下，将组分Α)与组分B)混合均勻并分装。又一方面，本发明提供了上述抗菌素组合物在制备抗细菌药物中的用途；优选地， 所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自大肠杆菌、肺炎杆菌、沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌、大肠埃烯菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙门菌、 志贺菌、铜绿假单胞菌和链球菌等；更优选地，所述细菌为耐药菌株。具体的，上述抗菌素组合物抑制金黄色葡萄球菌生长的浓度为4_16μ g/mg ；优选为 4-8 μ g/mg。上述抗菌素组合物抑制肺炎克雷伯菌生长的浓度为16-64 μ g/mg;优选为 16-32 μ g/mg。上述抗菌素组合物抑制铜绿假单胞菌生长的浓度为2_32μ g/mg;优选为 4-16 μ g/mg ；更优选为 4-8 μ g/mg。上述抗菌素组合物抑制链球菌生长的浓度为0. 025-32 μ g/mg ；优选为 0. 025-0. 5 μ g/mg ；更优选为 0. 025-0. 25 μ g/mg ；最优选为 0. 025-0. 125 μ g/mg。4此外，本发明提供了一种注射用抗菌素粉针剂，所述粉针剂包括上述的抗菌素组合物。优选地，所述粉针剂中，以头孢西丁重量计，每支粉针剂包含组分A)0. 25-2. 0g，优选 0. 5-2. 0g，更优选 l.Og。优选地，所述粉针剂临床应用时的配伍溶液包括葡萄糖溶液、氯化钠溶液或注射用水中的一种或多种；更优选地，所述葡萄糖溶液的浓度为5-10%;和/或所述氯化钠溶液的浓度为0.9%。此外，本发明还提供了上述粉针剂在制备抗细菌药物中的用途；优选地，所述细菌选自革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、肺炎杆菌、沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙门菌、志贺菌、 铜绿假单胞菌或链球菌；更优选地，所述细菌为耐药菌株。综上所述，本发明提供的抗菌素组合物，由头孢西丁钠与内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠组合而成，按头孢西丁与他唑巴坦的重量计，组合物中二者的重量比为1 16 1。将一定重量比的头孢西丁钠与他唑巴坦钠在无菌条件下混合，可达到良好的均一性，并在无菌条件下分装，即得成品，可以为每支含头孢西丁 0. 25g、0. 5g、l. 0g、2. 0等不同规格的粉针，可用于静脉注射给药。本发明选用的β -内酰胺酶抑制剂为他唑巴坦或他唑巴坦钠，是一种不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂，对临床上产生的内酰胺酶如金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌等所产生的青霉素酶有较强的抑制作用，可显著增强头孢西丁钠的活性，抑制细菌耐药性的产生。也就是说，头孢西丁钠与他唑巴坦钠组合的复方制剂具有显著的协同抗菌作用，可抑制细菌耐药性的产生，提高头孢西丁的活性，解决头孢西丁钠长期临床应用产生的耐药性问题。由此可见，本发明提供的抗菌素组合物对常见致病微生物具有更低的最低抑菌浓度，同时具有较好的稳定性和良好的输液配伍稳定性。该组合物在提高头孢西丁活性的同时，能够解决头孢西丁钠在长期临床应用产生的细菌耐药性的问题。因此，其在临床上具有广泛的用途。
实施例3在无菌条件下，将头孢西丁钠30千克(按头孢西丁计)与他唑巴坦钠10千克(按他唑巴坦计)置入双锥形混合机中，混合20 30分钟，转速为60转/分钟，在无菌分装机中分装成粉针30000支，每支含头孢西丁钠1. 0克(以头孢西丁计)。实施例4在无菌条件下，将头孢西丁钠40千克(按头孢西丁计)与他唑巴坦钠10千克(按他唑巴坦计)置入双锥形混合机中，混合20 30分钟，转速为60转/分钟，在无菌分装机中分装成粉针40000支，每支含头孢西丁钠1. 0克(以头孢西丁计)。实施例5在无菌条件下，将头孢西丁钠50千克(按头孢西丁计)与他唑巴坦钠10千克(按他唑巴坦计)置入双锥形混合机中，混合20 30分钟，转速为60转/分钟，在无菌分装机中分装成粉针50000支，每支含头孢西丁钠1. 0克(以头孢西丁计)。实施例6在无菌条件下，将头孢西丁钠60千克(按头孢西丁计)与他唑巴坦钠10千克(按他唑巴坦计)置入双锥形混合机中，混合20 30分钟，转速为60转/分钟，在无菌分装机中分装成粉针60000支，每支含头孢西丁钠1. 0克(以头孢西丁计)。实施例7在无菌条件下，将头孢西丁钠80千克(按头孢西丁计)与他唑巴坦钠10千克(按他唑巴坦计)置入双锥形混合机中，混合20 30分钟，转速为60转/分钟，在无菌分装机中分装成粉针80000支，每支含头孢西丁钠1. 0克(以头孢西丁计)。实施例8在无菌条件下，将头孢西丁钠100千克(按头孢西丁计)与他唑巴坦钠10千克 (按他唑巴坦计)置入双锥形混合机中，混合20 30分钟，转速为60转/分钟，在无菌分装机中分装成粉针100000支，每支含头孢西丁钠1. 0克(以头孢西丁计)。实施例9在无菌条件下，将头孢西丁钠120千克(按头孢西丁计)与他唑巴坦钠10千克 (按他唑巴坦计)置入双锥形混合机中，混合20 30分钟，转速为60转/分钟，在无菌分装机中分装成粉针120000支，每支含头孢西丁钠1. 0克(以头孢西丁计)。实施例10在无菌条件下，将头孢西丁钠160千克(按头孢西丁计)与他唑巴坦钠10千克 (按他唑巴坦计)置入双锥形混合机中，混合20 30分钟，转速为60转/分钟，在无菌分装机中分装成粉针160000支，每支含头孢西丁钠1. 0克(以头孢西丁计)。实施例11抗菌素组合物的最低抑菌浓度测定本实施例测试了制备的不同重量比的抗菌素组合物的最低抑菌浓度。实验方法采用全量肉汤稀释法(具体参见张均田主编，《现代药理实验方法》(下册)P1412，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1998年)测定采用试管稀释法测定。实验菌株临床分离的耐酶株金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌各一株、大肠埃希菌各一株。(由海南省人民医院提供，经海南医学院鉴定)
表1各病原菌对不同比例样品抑菌的MIC测定结果(yg/mg)


本发明提供一种抗菌素组合物、其制备方法和用途。本发明提供的抗菌素组合物含有组分A)头孢西丁或其盐；和组分B)他唑巴坦或其盐，优选组分A)为头孢西丁钠，和组分B)为他唑巴坦钠，且二者的质量比为1～16∶1。本发明还提供了上述组合物的制备方法和用途。本发明提供的抗菌素组合物具有显著的协同抗菌作用，增强头孢西丁的抗菌活性，同时抑制细菌耐药性的产生，可以制成注射用粉针剂或注射液，同时具有较好的稳定性，和良好的输液配伍稳定性。