用于增加端粒酶活性的组合物和方法_C·B·哈里专利（端粒酶,活性,组合）-早鸽网

用于增加端粒酶活性的组合物和方法

专利名称

用于增加端粒酶活性的组合物和方法
发明者

C·B·哈里, M·罗摩斯罕, P·H·拉米亚, S·P·科沃, S·弗斯, T·林, Z·Z·波特
公开日

2012年5月9日
申请日期

2010年5月17日
优先权日

2009年5月18日
申请人

吉隆公司
文档编号

A61K31/56GK102448308SQ201080023810
关键字

端粒酶活性组合用于增加
权利要求

1. 一种式I的化合物和其药学上可接受的盐2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是3.根据权利要求1所述的化合物，其中X2是4.根据权利要求1所述的化合物，其中X3是5.根据权利要求1所述的化合物，其中xx2或X3中的至少一个是6.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2都是7.根据权利要求1所述的化合物，其中X1或X2中的至少一个是-OC(O)CH(NH2)CH(CH3) CH2CH3 ο8.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2都是-OC(O)CH(NH2)CH(CH3)CH2CH3t59.10.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是-OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2并且X2和X3均是0Η11.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是-OC(0) CH(NH2) CH(CH3) CH2CH3并且X2和 X3均是-0Η12.根据权利要求1所述的化合物，其中X2是-OC(O)CH(NH2)CH(CH3)2并且X1和X3均是0Η13.根据权利要求1所述的化合物，其中X2是-OC(0) CH(NH2) CH(CH3) CH2CH3并且X1和 X3均是0Η14.一种化合物，选自由以下组成的组15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐16.一种化合物，选自由以下组成的组2-(L)_氨基-3-甲基-丁酸_6α，16β-二羟基-17-[5-(l-羟基-1-甲基-乙基)-2_甲基-四氢呋喃-2-基]_4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊[a] 菲-3 β -基酯；2-(L)-氨基-3-甲基-丁酸-6 α-(2-氨基_3_甲基-丁酰氧基)_16β-羟基-17-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-四氢呋喃-2-基]-4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊[a]菲-3β-基酯；2-(L)_叔丁氧羰氨基-3-甲基-丁酸-3b-乙酰氧基-16b-羟基-17-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2_甲基-四氢呋喃-2-基]_4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊 [a]菲-6a_基酯；2-(L)，3-二甲基-戊酸-6 α，16 β-二羟基-17-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)_2_甲基-四氢呋喃-2-基]_4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊[a]菲-3 β-基酯，2-(L)_氨基-3-甲基-丁酸，16 β -羟基-17-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)_2_甲基-四氢呋喃-2-基]-4，4，13，14-四甲基-3-氧代-十四氢-环丙[9，10]环戊[a]菲-6 α -基2-(L)_氨基-3-甲基-戊酸-6 α-(2-氨基_3_甲基-戊酰氧基)_16β-羟基-17-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-四氢呋喃-2-基]-4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊[a]菲-3β-基酯；2-(L)_ 氨基-3-甲基-丁酸，3β，6α-二羟基-16β-羟基-17-[5-(l-羟基-1-甲基-乙基)-2_甲基-四氢呋喃-2-基]_4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊 [a]菲-16 β -基酯；和其药学上可接受的盐17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组2-(L)_氨基-3-甲基-丁酸_6α，16β-二羟基-17-[5-(l-羟基-1-甲基-乙基)-2_甲基-四氢呋喃-2-基]_4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊[a] 菲-3 基酯盐酸盐；2-(L)-氨基-3-甲基-丁酸-6 α-(2-氨基_3_甲基-丁酰氧基)_16β-羟基-17-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-四氢呋喃-2-基]-4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊[a]菲-3 β -基酯盐酸盐；2-(L)_叔丁氧羰氨基-3-甲基-丁酸-3b-乙酰氧基-16b-羟基-17-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2_甲基-四氢呋喃-2-基]_4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊 [a]菲-6a_基酯盐酸盐；和2-(L)，3-二甲基-戊酸-6 α，16 β-二羟基-17-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)_2_甲基-四氢呋喃-2-基]-4，4，13，14-四甲基-十四氢-环丙[9，10]环戊[a]菲-3 β -基酯盐酸盐19.一种增加细胞或组织中端粒酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞或组织与分离的根据权利要求1-18所述的化合物接触20.根据权利要求19所述的方法，其中所述细胞或组织被鉴定为需要增加的端粒酶活性21.一种药物组合物，其在药学上可接受的媒介物中包含根据权利要求1-18所述的化合物22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述化合物以至少0.1%(w/v)的浓度存在于所述组合物中23.药物组合物，其包含根据权利要求1-18所述的化合物的局部制剂24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述局部制剂包含选自由乳化剂、增稠剂、载体和润肤剂组成的组的一种或多种组分25.—种在体外或离体提高细胞的复制能力的方法，所述方法包括使所述细胞与根据权利要求1-18所述的化合物接触，所述化合物的量有效增加所述细胞中的端粒酶活性26.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞是从患者获得的外植体细胞27.根据权利要求1-18所述的化合物在疾病治疗中的用途
技术领域

本发明涉及用于增加细胞中端粒酶活性的方法和组合物
背景技术

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：用于增加端粒酶活性的组合物和方法端粒酶是催化端粒重复序列添加到端粒的末端的一种核糖核蛋白。端粒是在染色体末端加帽的重复序列长串，认为它们可以稳定染色体。人体中，端粒通常长7-10kb并且包含序列-TTAGGG-的多个重复序列。端粒酶在大多数成体细胞中不被表达，并且端粒长度随连续复制轮数增加而减少。在一定轮数的复制之后，端粒的逐次缩短导致细胞进入端粒危机阶段，而这又导致细胞衰老。某些疾病与端粒的快速缺失从而导致细胞过早衰老有关。已经显示，编码人体细胞中人端粒酶蛋白的基因的表达可赋予永生化表型，这可能是通过绕过细胞的自然衰老途径实现的。此外，已经显示，在具有短端粒的老化细胞中端粒酶基因的表达可产生端粒长度的增加，并恢复通常与年轻细胞有关的表型。与肿瘤细胞和某些干细胞相比而言，体细胞几乎不具有端粒酶活性并且在至少一些染色体的端粒末端缩短到临界长度时停止分裂，从而导致程序性细胞衰老(细胞死亡)。由于低端粒酶活性会加强体细胞中端粒重复序列的缺失(从而导致衰老)，所以端粒酶活性的诱导(其具有将端粒重复序列的阵列添加到端粒的作用)由此赋予非永生化体细胞增加的复制能力，并赋予衰老细胞增殖和在受损组织修复后立即适当地离开细胞周期的能力。举例来说，BodnarScience 279(5349) :349_52 (1998 年 1 月 16)) ；White, PCT 国际专利申请公开第WO 2000/08135号(2000年2月))；Hannon等人PCT国际专利申请公开第WO 99/35243号(1999年7月)和PCT国际专利申请公开第WO 2000/031238 号(2000 年 6 月))；Franzese 等人 Lifescience 69 (13) 1509-20 (2001)，和 Yudoh 等人 J.Bone and Mineral Res. 16(8) 1453-1464(2001)中研究了治疗学上增加端粒酶活性的方法。在这些报导中，一般利用编码人端粒酶的蛋白质组分的基因hTERT的过表达，或者利用介导端粒酶的组装的蛋白质(例如，热休克蛋白)的表达来增加端粒酶活性 (White, PCT第W02000/08135号)。Franzese等人报导，规定用于HIV感染治疗的蛋白酶抑制剂沙奎那韦(Saquinavir)可增加外周血单核细胞中的端粒酶活性；Vasa等人Circ Res. 87(7)540-2(2000)中描述了通过施用一氧化氮(NO)前体进行的端粒酶的激活，以及由此产生的内皮细胞衰老的延迟。已经报导，黄芪苷家族的各种皂苷具有各种生物效应，包括增加端粒酶活性， Harley等人PCT国际专利申请公开第W02005/000245号。开发一种作为有效的端粒酶激活剂的化合物将是有益的。发明概述本文描述的发明大体上渉及用于増加細胞中端粒酶活性的化合物和万法以及用于这些方法中的組合物。这些方法和組合物可以在细胞培养中的細胞上施用，即，在体外 (in vitro)或离体(ex vivo)，或者在体内(in vivo)的細胞上施用，诸如在受试者组织中生长的細胞，所述受试者包括人受试者和非人哺乳动物。先前已经报导，黄芪苷家族的各种皂苷具有各种生物效应，包括増加端粒酶活性， Harley等人PCT国际专利申请公开第W02005/000245号。然而，本发明人已经发现，其中所述的包括环黄芪醇(cycloastragenol)在内的天然化合物在ロ服施用给某些哺乳动物物种时，其生物利用度非常有限。尚不清楚有限的生物利用度是归结于哺乳动物对化合物的低摄取，还是归结于化合物在某些哺乳动物物种中的高代谢，或者是归结于两者的組合。这种低生物利用度意味着先前描述的化合物在某些哺乳动物物种中作为ロ服端粒酶激活剂而言，其有效性相当低。可以确定对新化合物存在需要，这些新化合物会是强效的端粒酶激活剂，还在许多哺乳动物物种中以ロ服方式具有可利用性，并且在代表性哺乳动物物种中具有改进的半衰期。本文描述的化合物拥有这些所需性质。在具体实施方案中，組合物包含如下所述的式I化合物和其药用盐。本发明的多方面包括这些化合物用于药物应用中的制剂，特别是在細胞中増加的端粒酶活性被显示或被预计是有益的应用中。还提供将化合物和其制剂用于这些应用的方法，包括在已经确定对细胞或组织中増加的端粒酶活性的需要或其优势之后，应用或施用这些制剂的方法。本发明在一方面包括式I的化合物本发明涉及用于增加细胞中端粒酶活性的方法和组合物。所述组合物包括药物制剂。所述方法和组合物适用于通过患者细胞或组织中端粒酶活性的增加来治疗经受治疗的疾病。它们还适用于提高培养中细胞的复制能力，如在离体细胞疗法中，以及适用于提高干细胞与祖细胞的增殖。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利