一种新的脂溶性铂类注射制剂及其制备方法和用途制作方法

张明会, 杨清敏, 王晶翼, 胡晓菲, 蒋朝军

2011年6月29日

2010年12月27日

2009年12月28日

齐鲁制药有限公司

A61K9/10GK102106847SQ20101060737

溶性 制剂 注射

1.制备注射用制剂的方法，该注射用制剂包含以下式I化合物或其药学可接受的盐、 溶剂合物、光学对映异构体或外消旋体、前药或类似物2.权利要求1的方法，其中η是1，并且队是十三烷基3.权利要求1或2的方法，其中所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、三氯乙烯、四氢呋喃、 二甲亚砜、氯苯、氯仿或其任意组合；优选地，所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷、氯仿；优选 地，所述的亲脂性溶剂选自二氯甲烷4.权利要求1 3任一项的方法，其中所述的非水溶剂选自多元醇及其衍生物、亲水 性高分子聚合物或其任意组合；优选地，所述的多元醇类选自乙二醇、丙二醇、甘油、季戊四 醇、失水山梨醇、以及它们的脂肪酸酯及其衍生物如吐温、司盘、辛癸酸甘油酯；优选地，所 述的亲水性高分子聚合物选自聚乙二醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯 脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮；优选地，所述的非水溶剂优选乙 二醇、聚乙二醇和甘油；更进一步优选甘油和液状聚乙二醇(例如聚乙二醇400)，再更进一 步优选甘油5.权利要求1 4任一项的方法，其中所述的连续相中含有非水溶剂的比例优选60 100%，优选70 100%，优选80 100%，优选90 100%，优选95 100%，优选97 100%，或 100%6.权利要求1 5任一项的方法，在形成乳剂的过程中，分散相与连续相的体积比为 1 1 1 100，优选 1 1.2 1 90，优选 1 1. 2 1 80，优选 1 10 1 80，优选1 20 1 80，优选1 25 1 80，优选1 30 1 80，例如约1 1. 2、约 1 10、约 1 20、约 1 25、约 1 30、约 1 40、约 1 50、约 1 60 或约 1 807.权利要求1 6任一项的方法，其中，在所述步骤(2)形成乳剂的过程中，还可以 在连续相中添加乳化剂，乳化剂选自聚乙烯醇、吐温(例如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐 温-80，特别是例如吐温-80)、司盘(例如司盘-60、司盘-80)、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡 咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、阿拉伯胶、卵磷脂8.权利要求1 7任一项的方法，其中在步骤(3)中，可以在小于200分钟的时间内除 去分散相溶剂，例如在小于150分钟的时间内除去分散相溶剂，例如在小于120分钟的时间 内除去分散相溶剂，例如在小于90分钟的时间内除去分散相溶剂；优选地，在步骤(3)中， 在小于90分钟的时间内通过减压蒸发除去分散相溶剂，优选在小于60分钟内挥发除去分 散相溶剂9.权利要求1 8任一项的方法，其中在步骤中，使用注射用水洗涤除去连续相； 优选地，其中在步骤中，使用注射用水洗涤并结合过滤的方式除去连续相10.权利要求1 9任一项的方法，在经步骤( 干燥后的颗粒中，所述作为分散相的 亲脂性溶剂残留量低于0. 5%，优选低于0. 25%，优选低于0. 1 %，优选低于0. 05%，优选低 于0. 025%，优选低于0. 02%，例如低于0. 015%、低于0. 01%或低于0. 005%11.通过权利要求1 10任一项的方法制备得到的注射用制剂12.权利要求11的注射用制剂，其具有2 20μ m的平均粒径，优选具有3 18 μ m的 平均粒径，优选具有4 16 μ m的平均粒径，优选具有5 15 μ m的平均粒径，例如具有约 2 约5μπκ约5 约7. 5μπκ约7. 5 约ΙΟμπκ约10 约12. 5 μ m、约12. 5 约15 μ m 或约15 约20 μ m的平均粒径13.权利要求11的注射用制剂，其具有不超过40μ m的D9(1%值，优选具有不超过38 μ m 的D9(1%值，优选具有不超过36 μ m的D9(1%值，优选具有不超过34 μ m的D9(1%值，优选具有不超 过30 μ m的D9Q%值，例如具有约10 20 μ m的09(1%值、具有约20 25 μ m的09(1%值、具有约 25 30 μ m的D9Q%值或具有约；35 40 μ m的D9(1%值14.权利要求11 13任一项所述注射用制剂在制备用于治疗和/或辅助治疗实体肿 瘤的药物中的用途15.权利要求14的用途，其中所述的实体肿瘤选自肝癌、肝细胞癌、恶性淋巴瘤、非小 细胞肺癌、小细胞肺癌或表面膀胱癌16.一种注射用混悬液，其包含权利要求11 13任一项所述注射用制剂以及混悬介质17.权利要求16的注射用混悬液，其中所述的混悬介质是注射用油，优选碘化油

本发明涉及一种脂溶性钼类的无菌注射用制剂及其制备方法，具体涉及米钼的无 菌注射用制剂及其制备方法；本发明还涉及所述制剂用于制备治疗或辅助治疗肝细胞癌、 恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或表面膀胱癌等病症的药物的用途