专利名称：微器件的制备方法微器件的制备方法与该申请相关的交叉文献无联邦政府资助的研究否。尽管过去几十年现代生物科学与药物领域取得了一定进展，但是在很大程度上，基本方法、途径和仪器设备仍然基本没有太大变化。这导致在重大疾病的早期检测(即癌症)，有效的革G向给药以及有效的疾病治疗等关键领域缺乏重大突破。例如，对于癌症、心脏病和糖尿病来说，可选择的治疗方案仍然是有限的。例如，已开发的各种成像技术，如核磁共振(匪R)和电脑断层扫描(CT)，通过高分辨率以更好地诊断疾病。最近，在癌症检测领域出现了一种新的检测手段，涉及一种具有组织特异性基因表达的免疫方法，用以识别靶向进程，这一手段得益于微机电系统(MEMS)技 术。见 K. Patel, et al. , nature reviews, Vol. 8，pp329 (2008)。然而，这些技术仍然过于宏观，缺乏对许多重大疾病，如癌症早期检测的高灵敏度和高效性。这些技术充其量应用于人体的某一种疾病或某一具体部位，并且仅限于疾病的中晚期。虽然上文提到的利用免疫方法和组织特异性基因表达识别靶向过程的方法正在试图改进测试样品尺度、速度和灵敏度，但是在临床上它们都不能对某种确定疾病进行高灵敏度、高特异性的早期检测。这些技术大多需要使用复杂的样品富集系统、化学标志物系统以及校准和数据处理系统。在重大疾病，如癌症疾病治疗领域，目前许多治疗技术往往缺乏有效性、选择性和特异性。与此同时，许多治疗方法会导致副作用。具体来说，治疗癌症最常见的方法包括放疗、化疗、手术和上述技术的组合，而对于某些类型的中晚期癌症，这些技术没有疗效、有重大副作用、并且对癌变区域和细胞缺乏特异性。此外，癌症治疗往往非常昂贵。某些情况下，起初，治疗是有效果的，但是癌细胞常常会产生抗药性(尤其是对钼基抗癌药物)，和/或扩散(转移)到其它位置如肝和肺。最近的实验中，血管生成抑制剂治疗，热疗，生物治疗和靶向治疗(详见 B. Zahorowska et al. , J. Cancer Res Clin Oncol, published online (June17，2009)，作为靶向治疗的参考)利用纳米粒子传输药物，利用分子调控、靶向所需药物和物质的方法为癌症的治疗带来了希望。然而，迄今为止，上面提的这些方法没有一种进行了大样本的临床试验。这些方法常常带来各种额外的副作用，如造成免疫系统损害。对重大疾病，如癌症治疗的主要挑战之一是，药物往往不能有效地传递到其预定的目标和/或被目标癌细胞充分吸收。即便药物已达到其预定目标，并证明对那些病变器官、组织和细胞是有效的，但是多数药物缺乏治疗的选择性，会对正常的器官，组织，细胞造成损害由此产生不良副作用。近年来，人们提出利用大小不等的纳米粒子(从100纳米到几微米)进行药物传输，并对给药效果进行了评估。(详见s. D. Smedt, J.Am. Chem. Soc. 130, pp. 14480-14482(2008);《生物材料》A. L. Z. Lee 等人的文章30, pp. 919-927 (2009) ; T. Desai, Nano Lett. 9, pp. 716-720 (2009) ; R. O. Esenaliev,美国专利号6，165，440;P. S. Kumar等人的美国专利号7，182，894;C. J. O’Conner,等人的美国专利申请号20020068187; S. A. Herweck等人的美国专利申请号20040236278; H. Hirata,等人的美国专利申请号20070243401 ;G. S. Yi等人的美国专利申请号2009008146)。大多数上文提到的利用纳米粒子的方法具有如下局限性第一、药物到达靶位的路径和方式不可控，第二、缺乏到达预定靶位(如癌细胞)的选择性和特异性，第三、在到达靶位的过程中缺乏对环境的抗干扰能力，第四、在微观层面缺乏可控的释放机制(例如，只对特定的细胞给药，而不是其周边区域)，第五、纳米粒子使用之后缺乏生物降解能力。很少有人考虑到对治疗部位具有选择性的方法。A. Chauhan等人公开了一种带有隐形镜头的给药系统，利用这个系统将药物封装在纳米粒子中。(见美国专利申请号20040096477)。J. S. Minor,等人(见美国专利申请号20060040390)提出利用生物“关键”分子来识别靶位。A. Manganaro,等人提出一种方法，(见美国专利申请号20080279764)利用纳米载体表面的抗坏血酸与细胞产生的超级氧化物作用，以增强载体中抗癌药物与癌细胞的反应。虽然上面提到的技术试图进行靶向治疗，但是适用性相对狭窄，缺乏靶向大范围的细胞、组织、器官和疾病的能力。而且，上文提到的纳米粒子表面的“关键”分子和抗坏血酸很可能会随着生物体环境的变化而变化，这就很难以原来的形式到达靶位。以上列举的方法与传统方法相比存在一些潜在的优点，但是他们还没有从根本上 解决给药的可控性，选择性和特异性问题。例如，表面带有特定药物的纳米粒子在到达靶位的过程中没有阻止药物和周围生化系统的相互作用，同时，在体内纳米粒子本身缺乏选择性输运到病变器官、组织和区域的能力。近年来，像MEMS这种类型的微芯片已被用于一些生物医疗相关领域。然而，这些应用中大多数涉及结构简单、功能有限的微芯片，仅局限于生物医学领域。这些应用主要限于成像(例如，Durack,美国专利号7，590, 221)、遥感(例如，Liu等人的美国专利号7，661，319)以及基因组关联分析和映射(例如，Harris等人的美国专利号7，635，562)。本发明中公开的使用微电子加工工艺制造用于生物医疗领域的新型器件的制造工艺，在独特的工艺流程、利用最先进的微电子加工技术、高集成度、制备具有良好功能性和灵活性的器件的能力等方面，与上述现有技术明显不同。为了克服上述长期悬而未决的问题，本发明公开了一种新型的制备方法，即利用当前的纳米技术制备一系列功能强大的微器件，这些微器件在微观水平功能独特、灵活性高、成本低、性能好，可应用于生物科学及医疗领域。应用本发明的纳米技术制备的微器件在许多领域相对于现有的传统方法有显著改善。这些改善包括但不仅限于，降低总体成本、疾病早期检测、靶向给药、靶向治疗疾病和降低治疗过程中的侵袭性。与现有的、传统的方法相比，本发明的方法更微观、更灵敏、更精确、更准确、更灵活、更有效。这个新颖的方法和现有方法相比能够达到更好的治疗效果。 在过去的几十年，微电子工艺虽然已被用于制造集成电路(“ 1C”)器件，如微处理器、数字信号处理器(DSP)和存储器芯片，但还没有应用到生物科学和医学的大部分领域。虽然有一些微芯片已经应用于实验室诊断检测，例如，基因/DNA图谱和疾病潜在性测试，但是在体外疾病检测、药物输送、疾病治疗等有意义的领域，微电子工艺的应用目前尚未实现甚至还不存在。
本发明公开了一种制备应用于生物与医疗领域的新型微器件的新方法。这种新方法采用微电子工艺技术以及新型工艺流程制备微器件，这些微器件性能好、灵活性强、能够在微观层面进行疾病检测和治疗。在现有医疗模式下，这种器件相比于传统方法成本较低。上文提到的微器件包括但不仅限于美国专利申请号12，416，280和12，498，698中公开的用于药物传输和疾病治疗的微容器和微注射器。相关的微电子工艺技术的概念见Stanley Wolf的著作“硅超大规模集成电路工艺时代”第I卷(Lattice出版社，2000)。微电子加工工艺包括但不仅限于，薄膜淀积、光刻、刻蚀(湿法和干法)、清洗、湿法处理、扩散、离子注入和化学机械抛光(CMP)。这些工艺过程利用多种新型方法可制备最小特征尺寸为O.I微米的微器件。上文提到的微器件具有一种或多种功能，其尺寸在亚微米到几个毫米之间。随着微电子技术的进步，也可充分预见到在不远的将来，能够制备的微器件特征尺寸更小(即特征尺寸小于10纳米)。这种新型方法的一方面体现在制备微容器的工艺流程使用了微电子工艺流程。另一方面体现在微注射器的制备流程。这两者既可以用于药物传输、疾病诊断和预防(例如用 于生物体内传输有用的生物制剂，如信使RNA、激素或催化剂)，也可以用于其它疾病治疗。本发明的另一方面是将微容器和微注射器整合到一个微器件中的制备工艺，以实现控制、精确和灵活地释放化合物。注射动作可由外力引发，外力包括但不仅限于对电学、电磁学、液压学、电机械、微机电、电容和压电性质的控制。本发明的另一个创新点在于将微容器和微注射器等微器件的制备流程与集成电路以及其他器件整合在一起，这些器件包括但不仅限于微型传感器、信号接收器、信号发射器、定位器及微动装置(例如微型马达或微型推进器)，这些器件能够携带所需药物，进行定位(例如，利用马达推进器)、传感、接收和发送无线信号、进行逻辑处理和判断、选择性地锁定病变区域并注射所需药物至目标区域。这些工艺流程将互补金属氧化物半导体(CMOS)器件、双极-互补金属氧化物半导体(BiCMOS)器件及其它多种器件(比如微容器、微注射器和微推进器)整合在一起。本发明的另一创新点是通过执行微器件内集成电路预先编程的指令或主机内的菜单命令，选定相应的微注射器件，进而选定相应的微容器释放化合物。本发明的另一个创新是利用微容器和微注射器进行药物传输，其效率高、选择性好、特异性高、可减轻对病人的副作用以及降低成本。本发明的另一个创新点是，除了药物之外，微容器和微注射器还能够携带和传输对疾病预防和控制有重要作用的生物成分，这些生物成分包括但不仅限于细胞、蛋白质、激素、催化剂、信使RNA、与受体相关的G蛋白以及任何所需的生物、化学和电学物质。更具体地说，对于癌症的治疗，本发明考虑到，除了杀死癌细胞的合成药物，微容器还可以携带能杀死和引发抑制肿瘤细胞的天然或合成人体细胞和/或蛋白质，例如，CD8T细胞、NK细胞、II型干扰素、肿瘤坏死因子，并输运到特定位置或细胞，以增强治疗效果。下面将讨论一些定义。本发明利用新的微电子工艺方法制备的微器件应用于生物领域和医疗领域，该微器件常常需要有至少一个可动部件在受力或能量的应用下活动(例如，从微器件的表面引出一个探头，给这个探头加一个电压以探测其周围区域)。此外，作为可选项，在微器件内部至少提供一个空间区域以供一个部件移动(例如，微注射器底板可以在微容器下方的一个开放区域移动)。最后，在整个微器件中，有各种材料制作的永久性结构(例如，微器件的衬底)。制备具有上述功能的微器件，在工艺过程中需要多种材料。基于各种材料在器件功能上所起的作用(可动部件、永久结构、空间区域)，将所需材料分为“可动材料”、“结构材料”和“空间材料”。“可动材料”用于形成在微器件受力或接收能量时能够移动的一种部件。有时，微器件制备以后，可动材料中一部分是可动的，而另一部分是不可动的。“结构材料”(至少部分)将永久地留在微器件中。“空间材料”起初用于占据和确定空间，然后在后序工艺过程中，它将被完全去除，以形成所需空间。本文中“化合物”是指一个微容器携带的一种物质或几种物质的组合。它们可以是药物、酶、信使RNA、液态化学品或其他类似流体成分。通常情况下，在蚀刻过程中，需要蚀刻一种材料(例如，淀积在衬底B上的材料A)，而保留另一种材料(在这个例子中，衬底B)。为了达到这种效果，在刻蚀过程中一种材料的刻蚀速率(材料A)要明显高于另一种材料(衬底B)。通常说材料A相对材料B具有刻蚀选择性，也可以说刻蚀工艺对材料A的选择性高于材料B。接下来要讨论另一个关键问题。采用本发明中提到的新颖工艺制备的微器件即可用于体内也可用于体外，这取决于器件的型号，微器件的封装材料与生物系统(例如血液、 组织、器官等)的生物兼容性是十分重要的。这种生物兼容的材料包括但不仅限于，化学惰性的、不损害生物体的无机和高分子材料，天然或合成的生物材料。例如，无机材料，单晶硅、多晶硅、氮化硅、氮氧化硅、碳化硅、二氧化硅放在生物体内都是化学惰性的。由于上述无机材料也广泛应用于微电子工艺，所以它们是本发明中涉及的微器件制造工艺的理想材料。此外，微器件将被密封在封装材料中，所以微器件中的材料不会暴露于生物体内，进一步确保在体内使用这种微器件的安全。利用本发明中的新型微电子工艺制备的微器件，还可以选择在生物体内使用之后，自我解体或定时解体成小于I微米的碎片。通过对下面这些图片、图表的说明和描述，将有利于更好的理解本发明的特点和优点图I至图4 (图1，图2，图3和图4)说明了一种制备可携带化合物、并应用于生物医学领域的微容器的新型方法。图5显示了制备微容器的一种可选工艺流程。图6至图9 (图6、图7、图8和图9)显示了另一种制备微容器的新型工艺。图10和图11显示了制备表面带有可生物降解保护层的、能够定时释放药物的微容器的方法。图12至图26说明了一种新型方法和工艺流程，用于制备同一衬底上的集成微注射器和微容器，并显示了集成微注射器的注射过程。图27和图28显示了带有微注射器的微容器阵列、和集成电路的微器件中微注射器的选择和注射过程。其中集成电路用于控制选择注射器、触发注射行为和化合物释放。图29提供了一个集成了微容器、微注射器和集成电路的微器件的示意图。例如，该集成电路可包含前端CMOS或BiCMOS集成电路，并可集成用于数据存储、数据分析、数据处理、逻辑判断(提供指令)的存储器和逻辑处理功能，以及其他部件，如传感器、无线信号发射器、无线信号接收器、定位传感器和微动装置(例如马达推进器)。
尽管过去几十年里生物医疗领域有了很大的进步，但在一些关键领域，例如致命病症(如癌症)的预防，早期检测和治疗，发展相对缓慢。例如，迄今为止，癌症的治疗方案仍主要局限于化疗、放疗或两者的结合。另一方面，虽然在抗癌药物领域已经取得了一些进展，包括靶向给药的方法，但是这些药物在临床试验的效果不如对动物试验的效果好。往往，这些药物缺乏有效性、选择性和特异性，并且成本高、有副作用。因此，迫切需要一种解决这些问题的方法和重大创新。本发明提供了一系列新型的工艺流程，利用微电子技术来制备功能强大的微容器/微注射器，并将其与其他可选择的部件集成到集成电路上，从而应用于药物和其他试剂的传输，增强了有效性、选择性和特异性，同时减少了副作用、降低了成本。下文将进一步介绍这些器件。虽然微电子工艺技术已被广泛用来制造信息技术相关的产品，如存储器、微型处理器、数字信号处理器，但相对来说，它在生物医疗领域的应用还处于起步阶段。到今天为止，微电子工艺技术的应用仍主要限于芯片的实验室测试，如DNA扫描和某些特定疾病的诊断。这种芯片包含集成化的微型探针，以加快测试和数据收集速度。然而，在很大程度上，应用于更加复杂的生物医疗领域的特殊制造工艺还没有开发出来。
本发明的另一个方面是一系列利用微电子工艺制备微器件的新型工艺流程，这些微器件包括至少一个封闭空间和一个可将所加的力或能量转化为某种动作的微部件，而部分封闭空间的侧墙也是所述微部件的一部分。微电子工艺包括但不仅限于，薄膜淀积、光刻、湿法蚀刻、干法蚀刻、清洗、湿法处理、扩散、离子注入、退火和化学机械抛光。另一方面，发明提供了用来制备应用于生物医疗领域的微容器和微注射器的新型制备方法，从而显著提高药剂传输的灵活性、选择性、特异性和有效性，同时减少了副作用、降低了成本。本发明的另一个新颖的关键方面是，这个制备工艺流程能够集成微注射器和微容器，使存放在微容器内的药物或试剂通过微注射器释放。本发明的另一个特点是，在同一微器件内集成了微容器、微注射器及其他器件，包括但不仅局限于，传感器、定位器、信号发射器，信号接收器和微动装置(比如，马达推进器和步进器)以及集成电路。这些特点得益于微电子加工技术，其中包括但不仅限于具有内存和逻辑功能的CMOS或BiCMOS工艺技术。上述器件的集成，可以大大提高微器件的生物医疗性能、机械能力，以及器件的动作、定位、信号检测、信号传输、数据存储、数据分析、数据处理和逻辑判断能力。本发明的另一个创新点是，能够通过无线信号执行编程指令、微器件中集成电路预设指令或主机指令，将指定微容器内的药物(或试剂)释放到相应的微器件。另一方面，这种工艺流程和设计可采用在一定的环境下可降解的生物兼容材料作为微容器的保护层，以达到定时释放药物或携带试剂的目的。另一方面，本发明可以利用微容器/微注射器来携带预防和治疗疾病的天然或合成的细胞、蛋白质和其他生物学、化学、电学物质。微容器/微注射器所携带的药剂不仅限于药物，也可以是携带生物信号和免疫触发基因、激素、催化剂、信使RNA、受体如G蛋白相关受体的物质，这提高了速度和有效性。例如，对于预防和治疗癌症，可以携带促使肿瘤自然凋亡或信号携带的细胞/蛋白以提高效率和速度(如CD8T细胞，NK细胞，II型干扰素和TNF) ο
本发明涉及的微器件包括，但不仅限于，用于给药和疾病治疗的微容器和微注射器。还包括其他组件比如传感器、信号发射器、信号接收器和微动装置。这些组件可以和具有存储和逻辑功能的集成电路集成在一起。上述微电子工艺包括但不仅限于，薄膜淀积、光刻、湿法蚀刻、干法蚀刻、清洗、湿法处理、扩散、离子注入、退火和化学机械抛光。利用这样的工艺组合出多种新颖的方法，可以制备出多种型号的微器件，该器件的特征尺寸小到O. I微米。上述微器件具有一种或多种功能，其典型的尺寸范围从亚微米到几毫米。可选择的，这种微器件是可以生物降解的，并且能分解成小于10微米的小碎片。图I至图4显示了使用微电子工艺制备微容器的新工艺流程。如图I所示，结构材料121被第一次淀积到衬底111上。这种结构材料121是通过化学气相淀积、磁控溅射、真空蒸发或其他适合的方法淀积的，其中化学气相淀积法由于其高淀积速率和工艺成熟成为首选。衬底111可以是半导体材料，如硅、硅基化合物、非导电的无机材料、非导电性的有机或生物材料，优选硅或多晶硅材料。接下来通过光刻和刻蚀工艺图形化结构材料121，形成一系列比如孔状图形。在特定工艺中，结构材料121的刻蚀速率明显高于衬底111，这样刻蚀工艺可终止并保留衬底111。结构材料121可以是氮化硅、氮氧化硅、碳化硅或是在特 定工艺中相对于衬底111具有不同刻蚀速率的其他材料。结构材料121上孔洞的尺寸和所需微容器的尺寸是一致的，因为在制备工艺完成后，结构材料121上的孔洞将成为微容器。接下来淀积空间材料331，将上一步工艺确定的孔洞填满。空间材料331是一种牺牲材料，因为在后续工艺会将其去除。它可以是无机材料，例如，二氧化硅，它对衬底111和结构材料121有很高的刻蚀选择比。(空间材料331的刻蚀速率必须要明显高于衬底111和结构材料121)。在淀积了空间材料331之后，由于结构材料121层的凹陷产生了如图I所示的形貌。因此，可以用化学机械抛光去除结构材料121上面的空间材料331，只保留121凹陷区内的空间材料331，如图2所示。接下来淀积另一种结构材料131，(最好这种材料的刻蚀速率要明显慢于空间材料331)并且图形化(通过光刻和刻蚀工艺)，在孔洞的上部形成小的开口，如图2所示。接下来是一步刻蚀工艺，将孔洞内的空间材料331材料去除，这步刻蚀要求对材料111，121和131具有选择性，只对空间材料331进行刻蚀。最佳的刻蚀工艺是湿法刻蚀和气相刻蚀。若空间材料331材料用SiO2，则可以选择用稀释的氟化氢进行湿法刻蚀或选择含有氧气的刻蚀气体进行气相刻蚀。因此，利用这种新型微电子工艺方法就制备成了具有存储空间和开口的微容器。下一步，如图3所示，制备好的带有开口的微容器的衬底111和化合物填充平台422是微对准的，填充平台422带有一个化合物喷嘴434、化合物存储器444、特定的化合物511和喷嘴控制器344，互相按压可以使微喷嘴434插入到微容器的开口。如图4所示，化合物511填充到微容器后，通过刻蚀喷嘴控制器344(同样，喷嘴控制器344的材料最好为SiO2，刻蚀工艺最好选择含有氧气的刻蚀气体进行气相刻蚀)，使化合物填充平台422与微容器分离，将微喷嘴434留在微容器的开口处。通过以上工艺制备了带有化合物511和微喷嘴434的微容器，见图4。除了图I-图4显示的工艺流程外，图5显示了另一种可选的工艺流程。空间材料331被去除、化合物被填充(如图3所示)之后，填充平台422将被移除，此时微喷嘴434仍连接于平台422。然后，淀积一层覆盖层141，如图5所示。覆盖层141最好是生物兼容材料，它能够在特定环境(例如，人体)如血液中溶解以实现定时释放药物。图6-图9给出了另一种新型的可选工艺流程。如图I所示，结构材料121淀积在衬底111上。然后，如图6所示，图形化结构材料121形成制作微容器的孔洞，淀积空间材料331空间材料之后抛光，然后淀积第一层覆盖层131。再淀积一层厚的覆盖层151，并利用光刻和刻蚀工艺图形化覆盖层151和131，从而在121孔洞区域上方形成小的开口，如图7所示。这个刻蚀过程对空间材料331具有选择性。接下来空间材料331被刻蚀，而对其他材料(111，121，131和151)具有选择性。刻蚀空间材料331的优选工艺是湿法刻蚀或气相刻蚀工艺。最后，将特定的化合物(一种或多种物质)填充到刻蚀好的微容器内，如图8所示。微容器制作好以后，可以将微喷嘴装配到开口处。另外一种方法是，微容器上方的开口可以用顶部覆盖层161来覆盖，如图8所示，顶部覆盖层161在特定环境(如血液)中具有定时生物降解能力。最后，顶部覆盖层161和厚覆盖层151通过光刻和刻蚀工艺形成尖锐的喷嘴521，如图9所示。上面三个例子显示了利用微电子工艺制备携带化合物(如药物)的微容器的新型工艺。每个微容器的尺寸在O. 05微米到5毫米之间(直径和高度)，最小特征尺寸(例如，微容器喷嘴的尺寸)在O. 05微米到20微米为佳。除了携带一种或多种化合物到达目标位置外，为了达到最佳效果，化合物何时释 放，怎样释放也是非常关键的。图10显示了解决上述问题的新方法。如图10所示，化合物511被注入微容器之后，具有生物兼容性的覆盖层材料141用于密封微容器的狭窄的开口。所选具有生物兼容性的覆盖层材料141可以在到达靶位的过程中逐步分解，或在靶位的周围环境中在特定的时间分解，从而达到在靶位定时释放化合物的效果，如图11所示。例如，它可以可控地溶解在人体血液中，或者胃部的酸性环境中，这些都可根据所需的治疗结果决定。定时设计为，狭窄的开口会经过特定的时间，在其到达靶位时打开。在某些疾病的预防或治疗的应用上，可能需要更精确地、更有针对性地将药物传输到指定位置，甚至精确到细胞水平。为了达到这种效果，本发明的一个关键方面是，利用微电子工艺和本发明公开的工艺将微容器、微注射器、传感器、定位器、微动装置、通信装置以及带有一个或多个具有存储器和逻辑处理功能的IC器件的其他组件集成到一个微器件上，这和传统给药方法相比功能更加强大，精确性、选择性、灵活性更高。在传感器和IC器件的帮助下，微注射器能够精确地触及目标细胞而不是非目标细胞，因此和传统方法相比，大大提高了药物传输的选择性、特异性和高效性，并且副作用小、成本低。利用本发明中新型微电子工艺制备的微器件可以储存多种类型的化合物比如药物和其他试剂，并且能够在特定位置，特定时间间隔，按照特定顺序和药物剂量进行药物传输和释放。利用本发明涉及的微电子工艺可制备一组具有特定尺寸和间距的微容器阵列，微容器的尺寸和微容器的间距将会影响化合物释放的剂量和密度。另外，利用与集成电路的集成，可以选择单个微容器、一列微容器、或者任意多个微容器的组合来释放已存储的化合物。上述选择性给药功能也可以通过使用可生物降解的、具有生物兼容性的覆盖层来实现，这个覆盖层的厚度可以根据特定化合物是较早释放(使用较薄的可生物降解的覆盖层)还是延迟释放(使用较厚的可生物降解的覆盖层)来决定。这种微器件能够在指定位置按特定顺序、特定时间间隔释放多种类型的药物、试剂或多种药物的组合(原位混合)，从而达到传统方法无法产生的效果。本发明的关键新颖点之一是微注射器的制备，及其相关功能和机制。其中一种方法，使微注射器集成在微容器的底部。这种结构可以采用图12-图26所示的微电子工艺来制备。这种可以用来制备微注射器的机制，包括但不仅限于，水力学、电磁、电气、机电、微机电、电容式和压电式机制。除了前文提出的用于制备微容器和微注射器的新工艺流程外，本发明的另一个关键方面体现在如何制备集成的微注射器和微容器，如图12-图26所示。图12中，先将可动材料221淀积到衬底111上，然后利用光刻和刻蚀工艺进行图形化，以形成一个推柄，在使用时，可以在推柄上施加一个力以实现注射行为。作为可选步骤，可以在淀积可动材料221之前在衬底111上淀积一层刻蚀终止层，将衬底111和可动材料221分开。衬底111可以是硅衬底、硅化合物或一种惰性材料，可动材料221可以是多晶硅(当在衬底111和可动材料221之间使用了刻蚀终止层)、氮化硅、碳化硅，或一种具有高机械强度的特定材料。接下来淀积空间材料331 (见图12)，然后用化学机械抛光平坦化(见图13)。空间材料331是牺牲层，将在后序工艺中被去除，它可以是二氧化硅或氧化铝。如图13所示，接下来淀积可动材料222，经光刻和刻蚀工艺进行图形化，形成注射器的推柄，见图14，对其加力后完成注射过程。然后淀积并平坦化第二种空间材料332。第二种空间材料332最好是和空间材料 331是一样的材料，以易于加工。下一步，如图15所示，在第二种空间材料332上淀积结构材料171。如图16所示，通过光刻和刻蚀工艺对层171、空间材料332和331图形化(刻蚀对材料111，221，222具有选择性)，从而在空间材料层331和332上形成孔洞和沟槽。作为可选项，通常可通过化学气相淀积法或原子层淀积，淀积一层薄薄的空间材料333 (图中未显示)，这样使注射器的运动更加平滑。空间材料333通常和332是同种材料以便于后来在同一刻蚀步骤中去除。如图17所示，可动材料223随后淀积至孔洞与沟槽内，并通过化学机械抛光工艺实现平坦化。图18中，可动材料224和223接着完成淀积。如图19所示，材料堆叠结构223/224/223随后通过光刻与刻蚀工艺实现图形化，而对结构材料171具有选择性；使用光刻与刻蚀工艺可在结构材料171上制作出小尺寸开口。之后，如图20A所示，空间材料332和331通过刻蚀工艺，优选通过湿法刻蚀或气相刻蚀工艺去除，并对剩余其他材料具有选择性。一层额外的结构材料171随后完成淀积，并通过化学机械抛光实现平坦化。结构也可在其他方向完成支持(如在水平方向，垂直于图中所示的界面)。如之前提及但未在图中显示，当使用了一层薄的空间材料333时，该材料也可通过相同的刻蚀工艺去除，并在可动材料223与结构材料171之间形成空间，这将有助于注射器运动。图20B显示了空间材料333的使用及通过刻蚀工艺去除的情况，图中所示的结构材料171与可动材料223之间的空间，将有助于注射器工作时的运动。图21中，淀积了结构材料181，随后结构材料181和171通过光刻与刻蚀技术完成图形化，在可动材料层223上面形成小的开口，刻蚀工艺对可动材料223具有选择性。或者结构材料181和171可通过各自的刻蚀工艺分别完成图形化。如图22所示，开口处的顶部可动材料223通过湿法或气相刻蚀工艺去除，该工艺对材料181、171和224具有选择性，并形成底部结构材料171 (在三面)和材料224之间的空间。此空间是所需的微容器区域，用以存储所需的化合物。接着，选择性的对结构材料171进行快速刻蚀，刻蚀对材料181，224和223具有选择性，并形成材料171层侧壁与材料堆叠结构224/223间的小间距，如图22中的按比例放大图所示。这样快速刻蚀的目的是形成一个小的空间，使注射进行时注射器底板层(材料堆叠结构224/223)的运动更容易、更顺畅。图23中，所需的化合物511随即装入微容器中，接着应用所需的封装薄膜191在181层的上表面将微容器密封。薄膜191最好足够薄，当注射动作进行时，薄膜受到施加于表面的压力影响能够易于释放化合物，同时，薄膜的强度须足以保证指定释放前的化合物存放。如图24所示，材料191和181接着通过光刻与刻蚀工艺实现图形化，以形成集成的微型注射器与微容器的喷嘴。图24还显示了在化合物511注射前，集成整合有微注射器和微容器的微器件的情况。图25显示了上述化合物注射后的微器件的情况。图25中，在微注射器的底板222施加压力，底板222向上推(这种情况中，通过推动面板221)，实现微容器内贮存的化合物的释放。化合物注射的另一种体现如图26所示，集成了微注射器与微容器的微器件采用压电材料作为注射器基板222下面的推柄221。当在压电推柄221上施加所需电压，推柄221发生膨胀，推动注射器的基板222向上运动，完成注射动作与化合物的释放。整合了微容器、微注射器及集成电路于一身的微器件，其另一个主要的优点是选择微容器释放化合物的时间与位置的能力，因为每个微容器都能与集成电路连接，执行来自集成电路的指令，在指定的时间与位置释放化合物。例如，微器件可以载有一组微容器的 阵列，每个微容器都基于集成电路的指令来释放化合物。集成电路通过微型传感器对局部生物环境进行测定，并做出判断。微器件可以进而携带多种类型的化合物，并贮存在微容器阵列中，根据集成电路的指令，在不同的时间和位置释放，以达到最佳疗效。需要特别指出的是，微注射器也可单独使用，通过同一微器件中整合的集成电路触发的指令或者无线信号，在基板上施加压力，完成注射。另一个例子，如图27所示的微器件集成了微注射器和微容器。导向板266和微注射器底板222通过导线连接到集成电路上(图中未画出)。当与微注射器底板222上极性相反的电荷加到导向板226上,导向板226选择微注射器并完成注射动作。图27中，导向板226上加了与左边的注射器底板222上相反极性的电荷。结果如图28所不，由于左边注射器中底板222和导向板226间异性电荷间的吸引力作用，底板222朝着活塞板288的方向向上提拉，引起左边微注射器的注射动作与微容器中化合物511的释放，而右边的微注射器未被选择，保持闲置状态。为加强微器件的性能与灵活性，包括微容器、微注射器、带有数据存储与逻辑运算功能的集成电路以及其他功能部件都可以通过微电子制造技术与工艺流程，整合到同一衬底上，应用于生物和医学领域。图29是带有微容器的微器件的截面示意图，包括了微注射器455、传感器881、信号接收器771、信号转换器772、定位器件661以及运动器件991，这些部件整合进了带有记忆体与逻辑处理功能的集成电路551中，以获取更高性能，达到通信与执行指令等目的。图29显示了一些集成电路中的关键部件，包括晶体管(注入区域和栅极堆叠522)，金属接触通孔533和连接件544。如前所述的微容器和注射器通过电路连接于集成电路551上，以接收和执行集成电路551的指令。集成电路551具有记忆与逻辑功能，能够进行数据存储、数据分析、数据处理和逻辑判断，例如可以发出注射的指令以释放贮存的药物。集成电路可用CMOS或者BICMOS的工艺制造，将微容器、微注射器以及其他部件诸如传感器、信号发射与接收部件等依次在同一衬底上制造。为保证集成电路551的集成度，对后续的微容器和注射器的工艺温度应低于400摄氏度。在上述的微器件中的传感器可以探测广泛的参数，并提供给集成电路以进行数据分析和判断。信号发射器与接收器是为与外部环境的无线通信准备的(例如一台体外的电脑主机或医生)。所述的运动装置诸如推进器可将微器件定位或运动至指定区域。定位器件可以实现对微器件在生物体内相对或绝对位置的判断。集成电路作为“中央发令官”，收集数据(从传感器和信号接收器)、存储数据、分析数据、做出判断并将指令送至 各部件(命令推进器运动，注射器释放化合物，信号发生器传递信号)。


本发明公开了制备应用于生物与医疗领域的新型微器件的方法。这些方法利用了微电子工艺技术和新工艺流程来制备微器件，该微器件在微观水平具有更好的性能、灵活性和检测和治疗疾病的能力。与现有的医疗方法中的传统疗法和设备相比，这些微器件降低了成本。应用本发明的纳米技术制备的微器件在许多领域相对于现有的传统方法有显著改善。这些改善包括但不仅限于，降低总体成本、疾病早期检测/诊断、靶向给药、靶向治疗疾病和降低治疗过程中的侵袭性。与现有的、传统的方法相比，本发明的方法更微观、更灵敏、更精确、更准确、更灵活、更有效。这个新颖的方法和现有方法相比能够达到更好的治疗效果。