专利名称：一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物与其制备方法及制剂的制作方法冠心病心绞痛是以冠状动脉功能性改变或器质性病变为基础，急性、短暂性发作心肌缺血、缺氧而引发的一种临床常见病症。冠心病症状表现为胸腔中央发生一种压榨性的疼痛，并可迁延至颈、颌、手臂、后背及胃部，发作的其他可能症状有眩晕、气促、出汗、寒颤、恶心及昏厥，严重患者可能因为心力衰竭而死亡。心绞痛以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症，其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢，常发生于劳动或情绪激动时，每次发作3 5min,可数日一次，也可一日数次，本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因。随着现代医学的发展，冠心病心绞痛的治疗得到进一步的规范，但相当部分病例经西医内科治疗效果不满意，而介入治疗、冠状动脉旁路移植术(也称作冠脉搭桥术)等也有本身的风险与局限，同时都不能消除其原有的冠状动脉病变，故中医药对本病的防治有其重要价值和潜在优势。从其临床发病表现来看，属于我国中医药学“胸痹”、“心痛”的范畴。米槁心乐滴丸是利用贵州省苗族民间常用于治疗胸痹心痛的药物米槁为君药，根据苗族用药习惯和中医理论合理组方，以米槁挥发油、薤白、川芎、冰片组成的纯中药制剂， 具有芳香温通、理气止痛的功效，主治由阴寒凝结、气失温煦所致胸痹心痛(冠心病心绞痛)，症见胸闷、气短、心悸、畏寒，甚则胸痛彻背、感寒痛甚，呼吸不畅等。临床用于预防治疗阴寒凝滞型胸痹心痛获得良好效果。米槁，又名大果木姜子，是樟科植物米槁migao H. W. Li的干燥果实，分布于云南、 贵州、广西等省。米槁性味甘、辛，温，功能温中散寒，理气止痛，是贵州少数民族民间常用治疗胸痹心痛的中草药。系统的药理实验初步表明，米槁挥发油能对抗高钾及NE所致的家免离体主动脉条收缩，对家兔离体主动脉有明显的扩张作用，能改善心肌缺血，降低心肌耗氧量，并对支气管平滑肌、肠道平滑肌有广泛药理活性，且毒性很低，是理想的新药源。川芎Ligusticumchuanxiong Holt.为伞形科藁本属植物川芎的干燥根茎，《神农本草经》中收载芎，列为上品。其原植物自古以来就有数种，产地不同植物名异，因此芎一名常冠以地名，以示区别，古今用药以产于四川的川芎为正品。川芎在我国有悠久的药用历史，历代医家均作为治头痛、活血行气、祛风止痛药使用；现代临床上主要用于治疗心脑血管系统的疾病。具有活血行气，祛风止痛的功能，为活血化瘀常用的中药。据文献报道川芎含有内酯类，生物碱类，酚类，以及挥发油等多种化合物。薤白是一味传统的中药，始载于《神农本草经》，为百合科葱属植物小根蒜 AlliummacmstemonBge.或薤Allium chinensis G. Don的干燥鳞莲。性味辛、苦、温，有温中通阳，理气宽胸，通阳散结之功效。薤白临床常用于胸痹、心痛彻背等。薤白的极性成分中含有薤白甙A-I等10多种留体皂甙，以及腺苷、胸苷等含氮化合物。挥发性成分中主要是含硫化合物，其中含有对血小板聚集有强烈抑制作用的甲基烯丙基三硫醚。此外薤白中还含有丰富的氨基酸和多种人体所需的元素。冰片是龙脑香科植物龙脑香树脂的加工品，或菊科植物艾纳香叶提取的结晶， 或以松节油、樟脑等为原料经化学方法合成的精制品。龙脑冰片的主要成分为右旋龙脑(cLBorneol)，艾片主要为左旋龙脑(LBorneol)，而合成冰片尚含大量的异龙脑 (Isoborneol)0冰片辛、苦，微寒。归心、脾、肺经，具有开窍醒神、清热止痛的功能。《本草衍义》总结其作用特点为“独行则势弱，佐使则有功”。临床用治暑热秽浊、霍乱痧气所致的头晕目眩、泻吐昏迷不醒、咽喉肿痛、口腔溃疡等。在传统中医学中，冰片常作为“佐使药”、 “引经药”配伍应用。从现代药理学角度看，该作用可能与影响其他药物的药代动力学包括吸收、分布、代谢、排泄有关。综合多项研究发现，冰片对其他药物有促进吸收、影响分布、抑制代谢的作用，有利于减少用药量，延长药物作用时间，从而提高药物疗效。中国专利CN03135734. 2公开号为CN1515303的专利文件公开了此种药物组合物的制备方法，现有制法为(1)将米槁用水蒸气蒸馏法提取出精油；(2)川芎粉碎成粗粉，然后用10倍量的95%乙醇减压回流提取二次，第一次6倍量乙醇浸渍2小时，回流提取3小时，第二次4倍量乙醇，回流提取2小时，合并两次提取液， 减压回收乙醇之相对密度为1. 1，取中层液，减压浓缩至相对密度约1.2，用氨水调PH值为 9后用6倍氯仿分三次萃取，合并萃取液，减压回收氯仿并浓缩至相对密度为1. 01-1. 05，提取出川芎总生物碱浸膏；(3)薤白粉碎，用6倍量95%乙醇浸渍、回流提取二次，每次1小时，减压浓缩至相对密度为1. 12-1. 16，提取出薤白浸膏；将得到的川芎总生物碱浸膏、薤白浸膏混合、微热混合均勻，加入熔融的聚乙二烯中，混勻，加入米槁精油、冰片混合后移至滴丸贮液器中，滴入冷却液，得到滴丸剂。以上制法中，君药米槁仅采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，耗时长，收率低，提取挥发油后的药渣未被充分利用，导致其所含的多糖等其他成分被浪费，作为臣药的川芎仅采用醇提的方法，有效成分提取不充分，药材利用率低。所以，上述工艺不够完善，没有给出一套整体有效的制备方法，获得高有效成分的药物提取物。如何改进这种治疗冠心病心绞痛药物的制备提取工艺，使得工艺利于控制，降低生产成本适合于工业化大生产，且得到的治疗冠心病心绞痛药物有效成分含量高，临床效果好，是目前急需解决的问题。
本发明的目的之一提供一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物。本发明的另外一个目的是提供一种治疗冠心病心绞痛的药物组合物的制备方法。本发明又一个目的是提供一种治疗冠心病心绞痛的药物制剂及其制备方法。本发明针对现有治疗冠心病心绞痛药物组合物制备工艺的不足，对米槁采用超声波辅助提取法，利用超声波振动时产生并传递强大的能量，使媒介结构发生变化，促进有效成分进入溶剂中的这一特性，与单独采用水蒸气蒸馏法比较，使得米槁的提取时间减少，收率提高。川芎采用乙醇加热回流后，提取物再经过大孔吸附树脂柱，进一步分离药物有效成分，有效去除药物中大量的鞣质、蛋白质等杂质，同时还可减少药物中有效成分生物碱的损失率，纯化精制更充分，提取更精练。对米槁提取挥发油后的药渣及川芎的药渣采用水煎煮的方法，有效地提取药材中的糖类等极性大的有效成分，药材提取率提高，节约成本，增加药效。采用本发明所述的提取方法制备而成的治疗冠心病心绞痛的药物组合物，提取工艺稳定，步骤简单，适合工业化大生产，有效成分含量较高，生物利用度更高，疗效显著。本发明治疗冠心病心绞痛的药物组合物，按照重量份计算，由下述原料药制备而成米槁；350 600份，冰片4 15份，川芎250 500份，薤白25 50份。准确的说，按照重量份计算，由下述原料药制备而成米槁450份，冰片9份，川芎360份，薤白36份。本发明所述治疗冠心病心绞痛的药物组合物的制备工艺为(1)称取原料，备用；(2)米槁粉碎，加入乙醇浸泡，超声波超声提取，抽滤，滤液用水蒸气法蒸出溶剂， 得到米槁挥发油，药渣备用；(3)川芎粉碎成粗粉，用乙醇加热回流提取，回收乙醇，浓缩，稠膏加适量水加热溶解后，抽滤，滤液过大孔吸附树脂柱，先用水洗脱至糖的反应呈阴性，再用乙醇洗脱，回收乙醇，浓缩，滤过，得总提取物备用，收集药渣，备用；(4)取⑵和(3)的药渣加水煎煮，提取液滤过，浓缩成稠膏；(5)薤白粉碎，加乙醇浸渍，加热回流提取，合并，回收乙醇，浓缩成浸膏；(6)合并(3)的提取物、⑷的稠膏以及(5)的浸膏，混合均勻，干燥，粉碎，再加入 (2)的挥发油及冰片，混合制得。具体地说，本发明所述治疗冠心病心绞痛的药物组合物的制备工艺为步骤(2)米槁粉碎成粗粉，过M目筛，加入5 10倍量75% 95%乙醇浸泡，浸泡时间为5 10小时，超声波提取60 90分钟，抽滤，收集滤液，水蒸气蒸出滤液中的溶齐U，得到米槁挥发油，药渣备用；步骤(3)川芎粉碎成粗粉，过M目筛，加入5 15倍量60 80%乙醇浸泡1 3小时，加热回流3 4次，每次提取时间为2 5小时，第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的5 15倍，过滤，合并滤液，滤液浓缩至在50 70°C条件下相对密度为1. 10 1. 30，加乙醇使含醇量为50 80%，静置M 60小时，使沉淀，合并，回收乙醇，浓缩成稠膏，浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为1-5 5-1，过滤，滤液过大孔吸附树脂柱，先用水洗脱至糖的反应呈阴性，再用20 50%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩， 滤过，得提取物备用，收集药渣，备用；步骤⑷取⑵和(3)的药渣加入10 20倍量的水，50 60°C条件下提取3 4次，每次2 4小时，合并提取液，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度为1. 10 1. 25的浸膏，备用；步骤(5)薤白粉碎，过M目筛，加入60 80%乙醇使醇含量为40 60%，放置 36 60小时，使沉淀，过滤，取上清液，回收乙醇，并于60 70°C条件下浓缩至相对密度为 1. 10 1. 30，浓缩至稠膏；更具体地说，本发明所述治疗冠心病心绞痛的药物组合物的制备工艺为步骤(2)米槁粉碎成粗粉，过M目筛，加入8倍量75%乙醇浸泡，浸泡时间为7 小时，超声波提取80分钟，抽滤，收集滤液，水蒸气蒸出滤液中的溶剂，得到米槁挥发油，药渣备用；步骤⑶川弯粉碎成粗粉，过M目蹄，加入10倍量70%乙醇浸泡2小时，加热回流 3次，每次提取时间为3小时，第2次及以后次数的乙醇用量为药材重量的8倍，过滤，合并滤液，滤液浓缩至在50 70°C条件下相对密度为1. 15 1. 25，加乙醇使含醇量为60%，静置48小时，使沉淀，合并，回收乙醇，浓缩成稠膏，浓缩液加水至体积每毫升与药材量每克之比为1-5 5-1，过滤，滤液过大孔吸附树脂柱，先用水洗脱至糖的反应呈阴性，再用35% 乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，得提取物备用，收集药渣，备用；步骤⑷取⑵和(3)的药渣加入15倍量的水，50 60°C条件下提取3次，每次 3小时，合并提取液，过滤，合并滤液，浓缩至相对密度为1. 10 1. 25的浸膏，备用；步骤( 薤白粉碎，过M目筛，加入70%乙醇使醇含量为50%，放置48小时，使沉淀，过滤，取上清液，回收乙醇，并于60 70°C条件下浓缩至相对密度为1. 10 1. 20，浓缩至稠膏；本发明制得的药效组分可采用常规共知的相应制剂方法，加入常规辅料，如崩解齐 、润滑剂、粘合剂等，制成各种口服制剂，包括，滴丸、胶囊、片、颗粒、软胶囊等，优选为滴丸剂。本发明治疗冠心病心绞痛的药物制剂的制备方法是在上述制备治疗冠心病心绞痛的药物组合物的基础上添加适当的辅料，用常规方法制备成需要的制剂剂型。其中的干燥可以减压干燥得干膏。滴丸的制备将上述治疗冠心病心绞痛的药物组合物中制得的川芎总生物碱浸膏、薤白浸膏以及药渣浸膏微热混合均勻，干燥粉碎，加入熔融的聚乙二醇Μ6000中，混勻， 加入米槁精油、冰片搅拌混合后，保温备用；将混合均勻的熔融基质至于保温装置滴丸机中并保持基质于搅拌状态，开机滴注，用液体石蜡或硅油做滴丸成型的冷却剂。将制成的滴丸从冷却剂中取出，用少量无水乙醇进行快速清洗后置于摊盘中于30 40°C条件下鼓风干燥，拣丸，上光，包装。胶囊的制备将上述治疗冠心病心绞痛的药物组合物中制得的川芎总生物碱浸膏、薤白浸膏以及药渣浸膏微热混合均勻，减压干燥得干膏，粉碎，加入米槁精油、冰片搅拌混合后，过100目筛，混勻，再过100目筛，用80%乙醇制成软材，过14目筛，制粒，于60°C左右干燥，整粒，装胶囊。片剂的制备将上述治疗冠心病心绞痛的药物组合物中制得的川芎总生物碱浸膏、薤白浸膏以及药渣浸膏微热混合均勻，减压干燥得干膏，粉碎，加入冰片搅拌，充分混勻，干燥，粉碎，喷米槁挥发油，混勻，制粒，用16目筛整粒，加药物提取物0. 5-2%重量的硬脂酸镁为润滑剂，加药物提取物5-20%重量的微晶纤维素、可压性淀粉充分混勻，压制成 1000片，包薄膜衣，即得片剂。颗粒的制备将上述治疗冠心病心绞痛的药物组合物中制得的川芎总生物碱浸膏、薤白浸膏以及药渣浸膏微热混合均勻，减压干燥得干膏，粉碎，加入米槁精油、冰片搅拌混合，再加入糊精至总量为lOOOg，粉碎，混勻，制粒，干燥，整粒，包装。软胶囊的制备将上述治疗冠心病心绞痛的药物组合物中制得的川芎总生物碱浸膏、薤白浸膏以及药渣浸膏微热混合均勻，减压干燥得干膏，粉碎，加入米槁精油、冰片搅拌充分混勻，制粒，整粒，加入蜂蜡适量，混合，混合物以自动旋转轧囊剂制成1000粒，干燥， 取出，用乙醇洗涤，干燥48小时，即得。用本发明方法制得的治疗冠心病心绞痛的药物组合物制剂，经临床验证，结果显示本发明药物组合物对治疗冠心病心绞痛疾病疗效确切，安全性好，质量可控性高，提取工艺稳定，步骤简单，适合工业化大生产，有效成分含量较高，生物利用度更高，疗效显著。为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本申请人进行了一系列实验研究，以证明本发明的效果一、药效学研究实验例1本发明药物组合物治疗冠心病心绞痛的临床观察试验1.1 材料1. 1. 1 药品本发明制剂按照本发明的制备方法制备成滴丸剂(按实施例1制备)，规格每粒装^mg。对照药品丹参滴丸(天津天士力制药股份有限公司生产)，规格每粒重35mg。1. 1.2试验对象昆明种小鼠18 20g，雌雄各半，Wistar大鼠，根据不同实验，有 80 100g、雌雄各半，购于贵阳医学院实验动物中心。1. 2试验方法及结果1. 2. 1试验方法A、对小鼠的镇痛作用(热板法，扭体法)取雌性昆明种小鼠，逐只放入G-8402型热板测痛仪内，测定并记录小鼠出现舔后足所需时间(s)作为该鼠痛阈值，连测三次，取平均值作为该鼠正常值或药前痛阈值。选用痛阈值在k 30s以内的小鼠30只随机分为3组，给药剂量为本发明制剂0. 20g/kg，丹参滴丸0. 20g/kg,生理盐水组给予等容积生理盐水，于药后30、60、90min测定各鼠痛阈值， 若小鼠在热板仪60S仍无痛觉反应即取出，痛阈值按60s计，结果见表1。另取昆明种小鼠 30只，随机分为3组按表9给药剂量。分别给药后Ih各鼠腹腔注射0. 7%醋酸溶液0. 2ml/ 只，观察15min内各组小鼠由醋酸引起的扭体反应次数，结果见表1。表1米槁心乐滴丸对小鼠镇痛作用(热板法扭体法( 土s) η = 10)不同时间痛阈值(S)
组别 _ 扭体次数
Omin3 Omin60min90min
实验组16.5±4.2 21.6±3.6 22.3±4. 1 19.0±3.8 18.4±3.0
对照组16.7±1.9 20.1 ±3.4 21.6±6. 1 21.4±2.8 17.9±3.2
生理盐水组 16.0±3.8 17.5±3.8 16.3±3.4 16.2±3.7 26.5±6.7 注与生理盐水组比较，实验组P < 0. 05，治疗组与对照组相比P > 0. 05，无显著
性差异。
以上数据表明，表明米槁心乐滴丸组，对热刺激及醋酸化学刺激引起的疼痛均有镇痛作用，作用强度同丹参滴丸相似。说明按照本发明方法制得的米槁心乐制剂对小鼠具有明显的镇痛作用。B、米槁心乐滴丸耐缺氧作用以常压缺氧小鼠存活时间为观察指标，取昆明种小鼠30只，雌雄各半，体重 20 士 2g，随机分为3组，每组10只，给药剂量为本发明制剂0. 20g/kg,丹参滴丸0. 20g/kg, 生理盐水组给予等容积生理盐水，每日1次，连续3次。末次药后lh，每组取10只小鼠，逐只放入250m]广口瓶内密闭(瓶内放钠石灰20g，瓶口涂凡士林)，观察各组小鼠死亡时间。 (以呼吸停止)为存活时间.取剩下各组小鼠运只腹腔注射异丙肾上腺索7. 5mg/kg,30min 后，同上述方法将各组小鼠分别放入广口瓶。结果见表2。表2米槁心乐滴丸抗小鼠缺氧作用(G 士 s) η = 10)


本发明公开了一种冠心病心绞痛的药物组合物的制备方法，针对现有冠心病心绞痛的药物组合物制备工艺的不足，对米槁采用超声波辅助提取法，使得米槁的提取时间减少，收率提高。川芎采用乙醇加热回流后，提取物再经过大孔吸附树脂柱，有效去除药物中大量的鞣质、蛋白质等杂质，纯化精制更充分，提取更精练。对米槁提取挥发油后的药渣及川芎的药渣采用水煎煮的方法，有效地提取药材中的糖类等极性大的有效成分，增加药效。采用本发明所述的提取方法制备而成的治疗冠心病心绞痛的药物组合物，提取工艺稳定，步骤简单，适合工业化大生产，有效成分含量较高，疗效显著。本发明还公开了含有上述药物组合物的治疗冠心病心绞痛的药物制剂及其制备方法。