一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和用途[0002]我国是脑血管疾病发病率较高的国家，随着人民物质生活水平的不断提高，老龄化人口的增加，发病率呈迅速上升趋势。脑血管疾病以高发病、高致残、高死亡而严重影响人类健康，而多发性脑梗塞发病率占有相当大的比重。[0003]多发性脑梗塞是指脑内有多个缺血性软化梗塞灶，又称为多发性脑软化，伴有瘫痪、感觉与语言障碍，还可能出现痴呆。脑梗塞后遗症临床常见半身不遂、口眼歪斜、言语不清、口角流涎、肢体浮肿、麻木、疼痛、怕冷、卧床不起、失语、痴呆、饮水上呛、吞咽困难、大小便失禁等症状。这种病一旦暴染，久治不愈，给社会、家庭带来长久的痛苦与困扰。[0004]西药治疗多发性脑梗死具有起效快，治疗针对性强的优点，多用于急性期治疗为主要治疗，西药的缺点是作用靶点单一，难以做到部分大复方现代中药能够从血液及血管同时作用的目的，而血液及血管同时病变才是多发性脑梗死的根本原因；而且多数西药副作用及抗药性明显，即使多发性脑梗死临床基础用药阿司匹林也会产生47%的用药抵抗，因此，单独服用西药并不适宜长期对多发性脑梗死病症的防治。对多发性脑梗死恢复期及后遗症期病人来说，只有通过可靠的中西药结合治疗，利用中西药各自的治疗优势，才能达到增效减毒，标本兼治，有效改善症状，缩短病程防止复发的多重治疗效果。[0005]随着中药现代化产业进程的不断发展与壮大，现代中药的安全性相比西药更胜一筹。对于需要长期治疗的中老年脑梗死患者，从疗效好到安全高需要合二为一，既要治疗治好脑梗死的病因及其带来的症状，又不会引起身体其他部位的不良反应，这就是现代中药治疗的双赢的结果。现代中药比西药更合适长期治疗脑梗死，是脑梗死患者在恢复期及后遗症期的主要治疗药物。[0006]随着社会经济的不断发展，人们的生活水平不断提高，饮食结构也发生了很大的变化，尤其是我国逐渐步入老龄化社会以来，冠心病的患病率以及死亡率逐年上升，成为目前威胁人类健康最为严重的常见病之一。冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，是指冠状动脉粥样硬化使血管狭窄或闭塞，从而导致心肌缺血、缺氧甚至坏死而引起的心脏病，常分为隐匿性、心绞痛型、心肌梗死型、心力衰竭型和猝死型。[0007]冠心病心绞痛是最常见的一种冠心病类型。西医理论认为，冠心病主要由于动脉粥样硬化导致冠状动脉的局限性狭窄或舒缩功能障碍，限制冠状血流量增加，以致不能满足心脏负荷增加对心肌对氧的需求而产生心纹痛，出现胸闷、心悸、心功能减退及衰竭，以及严重心律失常等。中医理论则认为，冠心病心绞痛属于中医“胸痹” “真心痛”的范畴，是由于年迈体虚，情志不畅，寒邪侵袭，饮食不节，劳倦内伤等原因，导致气滞血瘀，心脉痹阻而成，病位在心，与肺、脾、肾、肝密切相关。[0008]冠心病心绞痛病机为血瘀气虚、气滞，尤以心血瘀阻证为多见，治宜“益气活血化瘀、行气通络止痛”。近年来，国家卫生批准了上市的冠心病心绞痛的中药新药，大多具有“益气活血化瘀、行气通络止痛”之功效，如地奥心血康、丹参口服液、复方丹参胶囊、心痛口服液、补心气口服液、滋心阴口服液、益气口服液等，临床应用显示良好疗效。[0009]银杏是我国特有的一种孑遗植物，银杏叶是一种具有很高药用价值的植物。银杏叶含有的内酯类成分以其独特的结构能拮抗血小板活化因子(PAF)受体“楔合”而竞争性抑制拮抗血小板活化因子，是血小板活化因子受体专一、高效的强抑制剂。银杏内酯能够舒张冠脉，改善血液循环，降低心肌耗氧量，对心脑血管具有保护作用，增强记忆力，预防老年性痴呆，提高机体免疫功能等作用。
[0010]中医认为多发性脑梗塞从的病机是本虚标实，在本为肝肾不足，气血衰少，在标为风火相煽，痰湿壅盛，气血瘀阻；同时又有兼寒兼热的区别，急性发病时多以标实为主，其中瘀血兼痰浊痹阻脉络为基本病机，故针对此病机中医药确立了活血化瘀、芳香开窍等方法。乐脉颗粒是《中国药典》2010年版一部中收载品种，是一种治疗心脑血管疾病的一种安全、有效的中药制剂。


[0011]本发明的技术方案是提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法和用途。
[0012]本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0013]丹参300~700份、川弯100~400份、赤芍100~400份、红花100~400份、香附50~200份、银杏叶50~200份、木香50~200份、山楂20~100份。
[0014]进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0015]丹参400~600份、川弯200~300份、赤芍200~300份、红花200~300份、香附100~150份、银杏叶100~150份、木香100~150份、山楂50~75份。
[0016]更进一步优选地，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0017]丹参490份、川芎249.5份、赤芍249.5份、红花249.5份、香附124.75份、银杏叶124.75份、木香124.75份、山楂62.40份。
[0018]本发明提供的药物组合物是由丹参、川芎、赤芍、红花、香附、银杏叶、木香、山楂的原生药粉或有机溶剂提取物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的口服制剂。
[0019]其中，所述的口服制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液。
[0020]本发明提供了一种制备上述药物组合物的方法，它包括如下步骤:
[0021]a、称取各重量配比的原料药；
[0022]b、将各味原料直接打粉；或加水或有机溶剂提取后，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
[0023]本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗多发性脑梗塞的药物中的用途。
[0024] 本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗冠心病心绞痛的药物中的用途。
[0025]本发明还提供下述重量配比的原料药制备而成的药物A与银杏叶为原料制备而成的药物B在制备治疗心脑血管疾病的联合用药物中的用途；
[0026]丹参300~700份、川弯100~400份、赤芍100~400份、红花100~400份、香附50~200份、木香50~200份、山楂20~100份；
[0027]其中，银杏叶的重量份为银杏叶50~200份。
[0028]其中，所述的药物是治疗多发性脑梗塞或冠心病心绞痛的药物。
[0029]本发明药物组合物原料药根据中医方剂组方“君臣佐使”的理论，全方配伍各司其职。方中丹参为君药；苦，微寒；归心、肝经；功效祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。川芎为臣药；辛，温；归肝、胆、心包经；功效活血行气，祛风止痛。赤芍为臣药；苦，微寒；归肝经；功效清热凉血，散瘀止痛。红花为臣药；辛，温；归心、肝经；功效活血通经，散瘀止痛。香附为佐药；辛、微苦、微甘，平；归肝、脾、三焦经；功效行气解郁，调经止痛。银杏叶为佐药；甘、苦、涩，平；归心、肺经；功效敛肺，平喘，活血化瘀，止痛。木香为佐药，辛、苦，温，归脾、胃、大肠、三焦、胆经，功效行气止痛，健脾消食。山楂为使药，酸、甘，微温，归脾、胃、肝经，功效消食健胃，行气散瘀。所有药物组合起来，各药物功效协同作用，行气活血、解郁化瘀、养血通脉功效，活血不伤血、行气不耗气的优点，大脑机能转入正常，疾病消失，治愈而不易复发，更为有效地预防治疗多发性脑梗塞。气行血和，瘀解痛止，正气回复，心脉得以濡养，心脏机能转入正常， 疾病消失，治愈而不易复发，更为有效地预防治疗冠心病心绞痛。
[0030]本发明药物是在乐脉方“益气活血化瘀、行气通络止痛”的组方基础，添加银杏叶入药，增强活血化瘀功效，为多发性脑梗塞临床用药提供新的选择。

[0031]实施例1:本发明药物组合物丸剂
[0032]称取丹参500.00g、川芎 260.50g、赤芍 260.50g、红花 260.50g、香附 120.75g、银杏120.75g、木香120.75g、山楂70.40g。将红花、赤芍、银杏叶粉碎成粗粉，过筛，混匀。其余丹参等四味药材，将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮I小时，滤过，滤液以45~50°C低温浓缩至相对密度为1.10~1.30的清膏。清膏加入红花、赤芍、银杏叶等粗粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，用适量蒸馏水泛丸，干燥、打光即得。共制成1000g丸。
[0033]实施例2:本发明药物组合物口服液
[0034]称取丹参450.00g、川芎 250.50g、赤芍 250.50g、红花 250.50g、香附 125.75g、银杏叶125.75g、木香125.75g、山楂60.40g。将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮I小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45~50°C低温浓缩至相对密度为1.10~1.30的清膏。将获得的清膏加60%单糖浆300ml及苯甲酸钠1.5g，并调节pH值至5.0，补加蒸馏水调整总量至1000ml，搅匀，滤过，灌封，流通蒸汽灭菌30min,即得。
[0035]实施例3:本发明药物组合物颗粒剂(乐脉颗粒方加银杏叶组合物颗粒)
[0036]称取丹参490.00g、川芎 249.50g、赤芍 249.50g、红花 249.50g、香附 124.75g、银杏叶124.75g、木香124.75g、山楂62.40g。将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮I小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45~50°C低温浓缩至相对密度为1.10~1.30的清膏。将获得的清膏在间歇式流化床内与乳糖流化，干燥，加入85%的乙醇制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60~70°C烘干，干颗粒用20目筛整粒，制成lOOOg，分装成3g/袋，即得。[0037]实施例4:本发明药物组合物胶囊剂
[0038]称取丹参460.00g、川芎 210.50g、赤芍 210.50g、红花 210.50g、香附 130.75g、银杏叶130.75g、木香130.75g、山楂65.40g。将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮I小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45~50°C低温浓缩至相对密度为1.10~1.30的清膏。将获得的清膏加入糖粉、糊精，加入85%的乙醇制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60~70°C烘干，干颗粒用20目筛整粒，制成lOOOg，分装制胶囊0.5g/粒，即得。
[0039]实施例5:本发明药物组合物片剂
[0040]称取丹参460.00g、川芎 225.50g、赤芍 225.50g、红花 225.50g、香附 125.75g、银杏叶125.75g、木香125.75g、山楂70.40g。将药材混合，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮I小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45~50°C低温浓缩至相对密度为1.10~1.30的清膏。将获得的清膏加入淀粉、羧甲基淀粉钠，加入5%淀粉浆制软材，过16目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60~70°C烘干，干颗粒用20目筛整粒，加2 %硬酯酸镁，混匀，压片，片重0.5g/片，共制成1000片。
[0041]为客观评价本发明提供的中药组合物对冠心病心绞痛、多发性脑梗塞的治疗效果，分别以市售乐脉颗粒为参比制剂1，银杏叶颗粒为参比制剂2，以实施例3制备的中药组合物颗粒剂为受试制剂，开展大鼠多发性脑梗塞性痴呆和抗心肌缺血药理试验和患者临床治疗观察。
[0042]参比制剂2为银杏叶颗粒，其制备方法为:
[0043]称取银杏叶124.75g，加水煎煮三次，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，每次煎煮I小时，滤过，滤液与离心薄膜蒸发器内以45~50°C低温浓缩至相对密度为
1.10~1.30的清膏。将获得的清膏在间歇式流化床内与乳糖流化，干燥，加入85%的乙醇制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒于60~70°C烘干，干颗粒用20目筛整粒，制成lOOOg，分装成3g/袋，即得。
[0044]试验例I本发明组合物对冠心病心绞痛的治疗作用
[0045]I大鼠冠状动脉结扎致急性心肌缺血模型建立
[0046]取Wistar大鼠50只，体质量180~220g，雌雄各半，随机分为5组，分别为假手术组、心肌缺血模型组、乐脉颗粒组(0.20g/kg)、银杏叶颗粒(0.20g/kg)和中药组合物颗粒组(0.20g/kg)。大鼠禁食12h后，灌胃给药，连续给药14d。于末次给药后lh，12%水合氯醛(360mg/kg)腹腔注射麻醉，测定正常II导心电图后，切开皮肤、肌层，环肌层作荷包缝合，切断第四肋骨，将心脏拉出胸腔，于左心耳下1.5mm处丝线结扎冠脉左前降支，将心脏放回胸腔，抽出胸腔内空气，作肌层的包结扎，缝合皮肤；
[0047]2观察指标及样品处理
[0048]①结扎后45min(即造模后24h)，复测心电图，量取T波高度(mv)和ST段偏移(mv)。动物回置笼饲养，24h后腹主动脉取血，②一部分血离心取血清，测定血清CPK (肌酸磷酸激酶)、LDH(乳酸脱氢酶)的含量水平另—部分血肝素抗凝后，测量全血黏度。④取血后经颈外静脉注射I %伊文思蓝0.3mL/只，Imin后取心脏，生理盐水冲洗，沿心脏长轴方向将心脏切片，厚度为1.5mm ;将切片置于1% TTC (氯化三苯基四氮唑)液中染色15min后取出。数码成像后，通过医学图像分析系统测定梗死区、危险区与非危险区面积，计算梗死区占危险区及左室的百分比。假手术组除不结扎冠脉外同其他各组手术一致。
[0049]3对急性心肌缺血大鼠心电图的影响
[0050]表1对心肌缺血大鼠T波高度、ST段位移的影响(S±s)
[0051]