专利名称：药物-环糊精包合物自微乳组合物的制备方法及应用的制作方法在药物研究中发现，有近40%的药物是水难溶性的，易导致制剂制备困难和生物 利用度低等问题，因此提高难溶性药物的溶解度，进而提高药物的生物利用度成为药剂领 域的一个热点和难点。环糊精具无毒，无味，在体内易水解为葡萄糖的特点，且其独特的空腔结构，可以 与很多药物形成包合物结构，很好的解决了药物溶解度的问题，加快药物吸收，提高生物利 用度，此外，其还可增加药物稳定性，口服减小药物的胃肠道毒副作用，减小刺激性，有效地 掩盖药物不良味道等优点。微乳(Microemulsion，ME)为含有油、水及两亲物质组成的外观澄明、热力学稳定 的液体溶液。一般情况下，微乳由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂四部分组成，其 结构包括水包油型(0/W)、油包水型(W/0)及双连续型。微乳给药不仅能改善难溶于水、油 溶性药物的溶解性，也可以保护不稳定的药物，控制药物的释放，减少用药个体差异，且W/0 微乳可以提高易酶解药物在体内的吸收，如氨基酸类药物微乳，口服可避免酶水解，其用于 肌肉注射等也很少发生相变，其粒径一般小于血红细胞的直径，黏性很低，注射时不会引起 疼痛，可采用过滤除菌，可用于多种给药途径。本专利结合环糊精及微乳两者优点，先将药物制备成环糊精包合物，再与适当的 油相、表面活性剂、辅助表面活性剂混合制成自微乳化给药系统，其特征包括(1)增加了 难溶性药物的溶解性( 微乳口服通过淋巴系统转运，避免了药物胃肠道的首过效应，增 加药物吸收，提高药物生物利用度；C3)减小口服药物的毒副作用及刺激性；(4)大大提高 药物的稳定性；( 药物在体内的释放过程包括药物从环糊精包合物内的释放过程及药物 从由于微乳内释放过程，可减缓药物释放，以维持平稳、均勻的有效血药浓度，起到长效作 用；(6)可直接或通过生理盐水或葡萄糖分散后，用于注射、口服、外用或粘膜给药。
本发明的目的是提供一种难溶性药物环糊精包合物的自微乳组合物可直接或通 过水性介质分散成液体制剂，或吸附在固体辅料表面制备成固体制剂后，用于注射、口服、 外用或粘膜给药。本发明的另一目的就是为了提供一种质量稳定、生物利用度高、毒副反应小的药 物环糊精包合物自微乳组合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供上述药物环糊精包合物的自微乳在药物制剂中的应用。本发明的目的通过以下技术方案实现本发明涉及一种药物环糊精包合物的微乳组合物，其组分及重量百分比为(1)环糊精包合物(摩尔比)环糊精药物=1 15(2)自微乳组合物药物环糊精包合物药物-环糊精包合物 1 % 30 %油相5% 60%乳化剂5% 90%助乳化剂10% 50%附加剂0 10%所述环糊精包括α -环糊精，β -环糊精，、-环糊精，及包括羟丙基-β -环糊 精，磺丁基醚-β -环糊精，羟乙基-β -环糊精，二甲基-β -环糊精，三甲基-β -环糊精， 二乙基β-环糊精，三乙基β-环糊精，支链β-环糊精，羧甲基β-环糊精，羧甲基-乙 基- β -环糊精，硫代β -环糊精在内的环糊精衍生物。所述药物为疏水性药物，包括抗肿瘤类药物、抗炎类药物、心血管类药物、肝病用 药、糖尿病用药、抗感染类药物、维生素类药物、激素及相关药物。所述的油相选自包括蓖麻油、豆油、花生油、橄榄油、茶油的天然植物油，包括 Capterx300 > Captex355 > Labrafac > NeobeeM5 > Mi glyo 1 812N>Labrafil>Maisine> 1 异丙酯、辛葵酸甘油酯(GTCC)的中等链长脂肪酸甘油酯，包括油酸、亚油酸、亚麻酸三酰甘 油的长链脂肪酸甘油酯，包括维生素E、维生素A的维生素酯类，油酸乙酯，鱼油其中一种及 其任意组合。所述的乳化剂选自包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、脑磷脂、神经鞘磷脂、多烯磷脂酰 胆碱的磷脂类，包括Span60、Span80的司盘类，包括Tween60、Tween80的吐温类，包括 Poloxamerl88, Poloxamerl27的泊洛沙姆类，包括聚氧丙烯醚、硬脂醇聚氧乙烯醚、月桂醇 聚氧乙烯醚、十八烷醇基聚氧乙烯醚的聚氧乙烯脂肪酸醚类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，烷基 酚聚氧乙烯醚类，聚氧乙烯蓖麻油类，聚氧乙烯氢化蓖麻油类，乳化剂0P，solutol HS15， Labrasol，十二烷基硫酸钠，十八烷基硫酸钠其中一种及其任意组合。所述助乳化剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、丙三醇、1，2_丙二醇，1，3_丙二醇、正丁 醇、甘油、聚乙二醇类、Transcutol、乙二醇单乙基醚其中一种或任意组合。优选乙醇、1， 2-丙二醇、PEG400。所述附加剂可起到增加制剂稳定性、调节渗透压、抗氧化等作用，选自渗透压调节 剂，如丙三醇、丙二醇、甘露醇等；界面膜稳定剂，如油酸、油酸钠、胆固醇硫酸盐或类似胆固 醇衍生物等；金属离子络合剂，如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、钙盐等；防腐剂，如 苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类、山梨酸等；抗氧剂，如维生素C、维生素E、丁基羟 基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、甲醛合次硫酸钠、没食子丙酸酯等。本发明所述的药物环糊精包合物自微乳组合物的制备方法将药物、环糊精制备 药物环糊精包合物，再将药物环糊精包合物、油相、乳化剂、助乳化剂、附加剂混合，通过磁 力搅拌或机械搅拌或超声分散或高压乳勻机分散，在20-80°C完全溶解，混勻即可。本发明所述的药物环糊精包合物自微乳组合物其特征是可直接或通过水性介质分散成液体制剂，或吸附在固体辅料表面制备成固体制剂后，用于注射、口服、外用或粘膜给药。本发明提供的药物环糊精包合物自微乳组合物，具有以下优点1、本发明中乳化剂有增加环糊精包合物在油相中溶解度的作用。2、本发明克服了难溶性药物溶解度低、生物利用度低、载药量低等方面的问题，解 决了水相存在导致乳剂稳定性差，储存体积大等问题。3、本发明先将药物制备成环糊精包合的形式，其大大提高了药物的稳定性。4、本发明制剂与原料药物比，可达到延缓药物释放的效果。5、本发明制剂中所选用的乳化剂安全、无毒、五刺激性的表面活性剂，乳化性能 好，在水性环境下乳化粒径小，有利于吸收。6、本发明的制剂可用生理盐水或葡萄糖注射液进行稀释和分散，用于静脉注射给 药，也可用任意比例的水分稀释成稳定的任意浓度，并制备成相应制剂。7、本发明的制剂生成成本低，制备工艺简单易行。所述的环糊精包合物自微乳制剂，可以用于注射、口服、外用或粘膜给药。具体实施方案下面通过实施例对本发明加以进一步的说明，但下述实施例并不限制本专利的权 利范围。实施例1 甲氨蝶呤-β -环糊精包合物的制备与含量测定称取7mmol β -环糊精，Immol甲氨蝶呤于研钵中，加入含35%的NH40H的氨水适 量，研磨30min，真空干燥箱中干燥12h，得固体粉末加适量水，离心除去沉淀(游离药物)， 取上清液，真空干燥，得甲氨蝶呤-环糊精包合物。用HPLC(LC-2010C，Shimadzu, Japan)方法进行甲氨蝶呤含量测定。流动相为甲 醇水=75 25 (ν/ν)，色谱柱为 Lichrospher C18 (150 X 4. 6 μ m)，柱子粒径为 5 μ m。流速 为 1. OmL/min，检测波长为 227nm(SPD_10A，UV detector, Shimadzu, Japan)，柱温为 30°C，注射样品体积为20μ1。以公式(1)计算样品的载药量。计算结果包封率可达到98%。包封率(％) 物量100θ/ο ⑴ 最终药物含量实施例2 维甲酸- β -环糊精包合物的制备与含量测定称取IOmmol β -环糊精，l_ol维甲酸于研钵中，加入含的ΝΗ40Η的氨水适 量，研磨30min，真空干燥箱中干燥12h，得固体粉末加适量水，离心除去沉淀(游离药物)， 取上清液，真空干燥，得维甲酸-环糊精包合物。用HPLC (LC-20IOC ,Siimadzu ,Japan)方法进行含量测定。流动相为甲醇水甲 酸=95 5 0. 5 (ν/ν)，色谱柱为 Lichrospher Cw (150 X 4. 6 μ m)，柱子粒径为 5 μ m。流速 为 1. OmL/min，检测波长为 345nm(SPD_10A，UV detector, Shimadzu, Japan)，柱温为 25°C， 注射样品体积为20μ1。以公式(1)计算样品的包封率。计算结果，包封率可达到95%。实施例3 辛伐他汀-羟丙基-β -环糊精包合物的制备与含量测定称取5mmol羟丙基-β -环糊精和Immol瑞舒伐他汀，加入IOml水，37°C条件下磁力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得辛伐他汀-环糊 精包合物。用HPLC(LC_2010C，Shimadzu, Japan)方法进行含量测定。流动相为 0. 025mol .171 磷酸二氢钠溶液(p H = 4. 5)-乙腈(35 65) (ν/ν)，色谱柱为 Lichrospher C18 (150 X 4. 6 μ m)。流速为 1. OmL/min，检测波长为 238nm(SPD_10A，UV detector, Shimadzu, Japan)，柱温为40°C，注射样品体积为20 μ 1。以公式(1)计算样品的包封率。计算结果， 包封率可达到97. 5%。实施例4 水飞蓟宾-羟丙基- β -环糊精包合物的制备与含量测定称取8mmol羟丙基-β-环糊精和Immol水飞蓟宾，加入IOml水，37°C条件下磁力 搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得水飞蓟宾-环糊精 包合物。用HPLC(LC_2010C，Shimadzu, Japan)方法进行含量测定。流动相为甲 醇-0. 35mol · L-I 醋酸 08 52) (ν/ν)，色谱柱为 Lichrospher Cw (150 X 4. 6 μ m)。流速 为1. OmL/min，检测波长为^8nm，柱温为30°C，注射样品体积为20 μ 1。以公式(1)计算样 品的包封率。计算结果，包封率可达到95%。实施例5 阿奇霉素-羟丙基-β -环糊精包合物的制备与含量测定称取7. 5mmol羟丙基-β -环糊精和Immol阿奇霉素，加入IOml水，37°C条件下磁 力搅拌72h，达到稳定后，样品离心，上清液过膜(除去游离药物)，冻干，得阿奇霉素-环糊 精包合物。用HPLC (LC-2010C, Shimadzu, Japan)方法进行含量测定。流动相为乙腈-磷酸盐 缓冲液(取磷酸氢二钾8. 7g，加水稀释至1000ml，用磷酸盐调pH = 8. 2)60 40 (ν/ν)，色 谱柱为Lichrospher C18 (150 X 4. 6 μ m)，柱子粒径为5 μ m。流速为1. OmL/min,检测波长为 210nm(SPD-10A,UV detector，Shimadzu，Japan)，柱温为 30°C，注射样品体积为 20 μ 1。以 公式(1)计算样品的包封率。计算结果，包封率可达到96%。实施例6 甲氨蝶呤-β-环糊精包合物自微乳组合物的制备处方组成如下甲氨蝶呤-β -环糊精包合物 15mg中链脂肪酸甘油酯88mgSolutol HS1570mg磷脂40mg乙醇53mg胆固醇硫酸钠3mg维生素E8mg将甲氨蝶呤-β-环糊精包合物、油相、乳化剂、组乳化剂、稳定剂、附加剂混合，磁 力搅拌，完全溶解，混勻即得。实施例7 维甲酸-β-环糊精包合物自微乳组合物的制备处方组成如下维甲酸-β -环糊精包合物 7. 9mg油酸40mg表1实施例6 10自微乳组合物的粒径分布


本发明公开了一种药物-环糊精包合物自微乳组合物的制备方法与应用。该组合物是先将药物与环糊精组合制备成药物环糊精包合物，再将药物-环糊精包合物、油相、乳化剂、组乳化剂、稳定剂、附加剂混合，通过磁力搅拌或超声，完全溶解，混匀即得。该组合物克服了难溶性药物溶解度低、生物利用度低、载药量低等方面的问题，大大提高了药物的稳定性，解决了水相存在导致乳剂稳定性差，储存体积大等问题，并可达到延缓药物释放的效果。本发明制备方法简单，工艺成熟，产率高，适合工业化生产。