抗菌和抗炎的口腔护理组合物的制作方法[0001] 本申请为分案申请，原申请的申请日为2005年12月21日，申请号为200580048454.5，发明名称为“抗菌和抗炎的口腔护理组合物”。[0002] 相关申请的交叉引用[0003]本申请要求2004年12月22日提交的美国临时专利申请第60/639，330的优先权，其内容通过引用结合入本文。[0004] 发明背景[0005]牙菌斑是在牙齿表面形成的软沉积。牙斑由细菌和细菌副产物的积聚物构成。一般认为牙菌斑作为细菌生长的副产物而生成，并包括由埋入多糖基质的大量微生物所组成的密集微生物层。牙斑牢固地黏附于牙齿表面，尤其是沿不规则的粗糙表面，并通常发现于龈缘处、牙釉质裂缝中和累积的牙石表面上。[0006]龈炎是支持牙齿的齿龈和牙槽骨的炎症或感染。一般认为龈炎由口腔细菌(特别是牙斑形成中引发的细菌)引起，且毒素作为所述细菌的副产物而生成。一般认为当未除去的牙斑变硬成为影响牙周韧带的结石(牙石)时发生牙周炎。与龈炎相比较，牙周炎是进行性恶化的疾病状态。牙斑和结石持续累积，齿龈开始从牙齿退缩并且其间形成凹坑，其最终可导致骨和牙周韧带的破坏。这些反应导致支持结构的破坏、后续的感染和可能继发的牙齿缺失。[0007]现有技术中已经提出广泛多样的抗菌剂以阻止牙斑形成和与牙斑形成相关的口腔感染。当抗菌化合物与其他活性成分一起加入口腔护理组合物时，难以预测抗菌化合物的抗牙斑效力。而且，许多抗菌剂与所述口腔护理递送载体中的一种或多种组分具有负面的相互作用。尽管某些抗菌剂具有一定效力，但在口腔护理领域一直关注能够改善牙斑和结石形成的治疗以及减少龈炎和牙周炎相关炎症的口腔护理组合物。有效抵抗牙斑和口腔疾病，并进一步在口腔中具有抗炎作用的活性剂将是非常有利的。另外，含有天然的或基于植物的活性成分的口腔组合物是希望的。[0008]发明概沭
[0009]本发明提供了含有包括来自木兰科植物提取物的化合物和来自啤酒花提取物的化合物的成分的口腔护理组合物。还提供了防止哺乳动物受试者口面牙斑形成的方法，该方法包括:(a)将所述口腔护理组合物与口面接触；和(b)在多天的时段内重复(a)。
[0010]在另一实施方案中，本发明提供了保持哺乳动物受试者口腔健康的方法，该方法包括:(a)制备含有活性成分的口腔护理组合物，所述活性成分包括来自木兰科植物提取物的化合物和来自啤酒花提取物的化合物，和(b)将所述口腔护理组合物与口面接触。
[0011]发明详沭
[0012]根据本发明，提供了抗牙斑、抗龈炎和抗炎的口腔组合物，该组合物同时含有从木兰科植物提取物分离的一种或多种活性化合物和从啤酒花提取物分离的一种或多种活性化合物。本发明的口腔组合物抑制生成牙斑和导致口腔疾病中涉及的各种口腔细菌的生长。例如，如通过体外最小抑菌浓度(MIC)试验所测定的，本发明的口腔组合物对于代表性的口腔细菌，例如变异链球菌(S.mutans)、具核梭杆菌(F.nucleatum)、小韦荣氏球菌(V.parvula)、内氏放线菌(A.naeslundii)和牙銀卟啉单胞菌(P.gingivitis)具有杀菌作用。本发明的口腔组合物应用于口腔的口面，并促进总体口腔健康，包括例如防止牙斑形成、龋齿形成、结石形成、口臭、龈炎和牙周炎。例如，在本发明的实施方案中，其中口腔护理组合物包括经口可接受的递送载体和安全有效量的啤酒花提取物和木兰科植物提取物的组合，已经发现所述抗菌活性对于革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌都是高度有效的。
[0013]所述口腔组合物的组分包括啤酒花(Hamulus lupulus)植物的提取物。这种提取物包含啤酒花酸，例如α酸、β酸、异α酸、P-异α酸、四氢-异α酸和六氢-异α酸。
[0014]本发明的组合物包括至少一种存在于啤酒花提取物中的活性化合物。如本文所提到的，这种啤酒花的“提取物”是来自大麻科(Cannabaceae)、特别是来自啤酒花(HamuLuslupulus)植物的干燥的啤酒花、蔓、藤或植物其他部分(下文称为“啤酒花”)的提取物，或者是这种提取物或其活性组分的合成或半合成的等同物。在本发明的某些实施方案中，所述口腔组合物中的活性成分包括一种或多种已经从啤酒花提取物中分离的活性化合物。在其他实施方案中，所述抗菌成分包括含有一种或多种活性化合物的啤酒花提取物。术语啤酒花提取物(其包括所述提取物和至少一种活性化合物)和来自啤酒花提取物的一种或多种活性化合物在本文可互换地使用。
[0015]因此，根据本发明，通过本领域技术人员已知的多种适当提取方法中的任意方法从所述啤酒花植物中提取啤酒花酸。所述啤酒花提取物中一种主要的活性化合物是有机酸獐草酮，一般还称为α酸。α酸构成干啤酒花的约10至15%重量并超过二氧化碳啤酒花提取物的50%重量。
[0016]可用于本发明组合物的示例性啤酒花酸包括獐草酮、蛇麻酮和合蛇麻酮，其结构如下所示。
[0017]