5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的组合

C·A·麦克沃尔特, R·L·马丁, D·B·卡普夫, B·K·罗伯茨, D·A·洛伦兹, R·J·凯特奈尔

2013年4月10日

2011年6月17日

2010年6月23日

麦它波莱克斯股份有限公司

A61K9/16GK103037843SQ201180028394

乙基

1.一种固态分散体，其包含5-こ基-2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和水溶性生物相容聚合物，其中以重量计约25%至约100%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的2.根据权利要求1所述的固态分散体，其中以重量计约50%至约100%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的3.根据权利要求2所述的固态分散体，其中以重量计约75%至约100%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的4.根据权利要求3所述的固态分散体，其中以重量计约95%的5-こ基-2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的5.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述固态分散体的最小直径是约I微米至约100微米6.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述水溶性生物相容聚合物选自聚维酮、共聚维酮、こ酸羟丙甲纤维素琥珀酸酷、聚こニ醇、こ酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纤维素、こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酯和こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷7.根据权利要求6所述的固态分散体，其中所述水溶性生物相容聚合物选自こ酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纤维素、こ酸纤维素偏苯三酸酯和こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷8.根据权利要求7所述的固态分散体，其中所述水溶性生物相容聚合物是こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷9.根据权利要求8所述的固态分散体，其包含以重量计约5%至约75%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶10.根据权利要求9所述的固态分散体，其包含以重量计约10%至约50%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶11.根据权利要求10所述的固态分散体，其包含以重量计约20%至约30%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶12.根据权利要求11所述的固态分散体，其包含以重量计约25%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶13.根据权利要求6所述的固态分散体，其中所述药物制剂是喷雾干燥的分散体或热熔挤出物14.根据权利要求8所述的固态分散体，其中所述药物制剂是喷雾干燥的分散体15.ー种药物制剂，其包含药学惰性载体和治疗有效量的5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶，其中以重量计约25%至约100%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的16.根据权利要求15所述的药物制剂，其中以重量计约50%至约100%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的17.根据权利要求16所述的药物制剂，其中以重量计约75%至约100%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的18.根据权利要求3所述的药物制剂，其中以重量计约95%的5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的19.根据权利要求15、16、17或18中任一项所述的药物制剂，其中所述5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶包含于进ー步包含水溶性生物相容聚合物的固态分散体内部20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中所述水溶性生物相容聚合物选自聚维酮、共聚维酮、こ酸羟丙甲纤维素琥珀酸酷、聚こニ醇、こ酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纤维素、こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酯和こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷21.根据权利要求20所述的药物制剂，其中所述水溶性生物相容聚合物选自こ酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纤维素、こ酸纤维素偏苯三酸酯和こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷22.根据权利要求21所述的药物制剂，其中所述水溶性生物相容聚合物是こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷23.根据权利要求22所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约5%至约75%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶24.根据权利要求23所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约10%至约50%的5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶25.根据权利要求24所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约20%至约30%的5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶26.根据权利要求25所述的药物制剂，其中所述组合物包含以重量计约25%的5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶27.—种产生非晶态5-こ基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基}-嘧啶的方法，包括步骤 a)将5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和溶剂合并以形成溶液A ;并且 b)从溶液A中快速去除所述溶剤28.—种产生包含非晶态5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的固态分散体的方法，包括步骤 a)将5-こ基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶和溶剂合并以形成溶液A ; b)将溶液A和水溶性生物相容聚合物合并以形成溶液B;并且 c)从溶液B中快速去除所述溶剤29.根据权利要求27或28所述的方法，其中步骤a)的所述5-こ基_2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是晶态的30.根据权利要求27或28所述的方法，其中步骤a)的所述5-こ基_2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶是非晶态的31.根据权利要求28所述方法，其中所述水溶性生物相容聚合物选自こ酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纤维素、こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷、こ酸纤维素偏苯三酸酯和こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷32.根据权利要求31所述的方法，其中所述水溶性生物相容聚合物是こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酷33.根据权利要求18所述的方法，其中使用干燥用气体以约1200g/分钟至约2500g/分钟的流速在喷雾干燥器中快速去除所述溶剂34.根据权利要求32所述的方法，其中所述流速是约1850g/分钟35.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约175g/分钟至约250g/分钟的速率传送至所述喷雾干燥器36.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约200g/分钟至约230g/分钟的速率传送至所述喷雾干燥器37.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约150psi至约500psi的压カ传送至所述喷雾干燥器38.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约200psi至约450psi的压カ传送至所述喷雾干燥器39.根据权利要求33所述的方法，其中溶液B以约300psi至约315psi的压カ传送至所述喷雾干燥器40.根据权利要求28所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、こ醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基こ基酮、甲基异丁基酮、こ酸こ酷、こ酸丙酷、四氢呋喃、こ腈、ニ氯甲烷、甲苯和I, I, 1_ ニ氣こ烧41.根据权利要28求所述的方法，其中所述溶剂是丙酮42.根据权利要求40所述的方法，其中所述喷雾干燥在约100°C和约150°C之间的温度进行43.根据权利要求42所述的方法，其中所述喷雾干燥在约115°C和约135°C之间的温度进行44.根据权利要求43所述的方法，其中所述喷雾干燥在约125°C的温度进行45.根据权利要求28所述的方法，其中所述聚合物是こ酸纤维素邻苯ニ甲酸酯；所述喷雾干燥在约125°C的温度进行；溶液B以约215g/分钟的速率并以约315psi的压カ传送至所述喷雾干燥器46.ー种治疗选自I型糖尿病、II型糖尿病和代谢综合征的疾病或病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求15至27中任一项所述的药物制剂47.根据权利要求46所述的方法，其中所述疾病是II型糖尿病48.一种降低哺乳动物中血糖的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求15至27中任一项所述的药物制剂施用至需要这种治疗的哺乳动物49.根据权利要求48所述的方法，其中哺乳动物中的血糖降低约5%或更多50.根据权利要求48所述的方法，其中哺乳动物中的血糖降低约25%或更多51.根据权利要求48所述的方法，其中哺乳动物中的血糖降低约50%或更多52.根据权利要求46所述的方法，其中所述哺乳动物是人53.—种调节细胞中GPR 119活性的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的根据权利要求15至27中任ー项所述的药物制剂接触54.ー种非晶态5-こ基-2-{4-[4-(4_四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶

本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及药物制剂，以及涉及用来制备这类制剂的中间体和用于制造这类制剂的方法000背景技术US 7，638，541中公开了用于治疗糖尿病和其他代谢紊乱的嘧啶化合物，所述专利以引用方式整体并入本文0002 —种这样的化合物是5-乙基-2- {4- [4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_嘧啶用于制备这种化合物的方法在2010年6月4日提交的美国序列No. 61/351，803中描述，所述申请以引用方式整体并入这种化合物是GPR119( —种在胰腺胰岛和胃肠道中表达的GPCR)的激动剂GPR激动剂已经显示刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌和肠降血糖素激素释放，导致保护β细胞健康此前，所述的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑_2_基]-哌啶-1-基}_嘧啶制剂具有小于最佳生物利用率的特性0003转而，增加5-乙基-2- {4-[4- (4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的生物利用率发明概述本发明提供了包含药学惰性载体和治疗有效量的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}_嘧啶的药物制剂0004本文中公开的药物制剂显示出改进的溶解度和药物代谢动力学谱 附图简述