17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-苯亚甲基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾..

A·罗特盖里, C·默勒, U·克拉尔, W·博内, W·施韦德

2012年5月23日

2010年7月7日

2009年7月20日

拜耳医药股份有限公司

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乙基 羟基

1.通式(I)的17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-苯亚甲基衍生物及其盐、 溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α -、β -或Y -环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物2.权利要求1的化合物，其中X是氧3.权利要求1的化合物，其中所述Y基团在对位与苯环连接4.权利要求1-3中任一项的化合物，其以溶剂合物的形式存在5.权利要求1或2的化合物，其中Y是-CR1= CHR2基团，其中R1被定义为氢并且R2 具有指定的定义6.权利要求1的化合物，其具体是>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-(4-乙烯基苯基)-1， 2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；>(85，11札135，145，175)-17-羟基-1144-(伍)-3-羟基丙烯基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；>2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}丙二酸；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-3-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[ (E)-2-(2-甲基噻唑-4-基) 乙烯基]苯基}-17_五氟乙基_1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)~2~(2~ 甲基苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-11-(4_ 异丙烯基苯基)_13_ 甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；>(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2， 3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17_ 十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸乙酯；>(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2， 3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸；>(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2， 3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯腈；>(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 戊-2，4-二烯酸乙酯；>(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11_[4-((Ε)-3-氧代丁-1-烯基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；>(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 戊-2，4-二烯酸；>(85，11札135，145，175)-11-[(伍/2)-4-丁-1，3-二烯基)苯基]-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮；>2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二腈；>3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 乙烯基}苯甲酸；>4-{(E)-2-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 乙烯基}苯甲酸；>3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 乙烯基}苯甲酸甲酯；>4-{(E)-2-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 乙烯基}苯甲酸甲酯；>(85，11札135，145，175)-17-羟基-11-{4-[伍)-244_甲磺酰基苯基)乙烯基]苯基}-13-甲基-17-五氟乙基-1,2,6,7,8,11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮；>(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[ (E)-2-甲硫基苯基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮；>4-((8S，11R，13S，14S，17 -17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛0-苄基肟；>4-((8S，11R，13S，14S，17 -17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛0-乙基肟；>4-((8S，11R，13S，14S，17 -17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛0-异丁基肟；>1-乙基-344-((85，11札135，145，175)-17-羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基] 脲；>l-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-异丙基脲；>1-叔丁基-3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基] 脲；>1-{(E)K4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}-3_苯基脲；>1-(4-氟苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>l-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}-3-对甲苯基脲；>1-苄基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基_3_氧代-17-五氟乙基 _2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>1-叔丁 基-3-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a] 菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>1-(3，5- 二甲基异噁唑-4-基)-3-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>3- (3- {(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}脲基)丙酸乙酯；>(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}脲基)乙酸乙酯；>1-(4-氯苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a] 菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；>l-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；>4- (3- {(E) -3- [4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基] 烯丙基}脲基)苯甲酸乙酯；>1-烯丙基-3-{(E)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a] 菲-11-基)苯基]烯丙基}脲7.制备通式I的化合物的方法，其特征在于通过有机金属偶联反应，优选地通过铜催化的Grignard反应将通式II的环氧化物转化成通式III的化合物，8.权利要求1-6中任一项的化合物，其在人神经母细胞瘤细胞的稳定转染子中表现出孕酮受体拮抗作用9.权利要求1-6中任一项的化合物，其在人神经母细胞瘤细胞的稳定转染子中体外表现出IC5tl值为InM或更低的对孕酮受体的拮抗效力10.权利要求1-6中任一项的化合物，其在不同物种(大鼠、人类)中具有相当的最大口服生物利用度，所述最大口服生物利用度在每种情况下均大于50 %，并且所述化合物的生物利用度的种特异性差异不超过20%11.权利要求1-6中任一项的化合物，其在不同物种(大鼠、人)中具有预测最大口服生物利用度，所述最大口服生物利用度在每种情况下均大于70%，并且所述化合物的生物利用度的种特异性差异不超过15%12.药物制剂，其包含至少一种权利要求1-6或8-11中任一项的化合物或它们的混合物，并包含药学适合的载体13.权利要求1-6或8-11的化合物用于制备药物的用途14.权利要求1的化合物用于制备用以治疗和/或预防子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕的药物的用途