专利名称：医学粘合剂的制作方法本发明涉及适用于医学/外科/组织粘合的粘合剂，及连接基底层与天然组织或其它基底层的连接方法。外科胶水/粘合剂提供了可选择的缝合线、封订线或类似物要接近伤口组织的柔软程度。某些组织需要特别细致的缝合技术/缝合手法，如神经和特别重要的器官，外科粘合剂的应用后成为一个几乎不能再修补的选择。通常，粘合剂用于修补柔软组织的伤口时具有我们所需要的潜在的密封性质和统一的压力分配。特别是，由于粘合剂倾向于压力的分配完全覆盖伤口的长度范围，外科粘合剂提供了一种对疼痛组织无撕裂组织危险的贴近伤口的方法。通常，外科粘合剂可以根据它们是否包含合成聚合物，天然(生物学)聚合物或两者均包含而被分类。基于各种合成的氨基甲酸乙酯的聚合物已发展成为外科胶水。这种基于氨基甲酸乙酯的外科粘合剂的组合物已经具有相对低的毒性，强粘合作用和快速的治疗时间。天然的外科粘合剂通常是以蛋白质为基础的。例如，血纤维蛋白粘胶包含蛋白纤维蛋白原。纤维蛋白原常用于人或其它哺乳动物的机械性伤口的治疗。合成的粘合剂存在潜在的毒性的缺陷。另一方面，生物/天然的粘合剂通常含有相对低的粘合(粘着)能力和快速的降解时间。以前组织粘合剂会产生从施用点到其它位置的迁移带来不利的影响，如导致血栓症的结果。医学粘合剂可以被用于其它目的的应用包括，例如，医学器件的生产和/或植入。另一方面，本发明涉及一种将第一生物相容性基底层固定(securing)于第二生物相容性基底层的方法。该方法包括由经基底/粘合成分的组合物和医学粘合剂的剩余成分与第二基底层相接触，形成粘合键。该基底/粘合成分的组合物包括具有医学粘合剂成分的第一生物相容性基底层，其共价结合到第一生物相容性基底层。更进一方面，本发明涉及一种粘合系统，它包括具有医学粘合剂的蛋白成分的第一生物相容性基底层，其中该蛋白成分在第一生物相容性基底层上形成涂层，和第二医学粘合剂成分。该涂层成分是在蛋白成分与第一生物相容性基底层之间接触超过1小时后形成。在第一基底层与第二基底层之间的第二医学粘合剂成分的应用导致在固化后形成粘合键。此外，本发明还涉及将第一生物相容性基底层固定于第二生物相容性基底层的方法。该方法包括通过粘合系统的成分的结合形成粘合键。该粘合系统包括具有与第一生物相容性基底层相关的医学粘合剂的蛋白成分的第一生物相容性基底层，和第二医学粘合剂成分。在第一基底层与第二基底层之间的第二医学粘合剂成分的应用导致在固化后形成粘合键，这样使医学粘合剂的第二成分至少有一部分在第一和第二基底层之间。另一方面，本发明涉及一种制备用于粘合第二生物相容性基底层的第一生物相容性基底层的方法。医学粘合剂的成分和固定(securing)化合物均被应用于至少一部分的第一基底层。固定化合物有助于维持第一生物相容性基底层和粘合化合物之间的连接。另外一方面，本发明涉及包括被加入到基底层结构成分的医学粘合剂成分的生物相容性基底层。
而且，本发明还涉及一种形成生物相容性基底层的方法，它是通过医学粘合剂的一种成分的一部分和生物相容性基底层的一种成分混合，以形成从混合物，从混合物构建生物相容性基底层。
另外，本发明涉及一种形成假体的方法。该方法包括将第一基底层和第二基底层用医学粘合剂固定。该第一基底层含有相关的粘合剂成分，粘合剂剩余部分位于第一和第二基底层之间。本方法进一步包括将该基底层植入病人体内。
图2.为多成分的医学粘合剂一种成分或多成分与基底层部分连接的透视图。
图3.为用于测量粘合键剪切撕裂强度的测试装置图。
图4.为测量的五种不同类型的基底层的平均剪切抗断强度的柱状图。
优选方案的详细描述多成分的医学/外科/组织粘合剂的应用的方法的改进和医学器件的改进已被公开。特别是，医学粘合剂的一种成分在粘合剂剩余部分的应用前与生物相容性基底层相连接。含有医学粘合剂的一种成分的基底层被固定于天然组织或应用医学粘合剂的另一种成分的其它生物相容性基底层上。具有相连的医学粘合剂的一种或多种成分的基底层可以形成部分或全部的医疗器件，这样医学粘合剂可以用于将该医疗器件应用到支持的基底层上，其可以是要加入到医疗器件中的天然组织或第二生物相容性材料。尽管通常粘合剂能非常有效连接基底层和天然组织，在将该基底层植入到患者前或当中该粘合剂还用于两个基底层之间相互连接。该粘合剂有助于减少缝线和缝订的数目，为手术和复杂的外科手术节省了时间。该粘合剂特别适用于难于用缝线或缝订等固定的医疗器件的小成分的连接。
通常，需要粘合剂用以修补柔软组织的伤口是由于于其潜在的密封特性和均一的压力分配。在组织或第二基底层前的最初医学粘合剂的成分和第一基底层的连接，导致最终粘合键的分裂强度的增加。而且，医学粘合剂的成分与基底层的连接减少了粘合剂的部分与粘合键分离、在患者体内循环的可能性。在某些优选的实施实施方案中，医学粘合剂的一种成分共价连接到基底层上。在可选择的实施方案中，在基底层形成中，该粘合剂的一种成分被加入到基底层内。
参考

图1，整体的排列是由天然组织102与基底层104通过基底层104和天然组织102之间的医学粘合剂106相连接的结构100。组织102的一部分和基底层104或基底层104的一部分形成密封或粘合的结合。如上所述，组织以外的基底层能够用于取代组织102。关于图2，医学粘合剂的成分108优选开始应用到基底层104上，它或是通过共价结合作为涂层或通过加入到基底层的基质中。
在本文所描述的粘合组织可被用于假体的形成或植入，如外科手术补片。例如，包含一个粘合成分的基底层，被用于覆盖伤口位点的固定，它是通过将粘合剂的剩余部分或放置于基底层要被放置的组织上，或放置于先前应用的粘合剂的第一成分基底层上，使基底层通过连接和固定附着到组织上。该补片可以包括多层。该多层可以连续应用到伤口上，或者在应用到伤口前它们部分或全部粘合。多层物可以被拼凑在一起，通常，假体的顶层可以是与底层具有相同的尺寸或大于底层。该医学粘合剂可以被用于将多层物固定在一起，和/或将补片粘合于伤口处。多层物可以从组织中形成，如心包组织，或合成物质。
可以选择的，医学粘合剂可以被用于将假体连接于病人的天然支持组织。通常，虽然所有的器件都可以与粘合剂的一种或多种成分连接，假体器件的部分是从含粘合剂的一种或多种连接成分的基底层形成的。粘合剂的剩余部分可以被添加到含第一粘合成分的假体或天然支持组织的表面。应用了粘合剂的剩余成分后，假体与支持组织连接。例如，心脏的假体，如心脏瓣或瓣环，可以通过本发明所述的医学粘合剂固定到患者体内的天然支持组织(如体环(annulus))上。
粘合剂优选存在于具有多孔性和亲水性的第一和第二基底层之间的接触面上。具体地，粘合剂的接触面应该可以被充分多孔性的，这样粘合剂可以被加入到生物相容性性材料中或与生物相容性性材料，获得基底层和粘合剂之间机械的结合。同样的，粘合剂在组织和生物相容性性基底层之间的接触面应具有充分的亲水性使粘合剂有湿润的基底层，使基底层、粘合剂和组织之间完全接触，形成稳定的结合。
合适的复合成分的医学粘合剂包括合成的化合物，天然材料或它们的组合。医学粘合剂的适合的合成的化合物的成分包括，例如，基于氨基甲酸乙酯的聚合物。医学粘合剂的适合的天然材料的成分包括，例如，多种蛋白材料和相关的粘合剂。在某些实施方案中，医学粘合剂的一种或多种成分是天然材料，如蛋白质，而一种或多种成分是合成的化合物，如交联剂。
在某些实施方案中，医学粘合剂具有生物再吸收能力，是指粘合剂在天然的生理学条件下适当的时间后，被患者再吸收。粘合剂被再吸收的过程应该与天然愈合的过程的时间相一致。通常，一种或多种成分的医学粘合剂可以被再吸收，这样粘合剂被患者在一段时间内被充分吸收。因此，通过能替代粘合剂的细胞外结构，天然的愈合过程逐渐提供基底层与天然组织之间的连接。一旦，粘合剂被再吸收，由粘合剂所带来的组织的机械性质的任何潜在改变被愈合的天然组织的更接近于天然的机械性质所代替。
含粘合成分的医学粘合剂的基底层在医学粘合剂的剩余成分最终施用前制备。医学粘合剂的粘合成分在基底层上的适合施用时间的确定依赖于应用到基底层的粘合剂成分的稳定性。医学粘合剂的剩余部分通常在基底层和第二层基底层之间形成密封或粘合键之前立即施用。这样，粘合键形成，当医学粘合剂固化足以固定粘合键时，该粘合键能够保持。
A.假体和补片与医学粘合剂附着的假体通常包括至少作为假体的一部分的组织基底层或合成基底层。该基底层适于用作医学粘合剂的一种成分的附着或连接。通常，设计假体植入患者体内很长一段时间。假体包括，例如，修复的心脏，修复的心脏瓣，瓣膜成形术的环，血管和斯藤特固定膜，血管移植物或管道，纱布，缝合用的线，导线，永久留置的经皮肤器件，血管或心血管支路，皮肤的移植物用于伤口愈合，外科补片，神经学的生长支持物，和骨替换物的移植物，如关节替换假体。外科补片以及其它假体可以被完全生物再吸收，这样整个外科补片在一定时间之后被患者再吸收。被设计在体内停留一段时间的生物医学器件也适合应用医学粘合剂。这些器件包括，例如，Hickman导管。
B，基底层适当的生物相容性性的基底层从天然材料、合成材料或上述材料的组合而形成。天然的，即用于本发明的生物材料包括相关的完整的活组织，分离细胞组织，再生细胞组织。这些组织例如可以从下列获得天然心脏瓣膜，天然心脏瓣膜的部分如大动脉源，壁和小叶，心包组织，如心包假体，组织连接，通过移植物，腱，韧带，皮肤假体，血管，软骨，硬脑膜，皮肤，骨骼，筋膜，粘膜下层，脐带组织等。
天然组织的来源选自动物品种，通常是哺乳动物，如人类，牛，猪，猎海豹，马，犬和袋鼠。这些天然组织通常包括胶原质材料。天然组织是典型是但不必须是软组织。组织材料特别适用于心脏瓣膜的假体的组织形成。该组织可成为活的组织，分离的细胞组织或再生细胞组织。分离细胞工艺的最接近的描述，例如，在美国专利5,855,620中涉及，以及在PCT的国际申请WO96/32905和WO96/03093中公开，在此将两者引入作为参考。
组织可以通过交联被固定。固定方式有通过机械的固定，例如，通过抑制该组织的酶的降解。戊二醛或甲醛是典型的用于固定的物质，但其它固定物也可应用，如其它的双官能的醛，环氧化物和京尼平(genipin)和如上所述的衍生物。组织可以用于交联或非交联的形式，依靠组织的类型、用途或其它的因素。通常，如果使用异种组织移植，该组织为交联和/或去细胞化的(decellularized)。
相关的合成材料包括，例如，聚合物和陶瓷。陶瓷包括但不限于，羟磷灰石，矾和热解碳。如果需要，在用作基底层前，陶瓷可以用聚合物、蛋白质或其它化合物涂布。合适的合成的材料包括水凝胶和其它不能抵抗严重脱水的合成材料。基底层材料可以从合成聚合物以及纯化的生物聚合物制备。
合适的合成聚合物包括但不限于，聚酰胺(如尼龙)，聚酯，聚苯乙烯，聚丙烯酸酯，乙烯基聚合物(如聚乙烯，聚四氟乙烯，聚丙烯和聚氯乙烯)，聚碳酸酯，聚氨基甲酸乙酯，聚二甲基硅氧烷，纤维素乙酸酯，聚甲基甲基丙烯酸酯，乙烯乙酸乙烯酯，聚砜，硝基纤维素和类似的共聚物。这些合成聚合物的材料可以被编织或编结成网，以形成基质或基底层。或者，合成聚合物的材料可以被浇铸或塑造成合适的形式。
生物聚合物可以通过发酵和类似的方法在体外被天然的产生或制备。通过如编织、编结、铸造、塑膜、挤压、细胞定位(alignment)和磁力定位(alignment)的技术可以将纯化生物聚合物使当地形成基底层。关于磁力定位的描述参考，例如，R.T. Tranquilloet al.，Biomaterials 17349-357(1996)。合适的生物聚合物包括但不限于，胶原质，弹力素，蚕丝，角质素，动物胶，多胺酸，猫内脏缝合线，多糖(如纤维素和淀粉)和它们的共聚物。
用于与粘合剂成分相连接的特别的基底层可以形成完整的整个医疗器件或医疗器件的一部分。同样的，不同的基底层可以被结合形成医疗器件。例如，固定的、异种的组织心脏瓣膜能够与缝合织物相结合形成心脏瓣膜的假体。该固定组织和/或缝合物可以与一种或多种粘合剂的成分结合在一起。粘合剂成分可以在多个部分与医学器件结合之前或之后与基底层结合。选择粘合剂的成分与基底层的结合不同方法，可以影响医学器件的结构顺序。
C.医学粘合剂适于医学/组织/外科的粘合剂优选具有复合的成分。通常，粘合剂含有两成分，尽管合适的粘合剂可以具有两个以上的成分。除了粘合剂成分外，医学粘合剂还可以包含多种在以下将详细叙述的添加物。如上所述，医学粘合剂可以包含合成化合物、天然组织/材料或它们的组合。
医学粘合剂通常是无毒的。这里所描述的粘合剂的应用是接近于被设计成减少或消除粘合剂和/或粘合剂的一种或多种成分的循环。而且，通过减少或消除粘合剂或粘合剂成分的循环，存在粘合剂潜在的迁移的危险将相应的减少或消除。
关于合成粘合剂，优选的粘合剂例如包含基于氨基甲酸乙酯的聚合物，共聚物，和上述物质的混合物。聚氨基甲酸乙酯是羧酸的酯-酰胺衍生物。氨基甲酸乙酯低聚物/预聚物是通过末端反应性官能团形成。该预聚物特别适于形成交联的混合聚合物，它们表现出聚氨基甲酸乙酯和其它成分所需性质的范围。对于粘合剂的形成，在某些实施方案中，氨基甲酸乙酯的预聚物可以被作为粘合剂的一种成分，和一种或多种交联剂成为粘合剂的另一种或多种的成分。
异氰酸酯(-NCO)-封端氨基甲酸乙酯预聚物是特别适于作为粘合剂的成分。聚氨基甲酸乙酯包括聚氨基甲酸乙酯的预聚物(氨基甲酸乙酯的低聚物)，它可以通过二氯甲酸与二胺或二异氰酸酯与多羟基化合物的反应形成。涉及二异氰酸酯与多羟基化合物的氨基甲酸乙酯的聚合方法可以被用作制备在其末端具有异氰酸酯官能团的氨基甲酸乙酯预聚物。适合的氨基甲酸乙酯预聚物可以通过聚二异氰酸酯和多元醇的反应所形成。
适宜的聚异氰酸酯包括，例如，包括除-NCO基团外具有6-20个碳原子的芳香族聚二异氰酸酯，，如对-、邻-、和间-亚苯基二异氰酸酯(PDI)，2，4-和2，6-甲代亚苯基二异氰酸酯(TDI)，二苯甲烷-2，4’和4，4’-二异氰酸酯，二苯甲烷-2，4’和4，4’-二异氰酸酯(MDI)，萘-1，5-二异氰酸酯，三苯甲烷4，4’，4”-三异氰酸酯，通过苯胺-甲醛产品的光气化作用获得的聚亚甲基聚亚苯基聚氰酸酯(PAPI)，邻-和间-异氰-苯磺酰-异氰酸酯，等等；包含2-18个碳原子的脂族聚异氰酸酯，如亚乙基二异氰酸酯，四亚甲基二异氰酸酯，六亚甲基二异氰酸酯，十二亚烷基二异氰酸酯，1，6，11-十一烷基二异氰酸酯，2，2，4-三甲基己烷二异氰酸酯，赖氨酸二异氰酸酯，2，6-二异氰酸根合甲基己酸酯，二(2-异氰酸根合-乙基)富马酸酯，二(2-异氰酸根合-乙基)碳酸酯，2-异氰酸酯-乙基-2，6-二异氰酸根合己酸酯等；包含4-15个碳原子的脂环聚异氰酸酯，如异佛尔酮二异氰酸酯，双环己基甲烷二异氰酸酯，亚环己烷二异氰酸酯，甲基亚环己烷基二异氰酸酯，二(2-异氰酸根合-乙基)4-亚环己烷基-1，2-二羧酸酯等；包含8-15个碳原子的araliphatic聚异氰酸酯，如亚二甲苯基二异氰酸酯，二乙基苯基二异氰酸酯等；和这些聚异氰酸酯的改性聚异氰酸酯，包含氨基甲酸乙酯，碳化二亚胺，脲基甲酸盐，尿素，双缩尿，urethdione，urethimine，异氰酸酯和/或oxaolidong基团，如氨基甲酸乙酯改性的TDI，碳化二亚胺改性的MDI，氨基甲酸乙酯改性的MDI等；上述物质的混合物。
作为外科胶水，该组优选的聚异氰酸酯包括芳香族聚异氰酸酯(优选二异氰酸酯)，更优选PDI，TDI(包括2，4-和2，6-异构体，以及异构体与TDI的混合物)，MDI(包括4，4’-和2，4’-异构体，以及异构体与MDI或PAPI混合物)，和含有氨基甲酸乙酯的改性聚异氰酸酯，碳化二亚胺，脲基甲酸酯，尿素，缩二脲和/或异氰酸酯基团，从PDI，TDI和/或MDI中衍生的那些。
由于低毒性，间-PDI(在下文中为PPDI)是特别优选的。另外优选的实施方案包括PPDI和一种或多种其它较小剂量(通常不超过大约重量比的50％，优选不超过大约重量比的30％)的聚异氰酸酯的组合，如芳香聚异氰酸酯，特别是TDI，MDI，改性的MDI和它们的混合物。优选，其它的聚异氰酸酯在预聚物反应的前期反应，以提供PPDI封端的的预聚物。
适于形成预聚物的多元醇包括亲水性聚醚多元醇，其它多元醇和上述物质的混合物。典型的合适的亲水性聚醚多元醇包括环氧乙烯(在下文中称EO)或EO和其它碱性氧化物(在下文中称AO)与含有至少两个活性的氢原子的一种或多种化合物形成的加合物，如多羟基醇，多羟基酚，胺，多羧酸，亚磷酸等。合适的多羟基醇包括二羟基醇，如7二醇，丙二醇，1，3和1，4-丁二醇，1，6-己二醇，新戊二醇，二甘醇，二(羟甲基)环己烷，二(羟乙基)苯，氢化双酚A，氢化双酚F，聚亚丁基醇，聚酯二醇和硅烷醇封端的聚硅氧烷；三元醇，如甘油，三甲基醇丙烷，三甲基醇乙烷，1，2，3-丁三醇，1，2，6-己三醇和聚酯三醇；和含4-8或更多羟基的多羟基醇，如季戊四醇，双甘油，d甲基糖苷，山梨醇，木糖醇，甘露糖醇，葡萄糖，果糖，蔗糖等。典型的适合的多羟基酚类包括单环或多环的酚，如对苯二酚，邻苯二酚，树脂酚，1，2，3-苯三酚和双酚如双酚F，双酚S等，以及酚醛缩合产物。
适于形成聚酯多元醇的胺包括氨水；烷醇胺，如单-，双-和三-乙醇胺，异丙醇胺等；脂肪族的、芳香族的、芳基脂肪族和脂环的单胺，如C1-C20的烷基胺(甲基，乙基，异丙基，丁基，辛基和月桂胺等)，苯胺，甲苯胺，萘酚胺，苯甲胺，环己胺等，脂肪族的、芳香族、芳基脂肪族和脂环多胺，如C2-C6的烷基二胺(亚乙基二胺)，二亚乙基三胺，甲苯二胺，亚苯基二胺，亚二甲苯基二胺，亚甲基双苯胺，二苯基醚二胺，异佛尔酮二胺，亚环己基二胺，二环己基甲烷二胺等；和杂环的多胺，如哌嗪，N-氨基乙基-哌嗪，和其它杂环的多胺，在公开号为No.21044/1980的日本专利中揭露。
与EO组合用于生产聚醚多元醇的适宜的AO包括，例如，环氧丙烷(在下文中为PO)，1，2-，2，3-，1，3-和1，4-环氧丁烷，苯乙烯氧化物，表氯醇等，及如上所述的组合物。优选包含PO的AO。
对于氨基甲酸乙酯的预聚物的形成，EO，或EO和AO的组合物的添加到含有活性氢原子的化合物可以通过常规的方式进行，含或不含催化剂，如碱性催化剂，胺催化剂和酸性催化剂，在大气压或高的压力下，单步或多步反应。EO和AO的添加可以通过任意添加，成块(block)添加或上述的混合方式来形成，如在任意添加后改用成块添加。任意添加是优选方式。
亲水性聚醚多元醇通常具有当量(每个羟基的分子量)大约从100到5,000，优选范围为200到3000，其中氧乙烯基通常至少占30％，优选的范围为占重量比的50％到90％。聚酯多元醇的当量高于5,000造成粘性太大，当聚酯多元醇的当量小于100时导致粘合剂的弹性不充分。聚酯多元醇的氧乙烯成分少到占重量比的30％，缺少亲水性，与含水组织的结合能力弱固化效率低。优选的聚醚多元醇的伯羟基的所占的比例优选至少占30％，更优选占50％，最好是占70％。
其它的多元醇，任选与亲水的聚醚多元醇结合，包括低分子量的多元醇和/或疏水性的多元醇。这些多元醇的例子是上述作为反应物形成亲水性聚醚多元醇的多羟基醇，这些多羟基醇类或其它含活性氢原子的化合物的AO加合物(如PO加合物)，和聚酯多元醇。适宜的聚酯多元醇包括，例如，二元或三元醇的缩合产物，如乙二醇，丙二醇，1，3-和1，4-丁二醇，1，6-己二醇，新戊醇，二甘醇，甘油，三甲基丙烷醇等，和/或聚酯多元醇，如上述的那些，二羧酸，如脂肪族或芳香族的二羧酸，例如包括戊二酸，己二酸，癸二酸，富马酸，马来酸，苯二甲酸和对苯二酸，或二羧酸的成酯衍生物，如酐和低烷基的酯，包括，例如，马来酐苯二甲酐，对苯二甲酸二甲酯等，和开环的内酯聚合产物，包括，例如，ε-己内酯。
用于制备NCO-封端的氨基甲酸乙酯预聚物中优选的多元醇的平均当量为大约100到5,000，更优选为200到3,000并含2-8个羟基，更优选的羟基数为2-4个。
聚异氰酸酯和多元醇优选按照NCO/OH大约1.5到5.0的比例混合，优选范围大约为1.7到3.0。最终的预聚物优选NCO-成分含量占重量比的大约1％到10％和更优选大约2％到8％的重量比。低的NCO含量导致弱的粘结力而高的NCO含量导致键易断裂。
聚异氰酸酯和多元醇的反应形成氨基甲酸乙酯预聚物。这些预聚物是中等分子量的低聚物。低聚物的大小由NCO和OH官能团的相对量来控制。由于NCO官能团被过量加入，当所有的OH官能团完全反应后聚合反应终止。未参加反应的NCO基团进一步的聚合反应形成最终的粘合剂。
基于生物可再吸收的氨基甲酸乙酯的粘合剂可以通过适宜的亲水性氨基甲酸乙酯的预聚物而制得。氨基甲酸乙酯的预聚物通过有机的聚异氰酸酯和具有下式分子衍生于二羧酸的聚酯多元醇形成，HOOC-(A)m-COOH这里，m为0或1，A为-CH2-或被式-R-CO-或 表示的电子吸引基团所表述；这里R表示包含1-8个碳原子的二价的烃基，R’表示包含1-20个碳原子的二价的烃基或卤素替代物的烃基，X是一种卤素原子或硝基或氰基，Y表示氢原子，卤素原子或硝基或氰基，n表示0，1或2。预聚物易于分解的形式导致粘合剂在几周内分解，而其它的预聚物的形式需要几个月或更长时间分解。分解时间可凭经验推算。可再吸收的氨基甲酸乙酯的粘合剂在美国专利5,173,301中Itoh等人作了进一步的讨论，题目是“外科粘合剂”，在此引入作为参考。
基于氨基甲酸乙酯的医学粘合剂的第二成分的适合的组合物包括多元醇，如用于形成预聚物的多元醇。多元醇的加入量是以在氨基甲酸乙酯的预聚物中未反应的剩余官能团的数为基础的。或者，氨基甲酸乙酯的低聚物的粘合剂的第二成分可以是含有附着到涉及可聚合双键的碳原子的氰基的氰基化合物，如氰基丙烯酸及其酯。不饱和氰基化合物具体包括，例如氰基丙烯酸，氰基甲基丙烯酸，甲基氰基丙烯酸，甲基氰基甲基丙烯酸，乙基氰基丙烯酸，乙基氰基甲基丙烯酸，异丁基氰基丙烯酸，异丁基氰基甲基丙烯酸，以及其相应的酯类，丙烯腈，甲基丙烯腈，氰基丙烯腈，氰基甲基丙烯腈和上述物质的混合物。这样的粘合剂在Matsuda等的美国专利4,740,534中有详细描述，在此引入作为参考。多元醇的组合物和不饱和氰基化合物可以被用作粘合剂的第二成分或添加成分。
基于氨基甲酸乙酯的粘合剂组合物通常包含占氨基甲酸乙酯预聚物重量比的20％到90％，优选为30％到70％的重量比。氨基甲酸乙酯预聚物和不饱和氰基化合物的比例可以改变以获得所需的硬度。氨基甲酸乙酯在粘合剂中占高比例的应用带来更强的弹性。如果需要可以添加催化剂。
基本成分为天然组合物的粘合剂通常是在内在天然结合亲和性和相应的生物反应的基础上的。通常，粘合剂的一种或多种成分是一种蛋白质或以蛋白为基础的化合物。蛋白质广义解释为具有多肽成分(如氨基酸)的任何化合物，可以包括天然蛋白质的衍生物和共价或非共价结合的成分的多肽，如其他多肽，核苷，碳水化合物，和其它有机或无机的化合物。蛋白质成分通常包含具有用于连接剩余粘合剂成分的功能基团的侧链的氨基酸。而且，如果基底层是交联组织，粘合剂在交联反应过程中粘合剂成分通过反应可以替换在基层组织中被消除的成分。
一种类型的生物粘合剂是以蛋白质的纤维蛋白原为基础的。纤维蛋白原是已知的因子I，涉及天然血液的凝固过程。蛋白质凝血酶从纤维蛋白原的一或两个肽到血纤维蛋白。凝血酶也涉及血液的凝固过程。各种血纤维蛋白的粘合剂是以血纤维蛋白的交联为基础的。血纤维蛋白粘胶通常涉及纤维蛋白原，凝血酶和因子XIII的组合物。因子XIII也被包含在天然伤口的愈合机理中。因子XIII，是一种已知的血纤维蛋白稳定因子，被凝血酶激活，将可溶解的血纤维蛋白转化成不能溶解的血栓。血纤维蛋白粘合剂的聚合反应和胶原质的共价交联，与其它组织成分通过液体紧密连接。如果纤维蛋白原，凝血酶或因子XIII与基底联合作为粘合剂的一种成分，粘合剂另外的蛋白能够包括这些成分的量。纤维蛋白原、凝血酶或因子XIII的成分的在粘合剂中最终的量可以被调整，如果需要，选择粘合剂的性质，如强度和/或治愈时间，或方便的程序。
Iwatsuki等人的美国专利4,818,291在在引入作为参考，其描述了蚕丝蛋白在转变成血纤维蛋白粘胶以增加其机械强度。血纤维蛋白粘合还可以包含清蛋白，如Schwarz等人在美国专利4,414,976中所描述的，在此引入作为参考。
其它类型的粘合剂包括生物成分和合成成分的粘合剂。通常，生物成分的包括蛋白质。例如，明胶-树脂酚醛粘合剂涉及明胶-间苯二酚材料，其是通过加热明胶和树脂酚而形成的。明胶是通过蛋白胶原质上的水解活性所形成的。甲醛，戊二醛或其类似物可以被用于明胶-间苯二酚材料的交联以形成完整的粘合剂。
一种相似的粘合剂是通过水溶性的蛋白质的物质和二或聚合醛所形成的。蛋白质类物质可以是纯化的蛋白或蛋白质的混合物。优选的蛋白质包括清蛋白，包括卵清蛋白。特别的优选的蛋白质包括来源于人或动物血清清蛋白。合适的水溶性的二-或多醛包括乙二醛和戊二醛。粘合剂在将乙醛喷射涂布蛋白质材料涂层上一分钟或更短时间内固化。这样的粘合剂在Kowanko的美国专利5,385,606中有进一步的描述，在此引入作为参考。
以蛋白质类物质为基础的类似的粘合剂已经在Barrows等人的美国专利5,583,114中记载，在此引入作为参考。此外，蛋白质类物质优选包括作为主要成分的血清清蛋白。第二成分包括双官能交联剂。优选的交联剂包括分子量范围是大约1,000到15,000的聚乙二醇。该聚乙二醇可以被改性加入离去基团，激活交联剂，在蛋白质的伯或仲胺处结合。合适的离去基团包括例如，丁二酸，马来酰亚胺，phthamimdyl，其它硫亚胺，杂环的离去基团如咪唑基，芳香剂离去基团如硝基苯，和氟化烷基磺酸分离基团如tresyl(CF3-CH2SO2-O-)。连接基团可以在聚酯多元醇和离去基团之间结合。
粘合剂可以包含添加剂，以改变粘合剂的机械性质。适合的添加剂包括，例如，填充物，软化剂和稳定剂。典型的填充物包括例如，碳黑和金属氧化物，硅酸盐，丙烯酸树脂粉末，和各种陶瓷的粉末。典型的软化剂包括例如，磷酸二丁酯，磷酸二辛酯，三甲羟苯基磷酸酯，三丁氧乙基磷酸酯和其它酯。典型的基于氨基甲酸乙酯为聚合物的稳定剂包括例如，三甲基二氢醌，苯基-β-萘胺，对异丙氧基二苯胺，二苯-对亚苯胺等。基于蛋白质的粘合剂还可以包含糖如糖胶，葡萄糖或蔗糖以提高溶解度，和稳定剂，包括肝素。血纤维蛋白胶还可以包含其它成分，如纤维蛋白分解抑制剂(抗纤维蛋白分解试剂)，例如，抑肽酶和/或transexamic acid，以及氯化钙。
D.粘合剂成分与基底层的结合一种或更多成分的粘合剂通常是和至少一部分的基底层连接的。尽管被连接的成分可以包括多于一种成分，在粘合剂的形成过程中被连接的成分至少缺少一种必要成分。换句话说，本身不能通过某个或某些成分的连接而形成完整的粘合剂，在与其它成分加成时，形成强的粘合键。与基底层连接的粘合剂成分可以被涂布，通过共价键与基底层，和/或混合到基底的基质或结构中。
粘合剂的附加的蛋白质包括所有的粘合剂成分和开始不与基底层相连的添加剂。粘合剂的附加部分可以包括另外量的连接粘合剂成分。例如作为涂层或被共价结合，该粘合剂的附加部分可以被加入到天然组织表面或要与该基底层连接的第二基底层上，或应用到与粘合剂成分相连接的基底层部分上。
一旦粘合剂的所有部分被应用，基底层胶与天然组织粘合，以使基底层粘合到天然组织上。粘合键所具有的粘合强度至少比不用附加部分、用一种或多种连接组织的粘合成分的粘合剂要高三倍。尽管基底层通常粘合到天然组织上，医学器件的移植过程前或之中基底层可以与第二基层粘合。这样，在粘合剂完全固化之前或之中或之后医学粘合剂的复合基底层相互粘合优选移植到患者体内。应用本文过程基层之间相互的接触具有与粘合剂定位相关的优点，并通常增加结合强度。
可以通过粘合剂的粘合能力和粘合剂的剩余部分的粘合键的粘合能力选择与基底层连接的某种或某些成分。在某些方面，在粘合剂中许多合适的成分可以与基底层粘合。对于氨基甲酸乙酯粘合剂，氨基甲酸乙酯聚合物涂层可以与基底层粘合。对于基于蛋白质的粘合剂，蛋白质通常可以与基底层粘合。如果需要，粘合剂的一部分可以包括一种粘合成分的连接成分，而基底层的其它部分另一种粘合剂的连接成分。如果需要，不同的粘合成分的两部分可以被部分或全部覆盖。
通常，粘合成分是与基层连接这样大量的粘合分子使基底层在粘合剂治愈所需的时间内不易分离。对于某些粘合剂成分，粘合成分作为涂层直接应用到基底层的选择上足以提供有效的粘合强度。粘合成分层的粘合强度取决于基底物质与粘合成分之间的天然连接，粘合成分表面天然润湿的影响，粘合成分在水中的溶解性和/或其它相似作用的影响。
连接的粘合成分与基底层可以通过共价键或应用涂层连接。优选，在一段时期成分涂层稳定，更优选在适当储存下几天或更长时间稳定。涂层至少在一小时后形成，有时在需要两个小时或更长时间，粘合成分和基底层的粘合，如粘合成分与基底层通过各种非共价连接方式完全连接。下面将作进一步描述，粘合成分和基底层的粘合涂层在要使用前制备和储存。为了使粘合成分和基底层连接，基底可以置于包含粘合成分的溶液。可选择的，粘合成分可以被刷到表面，或用喷射器或类似物来施用或喷射。在可选择的实施方案中，该连接的粘合剂成分可以加入到基底层基质中。
为了形成含医学粘合剂成分的涂层，该方法可以选择适当的基底物质和粘合成分。例如，如果粘合成分和基底层对干燥不敏感，粘合成分可以添加到基底层和干燥除去溶剂。可以选择的，粘合成分可以被作为浓缩溶剂施用，保持最终组合物湿润，以防止基底/粘合成分组合物变干燥。用于存储基底/粘合成分组合物的潮湿敏感试剂的容器在题目为“储存器”的美国PCT/US98/03519中被描述，在此引入作为参考。
在某些优选的实施方案中，医学粘合剂的一种成分是通过共价键与基底层连接的。如果被共价键连接的粘合成分是蛋白质，有许多的共价键结合的方法可以连接，依靠基底层的性质。对于以组织为基础的基底层，标准的组织交联剂可以被用于共价键连接，如双官能醛，包括戊二醛。交联剂结合到粘合剂成分的蛋白质中和组织基底层的蛋白质中。
对于合成的基底层和蛋白质或非蛋白的粘合剂成分，合适的交联剂可以被用于共价连接。交联剂的分子可以具有一个或多个对粘合剂的粘合有活性的官能团或一个或多个对基底层的粘合有活性的官能团。适合的基底层具有可以化学交联的官能团。根据合成基底层材料的性质，可以选择交联剂适当的官能团。交联剂的官能团是可鉴定为能与合成聚合物进行化学交联的官能团。
例如，作为基底物质的氯磺化聚乙烯，可以与含醇或胺官能团的交联化合物反应。这样，含醛和醇或胺官能团的化合物可以在蛋白粘合成分和氯磺化聚乙烯基底物之间发生交联。类似的，聚苯乙烯基底可以与卤代烃反应。因此，可以使蛋白质粘合到聚苯乙烯基底的合适的交联剂具有醛官能团和卤代甲基官能团。
如果粘合成分与基底共价连接，粘合条件可以被调节到共价键结合所需量的粘合剂成分，而不使灭活成分的粘合能力。为了达到该目的，可以调节粘合剂的和粘合成分浓度。蛋白粘合成分通常在粘合溶液中具有的浓度为大约从1ng蛋白/ml到50μg/ml，优选25ng蛋白/ml到100μg/ml。合适的浓度可以通过经验来选择。
对于蛋白粘合剂成分和组织基底层的连接，与交联剂的粘合可以在小心控制条件下进行，以避免灭活粘合成分的粘合性质。特别是，交联优选在交联剂的稀溶液中进行，如戊二醛。交联优选在交联剂浓度小于0.1％，更优选在小于0.05％，更加优选在0.005％到0.02％下进行。按照本领域内的常规用量，百分比值是根据浓的体积百分比戊二醛储备液按体积比稀释得到，戊二醛储备液通常是50％体积比的储备液。
蛋白质粘合剂成分与组织基底层的交联至少需要5分钟，通常是大约15分钟到24小时或更长时间。对于某种蛋白和组织基底层的戊二醛交联，观察到其粘合程度相对于交联时间是相对快的，参见题目为“具有连接生长因子的假体”的共同申请已转让美国专利09/186,810，在此引入作为参考。优选的交联的时间，可以凭经验根据本文公开选择。在本文所述的优选中等条件，组织基底层通常不能被交联剂的明显固定。
对于基于组织基底层，含有粘合剂成分的溶液优选在接近生理pH值下被缓冲，pH值范围从大约6.0到8.5，更优选的范围从大约6.9到7.5。合适的缓冲液例如可以基于如下化合物磷酸盐，硼酸盐，碳酸氢盐，碳酸盐，二甲次砷酸盐，柠檬酸盐，和其它有机缓冲液如三(羟甲基)甲胺(TRIS)，N-(2-羟乙胺)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)，和吗啉丙磺酸(MOPS)。
在可选择的实施方案中，光化学偶合可以被用于诱导粘合成分和基底层的共价偶合。光化学偶合是在应用高能量的光的基础上的，例如，紫外线，以形成某些官能团的反应中间产物。这些中间产物可以在两组合物间形成碳-碳键。芳基酮官能团在其中特别适用。当进行光化学偶合，交联剂在粘合成分和基底层间的共价结合键中不是必须的。
光化学偶合可以被用于蛋白粘合成分和组织基底层的连接。如，例如，Dunkirk等人的J.Biomaterials Applications 6131-156(1991)，在此引入作为参考。由于光化学偶合通常也交联组织，该组织可以或也可以不分别交联，即光固定。可选择的，光化学偶合在连接物和蛋白质粘合剂成分连接之前、之后或之中都可用于连接物与组织的连接。
紫外线可以被用于各种合成聚合物和基底层的交联。特别是，当暴露于由于自由基机理的射线，乙烯聚合物进行交联。交联剂可以与已知的光活性的那些使用。另外，各种聚合物的侧链基团可以用于光反应包括例如，炔，蒽，二氧化苯并噻吩，查耳酮，肉桂酸盐，薰草素，dibenzazepine，二苯环丙烯羧酸盐，环硫化物，马来酰亚胺，苯乙烯基吡啶，均二苯代乙烯，1，2，3-噻二唑，和胸腺嘧啶。因此，基底聚合物和/或粘合成分可以包括这些可以进行光活化的基团。
可以选择的优选实施方案中，医学粘合剂成分当基底层形成时可以加入到生物相容性性基底的结构/基质中。特别是，在基底制备的适当的时间，一定量的医学粘合剂成分可以被与基底层的成分混合，形成混合物。当基底层被形成时，基底层包括在医学粘合剂成分的分子结构内。因此，最终基底层的一部分或全部包括通过基底层基质分配的医学粘合成分。该生物相容性性基底层可以包括几部分和/或几层，这样医学粘合成分仅仅分配在能形成生物相容性性基底层的几部分和/或几层内。
聚合物的基底层可以通过常规的聚合过程形成。聚合物可以是合成聚合物或天然聚合物，如被纯化的胶原蛋白。可以选择基底材料以使外科胶水的成分在加工中不被分解。例如，如果粘合剂成分对热敏感，可以选择基底层的加工方法，不需将粘合剂成分加入到热基底材料中。在这种情况，可以用溶剂成型方法等来代替热成型方法。可以凭经验选择粘合剂成分的浓度，以在粘合剂的其余成分加入后提供足够的粘合，完成与天然组织或其它基底层的粘合键粘合。
E.粘合键粘合的形成粘合剂的其余部分可以通过各种途径添加。例如，粘合剂的附加部分可以直接施用于一部分天然组织或第二基底层(第一基底层施用其上)上。第二基底层可以包括或不包括连接的粘合剂成分。可选择的，在该基底层与天然组织或第二基底层接触前，该粘合剂可以施用到具有连接的粘合剂成分的基底层上。医学粘合剂的其余部分可以被刷在其表面，从装置施用，或通过将适当的基底层浸入含有其它成分的溶液中，或作为水溶胶喷射等。医学粘合剂的另外部分的稠度可以表明其特别适用于施用。
粘合剂的另外部分通常包括一种或多种另外的粘合剂成分，其不包括与基底层连接的粘合剂成分。该粘合剂的另外部分可包括另外量的与基底层连接的一种或多种粘合剂成分。该粘合剂的另外部分可以包括添加物。
如果该粘合剂的另外部分在形成粘合键结合前施用于天然组织或第二基底层，粘合键结合的形成涉及粘合剂的不同成分的结合。如果该粘合剂的另外部分施加于粘合剂基底层的连接成分上，其最终的结构可以与粘合剂的涂层有区别。因此，粘合剂另外部分的任何一种施用方式，基底层和粘合剂的最终结构与粘合剂的完全混合的添加剂涂层相区别，包括混合粘合剂的所有成分。
通常，粘合剂的另外部分在界面刚形成之前被添加，虽然精确的时间可以根据各种因素调节。有关时间的因素包括固定速率，外科过程的时间，和在环境条件下分离成分的稳定性，如施用的湿度。优选的粘合剂固化时间的范围从大约1分钟到5小时，更优选从大约5分钟到1小时，最好是从大约5分钟到30分钟。当医学粘合剂的另外部分被施用后，基底层与天然组织或第二基底层在所需连接点上接触。当该粘合键结合可以承受施用于粘合键结合的标准压力，而不需要另外的支持，该粘合剂就已完全固化。标准压力可以覆盖许多有效范围。例如，压力对于外科补片的粘合支持相当低或对于心脏瓣环假体的粘合支持相对的高。当完全固化，粘合剂所达到的粘合剂强度水平与所期望的一样的具有耐久性。
对于粘合剂的最初固化，护理人员可以长时间保持基底层在某一位置，以达到完全固化。可以选择的，螺丝钳或回形针或类似物可以被用于将基底层保持在某一位置。这些可以施用具有快速固化速率的粘合剂。可以选择的，或另外，一些缝合用的线或缝订可以被用于将基底层保持在某一位置。缝线和缝订的程度通常比医学粘合剂更少使用。缝合和/或缝订的限制使用是为了提供固化早期粘合键的稳定，防止粘合键结合的破裂。
粘合键的性质在粘合剂的另外部分施用后，在基底层和天然组织或其它含至少外科胶水的一部分的基底层之间，在基底层和天然组织或其它基底层之间，形成连接、密封或粘合键结合。粘合键的存在不表示任何关于天然组织/第二基底层和第一基底层之间的结合点的连接特点。其连接物可以涉及天然组织/第二基底层和第一基底层之间的“无线缝合连接”，使两物质之间呈光滑的连接。
该粘合剂包括在第一基底层和组织或其它基底层之间的粘合剂的覆盖区域。粘合键优选具有结合键强度至少为75g/cm2，更优选的为至少100g/cm2。因为不可能测量病人的真实的粘合键的强度，键的强度参考基底层的等价物和天然组织的真实粘合键的等价物之间的强度。参考图3，键强度通过在基底层部分152的覆盖边缘的粘合键150和新生组织154之间形成被测量的键，即不用固定的非降解的组织，使基底层152和组织154在粘合键150的反向拉伸。如果适当，不同的基底层可以用于替代组织，作为适当的。从粘合键的拉伸边缘固定于夹子160，162，164，166之间。
粘结基底层152，154，位于夹子160，162，164，166之间，被拉伸，参见图3，从粘合键150各方向拉伸，直到粘合键在剪切力下断裂。当粘合键断裂的剪切力(断裂强度)值为测定的粘合键强度。尽管实际粘合键不是二维的，即平面的，键强度是通过二维的粘合键的一致性来评价的。如果粘合键周围形成好的止血剂或液体密封物，非二维粘合键的键强度通常大致相当于粘合键结合面积余单位面积的二维键强度相乘。
对于生物相容性性粘合键，粘合键被再吸收优选的时间阶段为天然愈合过程中基底层和组织连接在一起时。这样，粘合剂被天然组织代替，而不含有完整的粘合键。各种再吸收率可以通过经验调整，使粘合剂至少保持足够的时间，以使粘合键的键强度是没有被破坏。伤口愈合时间的长短可以依赖于伤口的尺寸的大小和伤口组织所受的压力。例如，组织几乎不受压力可能在几天后治愈，当组织受到一定压力是可能需要相对长的时间。
G.生物活性添加物粘合剂可以包含生物应答改变剂。包含在粘合剂中的生物应答改变剂可以导致逐渐释放生物应答改变剂，特别是如果粘合剂是可被生物再吸收的。适合生物应答改变剂包括例如抗菌剂，抗钙化剂和生长因子。通常，添加物与添加物的其它部分合并局部使用，尽管如果粘合方法也是蛋白质添加物和基底层粘结，蛋白质添加物也可以与基底层粘合。
抗菌剂包括，例如，有机化学试剂的抗生素和含金属离子的抗菌剂。有机抗生素例如包括青霉素等。含金属离子的抗菌剂例如包括Ag，Au，Pt，Pd，Ir，Cu，Sn，Sb，Pb，Bi，Zn离子及其组合。含金属离子的抗菌剂和假体的粘结，假体或假体的一部分可以被在含金属离子的抗菌剂的液体中浸透，如硝酸银溶液。可选择的，该溶液可以通过喷射，涂刷或类似的方式施用于基底层。
可以选择的，含金属离子的抗菌剂可以是低溶解度的含金属离子的抗菌剂的盐溶液的形式。含银的化合物被特别优选。合适的银化合物例如包括氯化银，溴化银，碘化银，碳酸银和磷酸银。合适的铜化合物例如包括硬脂酸铜和磷酸铜。合适的锌化合物例如包括硬脂酸锌和磷酸锌。类似的，合适的钯化合物例如包括醋酸钯。
含金属离子的抗菌素的应用进一步减少了感染的风险，在名称为“医学产品和金属抗菌素的粘合”的美国专利08/974,992中描述，在此引入作为参考。含金属离子的抗生素可以应用外生储存结构传递，如在Tweden等人的名称为“含银的传递系统”的美国专利08/787,139中描述，在此引入作为参考。
某谢多价金属离子可有效在减少假体的钙化。优选的抗钙化离子例如包括铝离子(Al+3)和铁离子(Fe+3)。其它合适的金属离子例如包括锰离子，锌离子，镓离子，镧离子和铍离子。为了将多价抗钙化金属离子引入假体中，假体或假体的一部分可以被含抗钙化离子的液体所浸透。例如，硝酸铝或硝酸铁可以被应用。或者，通过向抗钙化离子可溶性盐溶液加入选择的阴离子，使抗钙化离子作为相对不溶盐沉积，与假体或部分假体接触。例如，通过加入棕榈酸可以从氯化铝水溶液中沉淀棕榈酸铝，磷酸铁可以被从氯化铁的溶液中沉淀。
另外，已表明外生储存结构可以用于传递多价阳离子。参见Schroeder等人的美国专利08/690,661，题目为“钙化-抑制性生物物质”在此引入作为参考。具有储存的抗钙化离子的外生储存结构可以与含抗菌金属元素的沉积物相结合。
生物应答改变剂可以成为一种生长因子。特别优选的生长因子例如包括血管内皮生长因子(VEGF)。VEGF促进血管组织的内皮细胞的增殖。VEGF是一种可以是被包含在与基底层或与粘合的另外成分相连接的粘合剂成分内的蛋白质。VSG与假体的结合在Carlyle等人的题目为“具有相关生长因子的假体”的美国专利09/014,087和09/186,810中有进一步的描述，在此将二者引入作为参考。
H.储存，包装，分配和应用粘合成分粘合到基底层上，改进的基底层可以被储存。优选使微生物的污染降到最低的储存。例如，改良的对湿气不敏感的基底层可以在干燥、密封的容器中储存。可以选择的，改良的基底层可以与防腐溶液储存在无菌、密封的容器中。防腐溶液的性质应与基底层相容，并能维持粘合剂成分的活性。例如，含蛋白质粘合成分的交联组织基底层可以储存到稀的戊二醛水溶液中。预先应考虑到结合的粘合剂成分随时间的损失，或结合的粘合剂成分的效率可能降。包括抗氧化剂的添加剂，如抗坏血酸，可以被添加到储存溶液中，以减少在储存过程中粘合成分的效率的降低。
关于分配，改良的基底层可以被置于密封并无菌的容器中。容器通常标有日期，该日期反映了考虑到粘合剂成分可能的降解和其它因素后建议的最长保存时间。该容器包装包括适当使用基底层的说明书和适合和/或需要的标签。该容器被分配到医疗工作者，用于适当的医学程序。。如果医学物质被储存在液体中，医疗工作者在使用前将其从储存容器中取出后清洗基底物。其余成分可以也可以不与改良的基底层一起分配。如果其余成分不与被改良的基底层分配，在某些情况下，该剩余成分可以作为分离的粘合剂产品单独购买。
可以选择的，基底层可以在从产品转移到医院或别的远程的地方进行改良。在某种情况下，改良的基底层在使用前仅仅可以被储存很短的时间。在某种情况下，基底层和粘合成分需要改良分别或一起应用的基底层。适当的说明书可以与基底层，一种或多种粘合成分/部分，或上述物质的组合物一起分配。对于短期的储存，改良的基底层可以保存在用于改良基底层的溶液中。或者，改良的基底层可以在基底层改良完成后被立即应用。
实施例本实施例是为了说明纤维粘合剂的成分共价连接到组织结合成分上导致的结合强度增加。
样品从猪的大动脉壁上获得。从瓣膜取出相同的血管上切得大约2cm×6cm的两段大动脉。在切割样品前，每段血管的长度尺寸对应于血管的基本方向。十二个大动脉片断(六对)被交联和储存在每0.9％的盐水(盐水，Baxter Health Care Corp.，Deerfield，IL)含百分之0.5的戊二醛大约3星期。戊二醛溶液的制备是戊二醛储备液按体积比每升被稀释50％。
制备十八个非交联的大动脉片断(从大动脉的九个部分的九对)。六个片断(三对)放在50ml的0.9％的盐水中过夜。另外六个大动脉片断(三对)放于含血纤维蛋白的盐水中过夜，其它的六个大动脉片断(三对)放于含纤维蛋白原(80％活性，即凝结的)的盐水中过夜。浓缩血纤维蛋白溶液通过将5.0g血纤维蛋白(从牛血液中得到，Sigma ChemicalCompany，lot 110H9304)溶解于100ml 0.9％的盐中得到。类似的，纤维蛋白原溶液的形成是通过将5.0g纤维蛋白原(Sigma Chemical，lot64H9300)溶解于100ml 0.9％的盐中得到的。然后，在血纤维蛋白或纤维蛋白原溶液中储存过夜的大动脉片断被分别放于戊二醛占0.5％体积比的磷酸缓冲液中两小时。在戊二醛盐溶液两小时后，取出样品和在0.1摩尔的tris缓冲液(高纯化的tris，三(羟甲基)氨基甲烷，Gibco BRL，LifeTechnologies，Inc.，Grand Island，NY)中温育1小时。
相应的来源于同一血管的交联或非交联的片断被含粘合剂的粘胶结合在一起。大约2平方厘米的粘合剂被施用于一个组织片断的末端的表面。粘合剂是一种血纤维蛋白胶(CryoSealTMfrom Thermo Genesis Corp，Rancho Cordova，CA，应用5,000单位/5ml Park Davis的血纤维蛋白制备，Moms Plains，NJ)，除了三对交联的大动脉片断(标记为CY/x-linked)粘结到氰基丙烯酸酯胶Duro?(Super Glue，Hartford，CT)上。该血纤维蛋白粘胶样品被标记为FG，组织的交联处理标记为“x-linked”，未处理的表示为“fresh”，纤维蛋白原处理的表示为“fibrinogen”，血纤维蛋白处理的表示为“fibrin”。血纤维蛋白粘胶通过两个喷口施用，其在使用前将多种成分通过单一管合并。样品被覆盖，粘合剂被允许固化大约20分钟。
在Instron 501b Load Cell，Model Sintech 1/s from the Sintech Divisionof MTS Systems Corporation(Research Triangle Park，NC)上测试粘合的强度。两个连接组织片断在测压元件上被固定，对粘合键施加力。在该结构上测定能产生足够的剪切力分开粘合键的负荷，大致如图3所示。
结果在表1中列出，平均值在图4中显示。
表1
合成的氰基丙烯酸酯具有最强的粘合。在血纤维蛋白粘胶施用前对片断施用交联的纤维蛋白原，导致撕裂强度增加几乎4倍。血纤维蛋白的共价连接导致增加，但增加的程度统计学上不显著。因此，粘胶成分的共价结合可以导致键粘合强度的明显增加。
上述所描述的实施例解释了本发明但并不限制本发明。另外的实施实施方案在如下的权利要求中。虽然本发明参照优选实施方案描述，本领域技术人员可以在形式和细节方面做出改变，而不偏离本发明的精神和范围。


研究了将能改善医学粘合剂(106)粘合的多成分医学粘合剂应用到具有共价结合的粘合剂成分的基底层(104)上的方法。多成分粘合剂的应用可以减少粘合剂从施用位置分离的副作用。在优选方案中,粘合剂的施用导致粘合强度的增加。该医学粘合剂(106)和/或基底层(104)可以被生物再吸收。