专利名称：适于局部麻醉剂的无水药物组合物的制作方法局部麻醉剂通常被用于抑制伤害性疼痛，并且通常通过局部注射给药。用于局部注射的药物组合物通常包括浓度为1%_2%的局部麻醉剂。在制备用于外用给药的药物组合物时，优选使局部麻醉剂以较高的浓度(例如以5%的浓度或更高)存在。酰胺类局部麻醉剂，ATC代码为N01BB，是pKa约为8的弱碱。因此，在中性pH下的水性溶液中，这些局部麻醉剂主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式带有电荷，因·此较不适合穿过生物膜。因此在用于外用给药的药物组合物中，局部麻醉剂优选以其碱性形式存在，所述碱性形式可很容易地穿过生物膜。然而，这会导致所述碱性形式的局部麻醉剂在水性溶液中出现溶解度和稳定性变差的问题。例如，在EP 0833612中提到了这一问题，其公开了一种包括由利多卡因碱和丙胺卡因碱形成的低共熔混合物的药物组合物。所述混合物在室温下呈油状，因此可被配制成乳剂。然而，该低共熔混合物仅可通过很少的几种具有合适熔点的局部麻醉剂(例如利多卡因碱和丙胺卡因碱)获得。EP 1629852描述了一个系统，其中局部麻醉剂存在于处在酸性pH下的溶液中，仅在使用前不久与具有高PH的缓冲溶液混合，获得pH在5. 5和7之间的局部麻醉剂溶液。在该PH范围内，仅有一小部分的局部麻醉剂以碱性形式(容易穿透膜的形式)存在。EP 0636020描述了一种脂质载体系统，该系统含有两亲性极性脂质(例如磷脂或半乳糖脂)和非极性脂质(例如甘油单酯、甘油二脂或甘油三酯)的混合物，所述混合物可以自发地形成脂质粒子，所述脂质粒子被称为生物体。该系统被用于配制利多卡因。EP 0889771描述了包括甘油三酯油和醇类增溶剂的利多卡因的无水组合物。为了能够提供用于在皮肤上外用的流体油质组合物，推荐使用基于中长脂肪酸的甘油三酯(Miglyol 812)的载体油。W003/07785公开了包括以碱性形式存在的局部麻醉剂的组合物，该组合物具有所提及的改善的效力，并且副作用得以降低。这些组合物包括油脂性基质载体，并且除了包括溶解增强剂之外，还可能包括胶凝剂、渗透增强剂以及其他添加剂。虽然，将所讨论的组合物用作以碱性形式存在的局部麻醉剂且有效地外用在体表的给药系统可能是有用的，，但上述文献并没有提及如何获得这样一种制剂，既具有合适的黏附性，能安全地发挥恰当的麻醉作用，同时还可以通过传统的侵入性工具方便地给药，以适于将所述制剂对人体内部部位进行给药。本发明的目的是提供这样一种比较稳定的无水药物组合物，该组合物包括一种或多种局部麻醉剂，所述局部麻醉剂的浓度足够高，以不仅在外用给药后能够提供镇痛的作用，在体内部位(例如体腔)处给药后也能够提供镇痛的作用。
本发明涉及一种无水麻醉剂药物组合物，所述组合物包括一种或多种以麻醉有效量存在的局部麻醉剂，以及含长链甘油三酯(LCT)和甘油单酯的脂质载体。所述甘油单酯优选包括中链脂肪酸，更优选的是，所述甘油单酯包括以C8脂肪酸和Cltl脂肪酸为主的脂肪酸混合物。所述甘油单酯和所采用的长链甘油三酯之间的相对量使得所述组合物具有能够在室温下通过不同的涂药器(包括标准插管)射出；能够在给药部位、特别是在体内的体温下的给药部位处具有足够的黏附性，以使所述组合物按照受控的方式发挥其预设的恰当的麻醉作用；以及所述组合物能够在约50°C -55°C的足够低的温度下通过无菌过滤进行消毒的综合能力。换言之，所述组合物在体温下具有半固体形态，并且在50-55°C下具有液体形态。所述组合物可进一步包括增溶剂、稳定剂、防腐剂和其他的常规添加剂。在下面的部分中，将进一步描述和举例说明本发明的组合物及其优点。在描述本发明之前，应当理解的是，本说明书中使用的术语仅出于描述具体的实施方案的目的，并非意味着限制性的，因为本发明的范围仅由所附的权利要求及其等效方案所限制。 应当指出的是，除非在上下文中清楚地另行声明，否则在本说明书和所附的权利要求中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”及“所述”包括了复数形式的指代物。同样地，术语“大约”被用于表示给定值的±2%的偏差，在适当的时候，优选为数值的±5%、最优选为±10%的偏差。在第一总体方面中，本发明涉及一种无水麻醉剂药物组合物，所述组合物包括一种或多种以麻醉有效量存在的局部麻醉剂，以及含长链甘油三酯(LCT)和至少10wt% (重量t匕)的中链甘油单酯(MCM)的脂质载体。精心选择所述脂质载体，以使得所述组合物的固体脂肪含量(SFC)在室温下为40%-60%，在体温下为10%-40%，以及在超过50°C的温度下基本上为0%。“无水组合物”指的是基本上不含水的组合物。所述组合物可包括从所述脂质载体流出的少量水，以水合物形式加入的增溶剂或任何麻醉剂，或者被添加至所述组合物中的其他组分。在制备所述组合物时，不另外加入水。因此，按照本发明的无水组合物典型地包括小于lwt%的水，并且更典型地，包括小于O. lwt%的水。所述脂质载体可进一步包括来自制备过程中的残余的有机溶剂，例如乙醇。在本申请的上下文中，所述“长链甘油三酯”或“ LCT ”指的是天然的、半合成的或合成的甘油三酯脂肪。所述天然的脂肪，例如源自多种可采用常规方法进行加工的原料，如棕榈油、豆油、橄榄油、椰子油等等。特别地，本发明所使用的LCT保留了该天然油类的脂肪酸模式，并且所述LCT可以同时包括长链脂肪酸和中链脂肪酸以及大量的甘油二酯和甘油单酯。本发明的组合物所使用的或对本发明的组合物有用的典型品牌(也可用在化妆品制备中)例如为 Lipex Shea、Lipex Sheasoft、LipexCocoasoft 或 Akosoft 36。也有些长链甘油三酯并不适合使用，例如AcbpsSolidus，因为其在37°C下的SFC太低。所述脂质载体中的LCT含量提供了合适的固体脂肪含量水平，从而为在体温下的给药部位处提供足够的黏附性。通常认为，这种性质取决于所述脂肪酸的链长和饱和度等的这类参数。在本发明给出成功示例的情况下，本领域技术人员将能够生产出许多种药物级的可替代的LCT，所述LCT适于使得本发明在其较宽的范围中得以实现。同样，在本发明的上下文中，“中链甘油单酯”或“MCM”被用作所述组合物的柔性修饰剂，例如，调节所述组合物从用于对体内部位处给药的合适的插管和类似装置中射出的能力。MCM可包括一定量的甘油二脂和甘油三酯，但其甘油单酯的含量超过40%-50%。对本发明有用的MCM主要包括基本上为直链的且链长为8-10个碳原子的饱和脂肪酸并优选由其组成。合适的MCM包括大约50%-大约90%的C8脂肪酸和大约10%-大约50%的Cltl脂肪酸。在一个实施例中，MCM包括大约80%C8脂肪酸和20%C1(I脂肪酸。MCM的合适的品牌为Akoline MCM 或 CapmuIMCM。在一定的温度下通过脉冲NMR测定的固体百分率-固体脂肪含量(SFC)为固相中氢核的响应与样品中所有氢核的响应的比值。美国油脂化学家协会(AOCS)描述了标准方法。 较为优选的是，所述脂质载体使得所述药物组合物能够通过内径细至15规格(Gauge)的插管射出，或者能够在室温下通过具有类似的细尖/细针(例如内径为几毫米)的其他涂药器射出。在一个优选的实施方案中，所述脂质载体包括10%_50%的MCM。在一个特定的实施方案中，所述脂质载体包括大约50%的LCT和大约50%的MCM。这种实施方案的实施例会在下面的中描述。在所提及的实施方案中，优选MCM主要包括C8脂肪酸和C10脂肪酸，优选为大约80%的C8脂肪酸和大约20%的Cltl脂肪酸。按照本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种大约0wt%-大约30wt%的增溶齐U，例如含量为大约0wt%-25wt%，最优选含量为大约0wt%-大约10wt%。所述增溶剂可选自例如为乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇或苄醇的合适的低级醇、环亚甲基甘油醚、三缩四乙二醇、聚山梨醇酯80、癸醇、2-乙基己醇、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙基己酸、乳酸、羊油酸、薄荷油或二甲基亚砜。所述增溶剂最优选为苄醇。所述一种或多种局部麻醉剂优选含量为大约O. lwt%-大约20wt%，更优选含量为大约O. 5wt%-大约10wt%，最优选含量为大约2wt%-大约10wt%。所述用于按照本发明的药物组合物中的局部麻醉剂可以是任何局部麻醉剂。优选地，所述局部麻醉剂为酰胺类局部麻醉剂(ATC代码N01BB)或者是酯类局部麻醉剂(ATC代码N01BA)。最优选地，所述酰胺类局部麻醉剂选自由利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因组成的组。最优选地，所述酯类局部麻醉剂选自苯佐卡因、丁卡因和氯普鲁卡因。根据一个实施方案，按照本发明的药物组合物包括一种或多种长效局部麻醉剂，例如罗哌卡因、丁哌卡因或左布比卡因。根据另一个实施方案，按照本发明的药物组合物包括一种或多种短效局部麻醉剂，例如利多卡因、丙胺卡因或甲哌卡因。优选地，在包括基本上等量(wt%)且含上述要求SFC的LCT和MCM的脂质载体中，按照本发明的无水组合物包括2wt%-10wt%的利多卡因或罗哌卡因。在一个具体的实施方案中，所述组合物包括大约l_15wt%、优选为大约5wt%的罗哌卡因，并且所述脂质载体包括大约50wt%的LCT (例如Lipex Cocoasoft)和大约50wt%的MCM (例如Akoline MCM),并且所述组合物在体温下为半固体，其中所述LCT在体温下包括大约25-35wt%的SFC，同时所述组合物在环境温度下可被射出。在另一个具体实施方案中，所述组合物包括大约l_15wt%、优选为大约5wt%的利多卡因，并且所述脂质载体包括大约50wt%_大约75wt%的LCT (例如Lipex Shea)和大约20wt%-50wt%的MCM (例如AkolineMCM)，其中所述LCT在体温下包括大约5-15%的SFC，同时所述组合物在环境温度下可被射出。在另一个实施方案中，所述组合物包括大约l_15wt%，优选为大约5wt%的利多卡因，并且所述脂质载体包括大约75wt%_大约95wt%的LCT (例如Akosoft 36或LipexCocoasoft或它们的混合物)和大约5wt%-25wt%的MCM (例如Akoline MCM)，其中所述LCT在体温下包括大约5%-15%的SFC，同时所述组合物在环境温度下可被射出。在另一方面，本发明涉及制备包括一种或多种局部麻醉剂的无水药物组合物的方法，其中所述一种或多种局部麻醉剂为上面所限定的形式，具体而言，例如，不使用任何增溶剂的利多卡因或罗哌卡因。所述方法通常包括制备如前述部分中限定的含有长链甘油三酯(LCT)和至少10被％的中链甘油单酯(MCM)的脂质载体，其中，按重量计，所述组合物具有在室温下为40%-60%、在体温下为10%-40%以及在超过50°C的温度下基本上为0%的固体脂肪含量(SFC);将所制备的脂质载体加热到使其SFC基本上为0%且呈现液体状的温 度；然后将所述加热过的脂质载体与不含任何增溶剂的由一种或多种局部麻醉剂形成的制剂混合，从而获得麻醉有效的组合物。所述方法可进一步包括在获得的的混合物的SFC基本为0%的条件下，使获得的混合物通过孔径大小足以对所述混合物进行灭菌的过滤器这一步骤。有利的是，精心选择的在临界温度下具有指定SFC的脂质载体使得生产过程变得简单，并且所述生产过程中无需使用仅仅是为了溶解所述脂质载体中的固体局部麻醉剂而设的增溶剂。所述生产方法进一步包括有利的灭菌过程，所述灭菌过程可以在低于60°C、优选为50°C _55°C的低温下进行。因此，所述灭菌步骤可以依靠传统的无菌过滤技术采用孔径大小在O. 1-0. 5μπι的疏水过滤器进行。为了促进脂质载体和局部麻醉剂的混合步骤，可以向组合物中加入如前面所描述的混合助剂。所述混合助剂优选为乙醇或另一种能够在低温下挥发的生物相容性试剂，例如异丙醇、己烷或类似的溶剂。在另一方面，本发明延伸到对包括至少部分脂溶性药物试剂的无水药物组合物进行灭菌的方法。所述方法依赖的是所述脂质载体具有前述的特征和优点；还依赖于提供了一种组合物，所述组合物包括所述药物试剂和含长链甘油三酯(LCT)和至少10wt%的中链甘油单酯(MCM)的脂质载体，其中，所述组合物的固体脂肪含量(SFC)在室温下为40%-60%，在体温下为10%-40%，并且在低于60°C、优选为在大约50°C -55°C的温度下基本上为0% ;将所述组合物加热到使其SFC基本为Owt%的温度；然后将所述加热过的组合物流过孔径大小足以对所述混合物进行灭菌的疏水性过滤器，例如过滤器的孔径大小为O. 1-0. 5 μ m。所述脂质载体可以是前述部分中所例举的且被认为适于本发明的外用给药的任何一种脂质载体。显然，本发明的组合物使得灭菌过程符合愿望地得以简化，通过所述灭菌过程，有效地使所述组合物能够作为除传统的在体表进行外用之外的产品进行使用。为此，通过采用本发明的组合物，还能够使这种易热降解的系统得以更为广泛地应用，否则在对所述系统进行蒸汽灭菌时(对于水性系统而言，通常需要在121°C下维持10-15分钟来进行高压灭菌；并且，对于非水性系统而言，例如基于油类的系统，在更为严苛的条件下进行高压灭菌)，所述系统会分解成不可预见的且有可能是危险性的产物。因此，按照本发明的药物组合物可被配制成用于在任何黏膜组织或任何体内部位上进行外用给药，例如但不局限于口、鼻、阴道内、宫颈管内、宫颈旁、子宫内以及直肠内给药。这些组合物可被配制为用在健康、患病和/或受伤的皮肤上进行皮肤给药。皮肤给药可直接从容器中，用手或利用或结合使用皮贴(patches)、绷带和伤口敷料来完成。按照本发明的组合物可以通过注射器、优选为针/尖端细至18规格的注射器进行给药。所述注射器可进一步设有涂药器。所述涂药器可以是管的形式。根据本发明的药物组合物能够被用于减少与各种临床症状和临床手术有关的疼痛。因此，一方面，本发明提供了用于减少与临床症状和临床手术有关的疼痛的方法，包括对按照本发明的药物组合物进行给药。临床症状的例子为但不局限于伤口愈合(尤其是烧伤)、皮肤溃疡、痔核、肛裂、带状疱疹、单纯疱疹(尤其是唇疱疹和生殖器疱疹)感染。临床手术的例子为但不局限于产科手术(例如在分娩期间)、妇科手术(例如流产和使用子宫内置装置)、子宫镜检查、体外受精、自发性及合法性流产、以及常规阴道检查、牙科手术、外科手术(如植皮)。 按照本发明的组合物出人意料地满足了很多采用传统的局部给药载体难以达到的要求。更具体而言，所述组合物出人意料地很好地适于给药，并且在体内部位(例如子宫颈和子宫)处发挥效用，而对于上述这些体内部位而言，市场上没有可以买到的基于受控的缓慢释放麻醉活性剂的满足长效作用的麻醉组合物。本发明的组合物在制造和储存过程中表现出出色的稳定性。它们能够很容易地在低温下灭菌，从而维持了其组分的完整性。此夕卜，所述组合物表现出良好的顺应性，因为它们能够通过标准插管进行给药。另外，重要的是，本发明的组合物在体温下表现出合适的黏附性，从而可以在所希望的身体部位处恰当地发挥其麻醉作用。
图I为例示了来自药物组合物的利多卡因在体外释放情况的图形。所有的组合物均包括5%的利多卡因。所述无水脂质载体包括-■-表示25%MCM和75%LipexShea ；- □-表示26%MCM 和 74%Lipex Shea -表示50%MCM 和 50%MCT ；- Δ -表示49%MCM 和 51%Lipex Shea ；- -表示100%MCM。



本发明涉及包括一种或多种以碱性形式存在的局部麻醉剂且适用于外用给药的无水药物组合物。所述组合物进一步包括脂质载体，所述脂质载体含有选择的长链甘油三酯(LCT)和至少10wt%的中链甘油单酯(MCM)，使得所述组合物在体温下，在给药部位处为至少半固体形态。本发明进一步涉及所述组合物的制造方法和灭菌方法。