专利名称：一种含左西孟旦或其药学上可以接受的盐作为活性成分的药物组合物的制作方法 左西孟旦，化学名[(-)-[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈，是一种在充血性心脏衰竭的治疗中是有效的药物。左西孟旦在心衰的治疗中是有效的，并有显著的与肌钙蛋白相联系的钙依赖性.左西孟旦由下式表示 左西孟旦是一种难溶于水的药物，Sundberg，5.等，在Am.J.Cardiol.，1995；751061—1066中记载了左西孟旦对人体的血液动力学效果。Sandell，E—P.等，在J.cardiovasc.Pharmacol.，26(suppl.1)，557—562，1995中记载了人体静脉和口服给药后左西孟旦的药物动力学。WO93/21921记载了左西孟旦在治疗心肌局部缺血方面的用途。WO98/01111记载了左西孟旦的经皮组合物。临床研究证实了左西孟旦对心衰病人的有益效果。2000年由欧里恩公司研发的左西孟旦的药物溶液，并在中国申请专利，但其所用的增溶剂聚乙烯吡洛烷酮或其它的表面活性剂在临床上证明具均有凝血副作用，给患者带来治疗风险。现有技术中左西孟旦溶液制剂还有采用乙醇作为溶剂，或加入其他有机溶剂，或将左西孟旦包合使溶解等方法，以上方法都没有完全解决制剂的溶解性和稳定性的问题。Solutol?HS15，是一种由BASF公司提供的药物增溶剂，已被收录在德国药典中。Solutol?HS15是一种聚乙二醇(PEG)十二羟基硬脂酸酯，结构如下 Solutol?HS15室温下外观为淡黄白的糊剂。它与以往所用的增溶剂如CremophorEL、Cremophor RH40、Cremophor 60或吐温类，如Tween 80、Tween 65、Tween 20或麦泽类，如Myrj 52或Labrafil M 1944 CS(Oleoyl Macrogo1-6 glycerides)，LabrafilM 2125 CS(Linoleoyl macrogol-6 glycerides)，Labrasol(Caprylocaproylmacrogol-8 glycerides)，Lauroglycol 90(Propylene glycol monolaurate)，Plurololeique CC 497(Polyflyceryl-6 dioleate)助溶效果相似。将Solutol?HS15用于制备左西孟旦溶液制剂，目前未有报道。为了提高左西孟旦的生物利用度，溶解度，提高制剂的药物稳定性，本发明在对左西孟旦药物进行增溶研究的基础上，对许多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂、油性组分的组合进行了研究，发现使用Solutol?HS15可使药物在溶液中更稳定，溶解性更好，限制储存期内降解产物的出现，降低静脉注射时所产生的溶血或其它的一些副作用的危害。
本发明提供一种左西孟旦溶液制剂配方，本发明选用乙醇，丙二醇，甘油，及其它药学上可接受的有机溶剂作为左西孟旦溶剂，以Solutol?HS15为增溶剂，Solutol?HS15的HLB值为14到16，是一种亲水性表面活性剂。
本发明的组合物中，选用Solutol?HS15HLB值为14到16的药用亲水性表面活性剂为脂溶性药物的增溶剂，以促进组合物中亲水和亲油部分达到平衡，形成稳定的药物溶液。这类HLB值为14至16的表面活性剂是Solutol?HS15，较聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor 60或吐温类，如Tween 80、Tween 65、Tween 20或麦泽类，如Myrj 52增溶性更好，更能避免活性成分的沉淀，溶血副作用更低的注射级别的药用表面活性剂。
本发明的左西孟旦溶液制剂，其中含有(a)作为活性成分的左西孟旦，每剂含有5-50mg，优选的是10-25mg
(b)增溶剂Solutol?HS15，每剂含有10-200mg，优选的是20-100mg(c)药用溶剂，每剂含有0.1-1000ml，优选的是0.2-10ml本发明的左西孟旦溶液制剂可以根据需要制备成不同的制剂形式，如注射剂、注射冻干粉、软胶囊剂、软膏剂、滴眼剂、口服液等剂型。
以上所述每剂是指以上剂型的单位形式，如每一支注射剂，每一粒软胶囊。
可根据各剂型的不同要求，可不加入水或加入适当的水或其它溶剂或加入适当的药用赋形剂，其中所述的药用溶剂选自乙醇，丙二醇，甘油，及其它药学上可接受的有机溶剂。优选的为乙醇、丙二醇。
其中所述的适当的药用赋形剂，包括PH值调节剂，如药学上可接受的PH值调节剂，是常规或已知物质，其Pka在2-5范围内。如柠檬酸或磷酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、醋酸盐等，其用量根据需要确定，调节PH在4-9之间，用量一般在1.1％以内，优选的为1.0％以内。
本发明所述左西孟旦还包括左西孟旦的药学上可接受的盐。
本发明最优选的配方组成列在本发明实施例中。
本发明的配方组成中，选用Solutol?HS15作为表面活性剂，使得本发明比现有技术更稳定，毒理性更低，患者用药更安全，更适用于注射用药。
本发明的另一个独特之处在于，根据组合物的不同用处可加水，也可加入一定比例的水，如在左西孟旦组合物液中加入一定比例的水，可降低组合物凝固或形成絮状物的温度，使其在相对较低的温度下仍可保持不混浊。这一特点也可用于亲水性软膏和滴眼剂的制备。同时根据临床上的不同需求，本发明的含左西孟旦或其药学上可接受的盐的组合物可以制备成明胶包封成软胶囊、也可制成软膏剂、口服液、注射剂、注射用冻干粉末及涂抹剂等剂型。
本发明不同剂型的制备方法，可根据该制剂的制剂学常规技术要求进行。如注射剂的制备是将处方量的左西孟旦或药学上可接受的盐，和Solutol?HS15，以及药用溶剂和药用赋形剂，混合，使溶解，包装即得。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果对本发明的左西孟旦组合物及实施例1制得的注射水针剂与CN1203855C专利处方制得的对比左西孟旦的药物溶液(简称对比制剂)及其制得的注射剂置光照(4500lx)、高温(60℃)、高温(40℃)及低温(4℃)下的稳定性进行考察，考察数据如下表1。
表1本发明的左西孟旦组合物与对比制剂的稳定性对比


由表可见，本发明的组合物，在光照(4500lx)、高温(60℃)、高温(40℃)条件下，与CN1203855C专利处方制得的对比左西孟旦的药物溶液相比较好，且有关物质及含量相差不大，说明本发明的左西孟旦组合物较CN1203855C专利的左西孟旦的药物溶液一样稳定。将实例1制得的注射剂组合物与CN1203855C专利的左西孟旦的药物溶液各5ml分别与100ml5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液中配伍，检测8小时内质量变化情况，结果见表2。
表2本发明药物组合物制得的注射制剂与CN1203855C专利的左西孟旦的药物溶液与葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液中配伍实验结果


结果表明本发明的左西孟旦组合物制成的注射剂与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液中配伍，8h内与CN1203855C专利的左西孟旦的药物溶液同样稳定。
对本发明的左西孟旦组合物及实施例3制得的注射冻干粉针剂与CN1203855C专利处方制得的对比左西孟旦的药物溶液(简称对比制剂x)及其制得的注射剂置光照(4500lx)、高温(60℃)、高温(40℃)及低温(4℃)下的稳定性进行考察，考察数据如下表。
表3本发明的左西孟旦冻干粉针与对比制剂的稳定性对比


由表可见，本发明的组合物冻干粉针，在光照(4500lx)、高温(60℃)、高温(40℃)条件下，与CN1203855C专利处方制得的对比左西孟旦的药物溶液相比较好，有关物质及含量相差不大，说明本发明的左西孟旦组合物较CN1203855C专利的左西孟旦的药物溶液一样稳定。将实例3制得的冻干粉针一支与CN1203855C专利的左西孟旦的药物溶液各5ml分别与100ml5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液中配伍，检测8小时内质量变化情况，结果见表4。
表4本发明注射冻干粉针与CN1203855C专利的左西孟旦的药物溶液与葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液中配伍实验结果


结果表明本发明的左西孟旦冻干粉针与5％葡萄糖注射液和0.9％氯化钠注射液中配伍，8h内与CN1203855C专利的左西孟旦的药物溶液比较较为稳定，满足临床用药要求。
本发明的优点还表现在(1)低组胺释放-术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；(2)低溶血作用；(3)较高的生理耐受性；可用蒸汽灭菌法，无需昂贵的无菌制造工艺；(4)低粘度，高增溶能力-使低容量高剂量的注射成为可能，低粘度即使在高浓度时，30％分解度溶液亦可无痛给药；解决以前由于所用辅料高粘度引起的对血管系统的刺激和其他一些严重问题。
本发明对左西孟旦溶解性及其水中稳定性，进行了改善，进一步使其在延长的储存期内具有更好的化学和物理的稳定性，降低临床注射用药的溶血性，使其更适于静脉给药。本发明的药物组合物具有较强的稳定性，并且作为输注液或注射溶液或输注浓缩液特别安全有效。

下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是，这些实施例不是用来限定本发明的。
实施例1 左西孟旦注射剂组分 用量(g)左西孟旦 2.5gSolutol?HS15 10g无水柠檬酸 2g无水乙醇 加至1000ml在无菌的制剂容器中将柠檬酸、Solutol?HS15和左西孟旦溶于无水乙醇中以制备浓缩溶液。通过无菌滤器(0.22μm)将所得大量溶液过滤。本产品的灭菌方法是无菌过滤，因为乙醇溶液存在爆炸的危险而不能采用高压灭菌。将无菌过滤后的散装溶液无菌灌装到注射用小瓶中，并用加覆输液用涤纶膜橡胶塞封闭。
实施例2 左西孟旦口服液组分 用量左西孟旦 12.5mgSolutol?HS1530mg无水乙醇 2.5ml玉米油“10ml制成 12ml将左西孟旦组合物与玉米油混合，在搅拌条件下搅匀，制得澄清的油状液体，可以做为口服液，或作为软胶囊内容物制成软胶囊。
实施例3组分 用量左西孟旦 12.5mg甘露醇 280mg
Solutol?HS15 50mg0.2mol/L磷酸氢二钠1.46ml0.2mol/L磷酸二氢钠0.14ml注射用水加至 3ml取左西孟旦，Solutol?HS15，甘露醇，加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶液，搅拌使完全溶解(PH为7.8)，加活性炭3mg，继续搅拌30min，脱炭，加注射用水定容至3ml，0.22um微孔滤膜精滤除菌。在无菌条件下将所得溶液置无菌西林瓶中，置冷冻干燥机内进行冷冻干燥，封口。即得黄色的本发明的左西孟旦冻干粉制剂。


本发明涉及一种含左西孟旦或其药学上可以接受的盐作为活性成分的药物组合物，该组合物包括下列成分(a)左西孟旦或其药学上可以接受的盐，每剂含有5－50mg，(b)Solutol?HS 15，每剂含有10－200mg(c)药用溶剂，每剂含有0.1－1000ml。