腈衍生物及其药学用途与组合物制作方法

K·梅侬

2012年5月2日

2010年5月14日

2009年5月20日

塞尔休迪克斯公司

A61P35/00GK102438612SQ201080022390

药学 衍生物 用途 组合

1. 一种用于治疗哺乳动物的高增殖疾病、发炎疾病、病毒感染或细菌感染的药物组合物，包含抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的式I化合物2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，Z是硫3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，该式I化合物是式II的化合物4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，该药学上可接受的酸是HCl或HBr5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，前提条件是该组合物不含有S-氰基甲基异硫脲HBr6.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，该化合物是S-(3-氰基丙基) 异硫脲或其药学上可接受的盐7.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，该化合物是S-(3-氰基丙基) 异硫脲盐酸盐8.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，包含选自S-(2-氰基乙基)异硫脲、 S-(4-氰基丁基)异硫脲、S-(5-氰基戊基)异硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、 S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(l-氰基甲基萘-2-基)) 甲基异硫脲的化合物，及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中，该高增殖疾病是细胞高增殖， 且该组合物包含抗高增殖有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体10.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中，该高增殖疾病是癌症，且该组合物包含抗癌症有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体11.如权利要求1至8及10中任一项所述的药物组合物，其中，该高增殖疾病是癌症， 且该组合物包含诱发细胞凋亡有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中，该组合物是剂量单位形式13.一种如权利要求1至12中任一项所述的胃肠外药物组合物14.如权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中，该哺乳动物是人类15.一种治疗高增殖疾病、发炎疾病、病毒感染或细菌感染的方法，包括向需要这种治疗的患者施用抗高增殖疾病、抗发炎疾病、抗病毒感染或抗细菌感染有效量的式I化合物，16.如权利要求15所述的方法，其中，该高增殖疾病是细胞高度增殖，且施用抗高增殖有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐17.如权利要求15所述的方法，其中，该高增殖疾病是癌症，且施用抗癌症有效量的式 I化合物或其药学上可接受的盐18.如权利要求15或17所述的方法，其中，该高增殖疾病是癌症，且施用诱发细胞凋亡有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐19.如权利要求15所述的方法，其中，该高增殖疾病选自由乳房、膀胱、骨骼、脑部、中枢及外围神经系统、结肠、内分泌腺、食道、子宫内膜、生殖细胞、头部及颈部、肾脏、肝脏、肺脏、喉头及下咽、间皮癌、肉瘤、卵巢、胰脏、前列腺、直肠、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道及外阴部的癌症；遗传性癌症、视网膜母细胞瘤及威尔姆氏肿瘤；白血病、淋巴癌、 非何杰金氏症、慢性及急性的骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、何杰金氏症、多发性骨髓瘤及T-细胞淋巴癌；骨髓发育不良症候群、浆细胞瘤、肿瘤伴生症候群、未知原发癌、 抗药性癌症及AIDS相关的恶性病所组成的组，且该疾病通过下列方式来治疗向需要这种治疗的哺乳动物施用抗高增殖疾病有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐20.如权利要求15所述的方法，其中，该高增殖疾病选自由头部及颈部癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、抗型的肺及任何女性癌症、卵巢癌和结肠癌所组成组的癌症，且该疾病通过下列方式来治疗向需要这种治疗的哺乳动物施用抗癌症有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐21.如权利要求19所述的方法，其中，该高增殖疾病选自由头部及颈部癌症、非小细胞肺癌、卵巢癌和结肠癌所组成的组22.如权利要求19所述的方法，其中，该头癌是神经胶质瘤23.如权利要求15至22中任一项所述的方法，其中，该患者是人类24.一种治疗权利要求15所述的抗高增殖疾病的方法，其中，该疾病是回应哺乳动物患者的细胞凋亡的诱发，包括向需要的患者个别地、同步地、同时地、依序地或时间顺序交错地施用一定量的活性化合物和一定量的至少一种第二化合物或放射，所述活性化合物是权利要求20中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，该第二化合物选自由化疗抗癌剂及靶向特异性抗癌剂所组成组的抗癌剂，其中，该活性化合物及该第二化合物或放射的量造成治疗效果25.如权利要求M所述的方法，其中，该第二化合物选自由(i)烷基化/氨基甲酰基化的试剂；(ii)钼衍生物；(iii)抗有丝分裂的试剂/微管素抑制剂；(iv)拓朴异构酶抑制剂；(V)嘧啶拮抗剂；(Vi)嘌呤拮抗剂；(Vii)叶酸拮抗剂；及(Viii)经注射的放射活性材料所组成的组26.如权利要求M所述的方法，其中，该靶向特异性抗癌剂选自由(i)激酶抑制剂； ( )蛋白质降解酶抑制剂；(iii)组织蛋白去乙酰酶抑制剂；(iv)热休克蛋白90抑制剂； (ν)血管标靶剂(VAT)抗血管生成的药物和KDR酪氨酸激酶抑制剂；(vi)单株抗体与单株抗体的突变体及共轭物及抗体片断；(vii)寡聚核苷酸为主的治疗剂；(Viii)Toll样受体/ TLR 9激动剂、TLR 7激动剂及其类似物，或TLR 7/8激动剂与作为TLR 7/8激动剂的免疫刺激RNA ； (ix)蛋白酶抑制剂；(χ)荷尔蒙治疗剂；(xi)博莱霉素；(xii)类视色素；(xiii) DNA甲基转化酶抑制剂；(xiv)阿拉诺新；(XV)细胞激素；(xvi)干扰素；及(xvii)死亡受体激动剂所组成的组27.如权利要求M所述的方法，其中，该式I化合物或其药学上可接受的盐与抗癌症有效量的放射个别地、同步地、同时地、依序地或时间顺序交错地施用28.如权利要求15至27中任一项所述的方法，其中，Z是硫29.如权利要求15至观中任一项所述的方法，其中，该化合物是S-(3-氰基丙基)异硫脲或其药学上可接受的盐30.如权利要求15至四中任一项所述的方法，其中，该化合物是S-(3-氰基丙基)异硫脲盐酸盐31.如权利要求15至观中任一项所述的方法，其中，该化合物选自S-(2-氰基乙基) 异硫脲、S-(4-氰基丁基)异硫脲、S-(5-氰基戊基)异硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-2G-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、 S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(l-氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲，及其药学上可接受的盐32.一种式I化合物，33.如权利要求32所述的化合物，其中，Z是硫34.如权利要求32所述的化合物，前提条件是该化合物不是S-(3-氰基丙基)异硫脲或S-对-氰基苯甲基异硫脲的氢溴酸盐35.如权利要求32所述的化合物，前提条件是该化合物不是S-(氰基甲基)异硫脲、 S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(3-氰基丙基)异硫脲，或S-对-氰基苯甲基异硫脲的药学上可接受的盐36.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，前提条件是该化合物不选自S-(氰基甲基)异硫脲、S-(2_氰基乙基)异硫脲、S-(3_氰基丙基)异硫脲和S-对-氰基苯甲基异硫脲，及其药学上可接受的盐37.如权利要求32所述的化合物，选自S-(4-氰基丁基)异硫脲、S-(5-氰基戊基)异硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-2G-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲、S-(3_氰基甲基苯基) 甲基异硫脲和S-(l_氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲，及其药学上可接受的盐38.如权利要求32所述的化合物，其中，该式I化合物选自下列化合物39.一种用于治疗哺乳动物的高增殖疾病、发炎疾病、病毒感染或细菌感染的药物组合物，包含抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的如权利要求38项的化合物及药学上可接受的载体40.如权利要求39所述的药物组合物，其中，该高增殖疾病是癌症，且该组合物包含诱发细胞凋亡量的该化合物41.一种治疗哺乳动物的高增殖疾病、发炎疾病、病毒感染或细菌感染的方法，包括向需要的患者施用抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的如权利要求38项的化合物的这种治疗42.如权利要求41所述的方法，其中，该高增殖疾病是癌症，且该药物以诱发细胞凋亡的量施用

本发明涉及腈衍生物及包含腈衍生物的药物组合物本发明还涉及此化合物的药学上可接受的盐，制备此化合物的方法，用于制备此化合物的中间体和此化合物于治疗高增殖疾病、发炎疾病和病毒与细菌感染的用途