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本文所述的发明涉及取代的全氢化吡咯并吡啶以及其用于治疗包括丙型肝炎病毒感染的病毒性疾病的方法发明背景和发明概述丙型肝炎(HCV)属于正义单链RNA病毒的黄病毒科HCV基因组编码具有3000个氨基酸残基的蛋白质，所述蛋白质被加工成结构蛋白质和非结构蛋白质两者HCV感染为重要的全球健康问题；世界卫生组织估计超过I. 7亿人携带HCV感染，HCV感染最终可导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌据报道，这些并发症仅在美国就导致每年约10000-20000人死亡HCV是晚期肝脏疾病的主要原因之一，并且通常导致患者需要肝脏移植目前用于HCV感染的治疗依赖于非特异性抗病毒药物、病毒唑和干扰素-a (IFN)的组合(参见例如 a) K. Hanazaki, Curr. Med. Chem. Anti-Infect. Agents 2003, 2, 103; b)G. M. Lauer, B. D. Walker, N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41; c) G. IdNo, A. Bellobuono, Curr.Pharm. Des. 2002, 8, 959 ; d) A. M. Di Bisceglie, J. McHutchison, C. M. Rice, Hepatology2002，35，224;e)C. E. Samuel, Clin. Microbiol. Rev. 2001，14，778 ;前述出版物以及本文所引用的每一其它出版物均以引用方式并入本文)不仅据报道这种治疗方案会引起诸如白细胞减少、血小板减少和溶血性贫血的不期望的副作用，而且据估计仅约40%的患者获得持续病毒学应答(参见例如 Gordon&Keller, J. Med. Chem. 2005, 48, I ；Tan 等人，Nat. Rev.Drug Discovery2002，1，867)因此，用于HC的治疗代表尚未满足的医疗需求，特别是更有效和/或更低毒性的治疗本文已发现，全氢化吡咯并吡啶为活性抗病毒剂具体地,本文已发现全氢化吡咯并吡啶为抗HCV感染活性的在一个示例性实施方案中，本文描述了可用于治疗包括HCV的病毒性疾病的取代的全氢化吡咯并吡啶在另一实施方案中，本文描述了包含可用于治疗包括HCV的病毒性疾病的取代的全氢化吡咯并吡啶的药物组合物示例性地，所述组合物包含一种或多种载体、稀释剂或赋形剂或其组合在另一实施方案中，本文描述了用于治疗包括HCV的病毒性疾病的方法，其中所述方法包括施用取代的全氢化吡咯并吡啶和/或包含该取代的全氢化吡咯并吡啶的药物组合物在另一实施方案中，本文描述了一种或多种取代的全氢化吡咯并吡啶和/或包含该取代的全氢化吡咯并吡啶的药物组合物在制造用于治疗患有病毒性疾病的患者的药物中的用途示例性地，所述病毒性疾病为丙型肝炎附图简述图I为显示用化合物实施例I孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应曲线(μ M)，化合物实施例 I =Ar1=Ph, Ar2=4-F_C6H4，Ar3=4-MeO_C6H4图2为显示用化合物实施例2孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应曲线(μ M)，化合物实施例 2 =Ar1=Ph, Ar2=4-MeO_C6H4，Ar3=4-F_C6H4图3为显示用化合物实施例I孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应曲线(μ M)，化合物实施例 I =Ar1=Ph, Ar2=4-MeO_C6H4，Ar3=3-F_C6H4图4为显示用化合物实施例I孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应 曲线(μ M)，化合物实施例 I =Ar1=S-吡啶基，Ar2=4-F_C6H4，Ar3=4-CI-C6H40图5为显示用化合物实施例2孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应曲线(μ M)，化合物实施例 2 -.Kr1=A-吡啶基，Ar2=4-F_C6H4，Ar3=2-C1_C6H4图6为显示用化合物实施例2孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应曲线(μ M)，化合物实施例 2 =Ar1=Ph, Ar2=4-F_C6H4，Ar3=3-F_C6H4图7为显示用化合物实施例I孵育的培养物的细胞内HCV RNA水平的剂量-反应曲线(μ M)，化合物实施例 I =Ar1=Ph, Ar2=4-F_C6H4，Ar3=4-F_C6H4详述本文已发现，包括八氢-IH-吡咯并[3，2-c]吡啶的取代的全氢化吡咯并吡啶可用于治疗病毒性疾病不受理论的束缚，据信本文中取代的全氢化吡咯并吡啶会降低受感染细胞的病毒载量示例性地，所述病毒性疾病包括丙型肝炎病毒感染应当理解，如本文中所用，术语“全氢化吡咯并吡啶”以及由本文所述式表示的各种实施方案，一般是指母体化合物以及其药学上可接受的盐，包括酸和/或碱加成盐此夕卜，应当理解，术语全氢化吡咯并吡啶包括所述化合物的各种前药，如本文所述在一个实施方案中，本文描述了包含一种或多种取代的全氢化吡咯并吡啶的药物组合物所述取代的全氢化吡咯并吡啶和包含它们的药物组合物可用于治疗诸如HCV的病毒性感染在另一实施方案中，本文描述了使用取代的全氢化吡咯并吡啶和包含它们的药物组合物以治疗病毒性感染的方法示例性地，这些方法包括给需要减轻病毒性感染的患者施用治疗有效量的一种或多种取代的全氢化吡咯并吡啶和/或包含它们的药物组合物在一种变型形式中，本文所述的方法还包括与其他已知用于治疗包括HCV的病毒性感染的治疗剂一起的协同治疗因此，本文所述的化合物、组合物、制剂、用途和方法可与已知用于治疗诸如HCV感染的病毒性疾病的此类化合物或试剂中的任何一种或多种组合因此，在另一实施方案中，协同治疗包括同时施用一种或多种本文所述的化合物和一种或多种已知用于治疗包括HCV的病毒性感染的已知化合物或试剂如本文所用，术语“烷基”包括任选为支链的碳原子链如本文所用，术语“烯基”和“炔基”包括任选为支链的碳原子链，并且分别包括至少一个双键或三键应当理解，炔基还可以包括一个或多个双键还应当理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括Q-C24X1-C12X1-C8X1-C6和C1-C415还应当理解，在某些实施方案中，烯基和/或炔基可各自有利地具有有限的长度，包括c2-c24、C2-C12, C2-C8, C2-Cf^p c2-c4在本文中应当认识到，较短烷基、烯基和/或炔基可以给化合物增加较少亲脂性并且所述化合物因此会具有不同的药代动力学行为示例性烷基为(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等如本文所用，术语“杂烷基”包括包含碳原子和至少一个杂原子两者并且任选为支链的原子链示例性杂原子包括氮、氧和硫在某些变型形式中，示例性杂原子还包括磷和硒如本文所用，术语“环烷基”包括任选为支链的碳原子链，其中该链的至少一部分为环状的应当理解，环烷基烷基为环烷基的子集应当理解，环烷基可为多环的示例性环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、2-甲基环丙基、环戊基乙-2-基、金刚烷基等如本文所用，术语“环烯基”包括任选为支链并且包含至少一个双键的碳原子链，其中该链的至少一部分为环状的应当理解，一个或多个双键可在环烯基的环部分和/或环烯基的非环部分应当理解，环烯基烷基和环烷基烯基各自为环烯基的子集应当理解，环烷基可为多环的示例性环烯基包括但不限于环戊烯基、环己基乙烯-2-基、环庚烯基丙烯基 等还应当理解，形成环烷基和/或环烯基的链有利地具有有限的长度，包括c3-c24、c3-c12、C3-C8, C3-C6和c5-c6在本文中应当认识到，分别形成环烷基和/或环烯基的较短烷基和/或烯基链可以给化合物增加较少亲脂性并且所述化合物因此会具有不同的药代动力学行为如本文所用，包含杂环基和杂环的术语“环杂烷基”，包括包含碳原子和至少一个杂原子两者(例如杂烷基)并且任选为支链的原子链，其中该链的至少一部分为环状的示例性杂原子包括氮、氧和硫在某些变型形式中，示例性杂原子还包括磷和硒示例性环杂烷基包括但不限于四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、查宁环基等如本文所用，术语“芳基”包括单环和多环芳族碳环基团，其中每个基团均可任选为取代的示例性的本文所述芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等如本文所用，术语“杂芳基”包括芳族杂环基团，其中每个基团均可任选为取代的示例性芳族杂环基团包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等如本文所用，术语“酰基”包括甲酰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、杂烷基羰基、杂稀基擬基、杂块基擬基、环烧基擬基、环稀基擬基、环杂烧基擬基、环杂稀基擬基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基烯基羰基、芳基炔基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基烯基羰基、杂芳基炔基羰基、酰基羰基等，其中的每一种均为任选地取代的如本文所用，术语“羰基及其衍生物”包括基团C(O) X(S) X(NH)及其取代的氨基衍生物如本文所用的术语“任选地取代的”包括在任选地取代的基团上以其他官能团置换氢原子这些其他官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫醇基、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等示例性地，氨基、羟基、硫醇基、烷基、齒代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一种为任选地取代的如本文所用，术语“任选地取代的芳基”和“任选地取代的杂芳基”包括在任选地取代的芳基或杂芳基上以其他官能团置换氢原子这些其他官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、齒素、硫醇基、烷基、齒代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸及其衍生物等示例性地，氨基、羟基、硫醇基、烷基、齒代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烧基和/或磺酸中的任一种为任选地取代的如本文所用的术语“前药”通常是指任何这样的化合物，其在施用至生物系统时，由于一种或多种自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应或其组合而产生生物活性化合物在体内，通常通过酶(例如酯酶、酰胺酶、磷酸酶等)、简单生物化学过程或体内其他过程对前药起作用以释放或再生更具药理活性的药物这种活化可通过内源性宿主酶或在施用前药之前、之后或施用期间施用给宿主的非内源性酶的作用而进行前药使用 的更多细节描述于美国专利No. 5, 627, 165 ;和Pathalk等人，Enzymic protecting grouptechniques in organic synthesis, Stereosel. Biocatal. 775-797 (2000)中应当认识至|J，一旦实现了诸如靶向递送、安全性、稳定性等的目标，前药即有利地转化成原药，然后形成该前药的基团的释放残基随之迅速消除可通过附接在体内最终裂解成一个或多个存在于化合物上的官能团(诸如-oh-、-sh、-co2h、-nr2)的基团，由本文所述的化合物来制备前药示例性前药包括但不限于其中所述基团为烷基、芳基、芳基烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰氧基烷基的羧酸酯以及其中所附接基团为酸基、烧氧基擬基、氣基擬基、憐酸酷或硫酸酷的轻基、硫醇和氣的酷/]例性酯，也称为活性酯，包括但不限于I-茚满基、N-氧基琥珀酰亚胺；酰氧基烷基，诸如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、β-乙酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、1_(环己基羰基氧基)丙_1_基、(1_氣基乙基)擬氧基甲基等；烧氧基擬氧基烧基，例如乙氧基擬氧基甲基、α -乙氧基羰氧基乙基、β -乙氧基羰氧基乙基等；二烷基氨基烷基，包括二低级烷基氨基烧基，例如_■甲基氣基甲基、_■甲基氣基乙基、_■乙基氣基甲基、_■乙基氣基乙基等；2-(烧氧基擬基)_2_烯基,例如2-(异丁氧基擬基)戍-2-烯基、2-(乙氧擬基)丁-2-烯基等；以及内酯基，例如酞基、二甲氧基酞基等应当理解，前药自身可不具有显著的生物活性，但取而代之在体内施用之后会发生一种或多种自发化学反应、酶催化化学反应和/或代谢化学反应及其组合，从而产生本文所述的化合物，其为生物活性的或为生物活性化合物的前体然而，应当认识到，在一些情况下，前药为生物活性的还应当认识到，前药可通常通过改善口服生物利用率、药效动力学半衰期等而起到改善药物功效或安全性的作用前药也指本文所述化合物的衍生物，其包含仅掩盖不期望的药物性质或改善药物递送的基团例如，本文所述的一种或多种化合物可显示具有被有利地阻断或最小化并且在临床药物应用中可变成药理学、配药学或药代动力学障碍的不期望的性质，例如低口服药物吸收、缺乏位点特异性、化学不稳定性、毒性和不良的患者接受性(味道差、气味不好、注射位点疼痛等)以及其他性质在本文中，应当认识到，前药或使用可逆衍生物的其他策略可用于优化药物的临床应用如本文所用的术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量，所述响应包括正在治疗的疾病或不适的症状的缓解在一个方面，治疗有效量为可以适用于任何医疗治疗的适当的效益/风险比治疗或缓解疾病或疾病症状的量然而，应当理解，本文所述的化合物和组合物的每日总使用量可由主治医师在合理的医疗判断范围内决定任何具体患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用具体化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合使用或同时使用的药物；以及研究人员、兽医、医生或其他具有普通技术的临床医师所熟知的类似因素还应当认识到，治疗有效量，无论是指单药治疗还是指联合治疗，均有利地参照在施用一种或多种本文所述的化合物的期间可能发生的任何毒性或其他不期望的副作用而进行选择此外，应当认识到，本文所述的协同治疗可允许施用较低剂量的显示这种毒性或其他不期望的副作用的化合物，其中那些较低剂量低于毒性阈值或在治疗窗中低于另外在不存在协同治疗的情况下施用的剂量 如本文所用，术语“组合物”通常是指以指定量包含指定成分的任何产物以及以指 定量组合指定成分而直接或间接产生的任何产物应当理解，本文所述的组合物可由本文所述的分离化合物或本文所述的化合物的盐、溶液、水合物、溶剂化物和其他形式来制备还应当理解，所述组合物可由本文所述的化合物的各种非晶形、晶形、部分结晶的、结晶的和/或其他形态学形式来制备还应当理解，所述组合物可由本文所述的化合物的各种水合物和/或溶剂化物来制备因此，列举本文所述的化合物的这些药物组合物应当理解为包括本文所述的化合物的各种形态学形式和/或溶剂化物或水合物形式中的每一种或任何组合示例性地，组合物可包含一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂本文所述的化合物或包含它们的组合物可以治疗有效量配制成任何适用于本文所述方法的常规剂型本文所述的化合物或包含它们的组合物，包括这种制剂，可通过用于本文所述方法的各种常规途径，并且以各种剂型、利用已知的程序(一般来讲参见RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy, (21sted. , 2005))进行施用如本文所用的术语“施用”包括将本文所述化合物和组合物引入至患者的所有方式，包括但不限于口服(Po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(Sc)、透皮、吸入、口腔、眼睛、舌下、阴道、直肠等施用本文所述化合物和组合物可以单位剂型和/或包含常规无毒的药学上可接受的载体、辅剂和媒介物的制剂施用在一个实施方案中，本文描述了用于治疗患有丙型肝炎的患者的化合物，所述化合物为式I所示化合物
