用于防止癌细胞转移的化合物、组合物和方法[0001] 本申请是申请日为2010年I月12日，申请号为201080012192.8，发明名称为“用于防止癌细胞转移的化合物、组合物和方法”的发明专利申请的分案申请。_2] 优先权[0003]本申请要求享有2009年6月6日提交的美国临时申请系列号61 / 223，260的优先权，该临时申请的全部公开内容以引用的方式纳入本说明书。[0005]癌症最可怕的方面之一是它扩散或转移的能力。最初，癌细胞聚集在一起从而形成一个或多个肿瘤。原发瘤形成之后，癌细胞能得到从所述原发瘤分开并转移至身体其他区域的能力。占据肝脏并且形成肿瘤的肺癌细胞仍然是肺癌细胞。因此，一种特定形式的癌症发生转移的倾向取决于多种因素，包括癌症的类型；但是，细胞如何开始转移进程的整个过程仍然是完全 未知的。[0006]如果单个局部肿瘤在其有机会转移之前被发现，患者存活的预后会比较高。这是因为该肿瘤可被有效地切除或者通过辐射或化疗被破坏。因此，在肿瘤生长和肿瘤细胞转移之间有差异；肿瘤生长并不总会导致肿瘤细胞转移。但是已经转移的癌症很难治愈，因为它们在全身的扩散程度有时是不可辨别的。[0007]为了转移，癌细胞必须从其肿瘤中脱离并且侵入循环或淋巴系统。然后游离的细胞被带到新的位置并在此安置自身。尽管身体有防止细胞从其天然位置上脱离后生存的天然保护，但是一些癌细胞具有克服这些保护的能力。因此，如果转移被停止或者被显著减少，就可以确定癌症的程度并且随后对其治疗。因此，其中肿瘤已被切除或者已经使用了辐射/化疗的癌症疗法的后续治疗会是用抗转移试剂治疗所述患者。急切需要有防止癌细胞转移的方法。[0008]原发瘤的生长也给治疗带来了困难。如果原发瘤的生长未被查出，那么最初的肿瘤能够长到对原始位置处和附近组织中的器官功能产生不利影响的大小。如果原发瘤的生长没有得到控制，那么所述原发瘤就更可能转移。需要减缓或防止肿瘤生长的方法。


[0009]本文公开了用于防止癌细胞转移的化合物、组合物和方法。还公开了能用于治疗癌症的化合物、组合物，包括其中所公开的化合物与一种或多种癌症治疗药物或其他化疗试剂结合的结合治疗结合物。
[0010] 其他益处有一部分会在下面的说明书中描述，有一部分根据说明书中是显而易见，或者可通过实施下文描述的各方面获知。以下描述的益处可通过所附权利要求中具体指出的元素和结合实现并获得。应理解前述总述和下文详述仅是示例性和解释性的，而不是限制性的。



[0011]图1是显示小鼠中肾细胞癌肿瘤(Renca)的肿瘤体积随时间增大的图；载体对照(□) ;100000IU /剂量的IL-2，每天两次(?) ;40mg / kg的D91，每天两次(Λ);100000IU /剂量的IL-2和40mg / kg的D91，每天两次(〇)。
[0012]图2是第25天小鼠中肾细胞癌肿瘤(Renca)体积的柱状图；载体对照(A);40mg / kg的D91，每天两次(B) ；100000IU /剂量的IL-2，每天两次(C) ；100000IU /剂量的IL-2和40mg / kg的D91,每天两次(D)。
[0013]图3是显示小鼠中B16黑素瘤肿瘤体积随时间增大的图；载体对照(□);300000IU/剂量的 IL-2，每天两次(?) ；300000IU / 剂量的 IL-2 和 40mg / kg 的 D91，每天两次(O)。
[0014]图4是第22天时小鼠中B16黑素瘤肿瘤体积的柱状图；载体对照(A)300000IU/剂量的IL-2，每天两次(B) ；300000IU /剂量的IL-2和40mg / kg的D91，每天两次(C)。
[0015]图5是具有B16黑素瘤肿瘤的小鼠体重图；载体对照(口 ) ;1000001U /剂量的IL-2，每天两次(? ) ;300000IU /剂量的IL-2，每天两次(Λ ) ; 1000001U/剂量的IL-2和40mg / kg的D91，每天两次(〇)；和300000IU /剂量的IL-2和40mg / kg的D91，每天两次(□)。
[0016]图6是显示小鼠中B16黑素瘤肿瘤体积随时间增大的图；载体对照(□);1000001U /剂量的IL-2，每天两次(?);和100000川/剂量的IL-2和40mg / kg的D91，每天两次(〇)。
[0017]图7是第22天时小鼠中B16黑素瘤肿瘤体积的柱状图；载体对照(A) 1000001U /剂量的IL-2，每天两次(B);和100000川/剂量的IL-2和40mg / kg的D91，每天两次(C)。
[0018]图8是显示小鼠中B16黑素瘤肿瘤体积随时间增大的图；载体对照(□);和40mg / kg的D91,每天两次(〇)。
[0019]图9原位移植于NCr nu / nu小鼠中的胰腺癌肿瘤的大小:载体对照(O );腹膜内注射IOOmg / kg吉西他滨(gemcitabine),每周两次(X);腹膜内注射150mg / kg吉西他滨，每周两次(口 ) ;20mg / kg D91,每天两次(O );腹膜内注射IOOmg / kg吉西他滨(每周两次)和20mg / kg D91(每周两次)(*);和腹膜内注射150mg / kg吉西他滨(每周两次)和2Omg / kg D91 (每天两次)(Λ )。

[0020]在本说明书和随附的权利要求中，会述及很多术语，所述术语将被其定义为具有如下含义:
[0021]除非另有说明，否则本文中的全部百分比、比率和比例都是以重量计。除非另有说明，否则所有温度都以摄氏温度(V )计。
[0022]术语“可药用”是指不是生物学上或其他方面不合乎需要的材料，即，可将所述材料与相关活性化合物一起给予个体，而不会引起临床上不可接受的生物学效应或以有害的方式与包含其在内的药物组合物中的任何其他组分相互作用。
[0023]在整个说明书和权利要求书中，单词“包含(comprise) ”和该词的其他形式，例如“含有(comprising) ”和“包括(comprises) ”，是指包括但不限于，并且不意欲排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。
[0024]如本说明书和所附的权利要求书中所使用，单数形式“一 (a) ”、“一个(an) ”和“所述(the)”包括复数指代对象，除非上下文清楚地另有相反指示。因此，例如，提及“一种组合物(a composition) ”时,包括两种或多种这样的组合物的混合物,提及“一种苯氨基磺酸(a phenylsulfamic) ”时,包括两种或多种这样的苯基氨基磺酸的混合物,提及“所述化合物”时，包括两种或多种这样的化合物的混合物，等等。
[0025]“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，并且所述说明包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况不发生的实例。
[0026]本文中范围可表示为从“约”一个具体值，和/或至“约”另一个具体值。当表示这样的范 围时，另一方面包括从一个具体的值并且/或者至另一个具体的值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表示为近似值时，可理解为是所述具体的值形成另一方面。还应理解每个范围的端点在与另一个端点有关和无关时都是有意义的。还应理解本文公开了很多数值，并且除了所述数值本身之外，本文中的每个数值还公开为“约”所述具体数值。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“约10”。还应理解当一个数值被公开时，也就公开了“小于或等于”所述数值，“大于或等于所述数值”，并且还公开了数值之间的可能范围，这是为本领域技术人员所适当地理解的。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“小于或等于10”和“大于或等于10”。还应理解在整个申请中数据以多种不同形式提供，并且该数据代表终点和起点以及所述数据点任何组合的范围。例如，如果公开了具体的数据点“10”和具体的数据点“15”，那么应理解也认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10至15之间的数值。还应理解还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了 10和15，那么也公开了 11、12、13和14。
[0027]本文所用的术语“处理(manage、managing和management) ”是指受试者从预防性或治疗性试剂的给药中得到的有益效应，所述有益效应不会导致对所述疾病的治愈。在一些实施方案中，给予受试者一种或多种预防性或治疗性试剂来“处理”疾病以防止所述疾病的进行或恶化。
[0028]本文使用的术语“防止(prevent、preventing和prevention) ”是指通过给予预防性试剂使受试者避免或避开疾病或病症或者推迟病症的一个或多个症状的复发或出现的方法。
[0029]本文使用的术语“结合”是指使用超过一种预防性和/或治疗性试剂。术语“结合”的使用并不限制给予患有病症的受试者预防性和/或治疗性试剂的顺序，所述病症例如细胞增生病症，尤其是癌症。第一种预防性或治疗性试剂可在给予曾患有、正患有或容易患病症的受试者第二种预防性或治疗性试剂之前(例如，I分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、I周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、与之同时或之后(例如，I分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、I
周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给予。所述预防性或治疗性试剂被给予受试者的顺序和时间间隔应可使得本公开内容的试剂可与所述另外的试剂一起起作用以提供比它们以其他方式给药时更大的益处。任何另外的预防性或治疗性试剂均可与其他另外的预防性或治疗性试剂以任意顺序给予。
[0030]本文使用的术语“给予”当被用于描述化合物的剂量时，是指所述化合物的单个剂
量或多个剂量。
[0031]本文使用的术语“癌症治疗”是指本领域中已知的任何癌症治疗，包括但不局限于化疗和放射治疗。
[0032]本文使用的术语“肿瘤细胞”是指来自肿瘤(包括恶性肿瘤)和体外永生化的细胞。“正常”细胞是指没有显示出异常增殖的具有正常生长特性的细胞。
[0033]本文使用的术语“被确认为患有癌症的个体”和“癌症患者”可相互替换使用，其含义是指被诊断为患有癌症的个体。有多种公知的方法来确定患有癌症的个体。在一些实施方案中，癌症诊断使用PET成像来进行或确认。本公开内容的一些实施方案包括鉴定患有癌症个体的步骤。
[0034]本文使用 的术语“治疗有效量”是指可有效改善或防止症状、缩小肿瘤大小或延长被治疗患者的存活时间的活性剂的量或活性剂的结合物的量。本领域技术人员完全有能力确定治疗有效量，特别是根据本文提供的详细公开内容能够确定治疗有效量。
[0035]本文使用的术语“抑制(inhibit或inhibiting) ”是指统计学上显著的和可测量的活性下降，优选相对于对照至少约10%的下降，更优选约50%或更大的下降，甚至更优选约80%或更多的下降。
[0036]本文使用的术语“升高(increae) ”或“增强(enhancing) ”是指统计学上显著的和可测量的活性升高，优选相对于对照至少约10%的升高，更优选约50%或更多的升高，甚至更优选约80%或更多的升高。
[0037]术语“防止”当用于病状时，例如局部复发(例如疼痛)、疾病(例如癌症)、综合征(例如心力衰竭)或任何其他医学病状时，是本领域熟知的，并且包括给予这样的组合物，即所述组合物相对于不接受所述组合物的受试者减少受试者中医学病状的症状的频率或推迟其发作。因此，癌症的防止包括，例如，相对于未治疗对照群，减少接受预防性治疗的患者群中可检测的癌生长的数量；并且/或者相对于未治疗对照群，推迟被治疗群体中可检测癌生长的出现，所述减少并且/或者推迟的程度例如为统计学上和/或临床上显著的量。感染的防止包括，例如，相对于未治疗对照群，减少被治疗群体中所述感染的诊断数量，并且/或者相对于未治疗对照群，推迟被治疗群体中所述感染的症状发作。疼痛的防止包括相对于未治疗对照群，减少被治疗群体中受试者所经受的疼痛感觉的程度或者推迟所述受试者所经受的疼痛。
[0038]术语“治疗(treatment、treating和treat等)”是指得到需要的药理学和/或生理学效应。所述效应从完全或者部分地防止疾病或其症状方面来说可以是预防性的，并且/或者从部分或者完全地治愈疾病和/或由所述疾病引起的不利效应的方面来说可以是治疗性的。本文使用的术语“治疗”包括对哺乳动物，尤其是人的疾病的任何治疗，并且包括(a)预防易患某种疾病但仍尚未诊断为患有该疾病的受试者中的所述疾病发生；(b)抑制所述疾病，即，阻止其发展；并且(C)消除所述疾病，即使所述疾病消退并且/或者消除一个或多个疾病症状。“治疗”还应包括试剂的递送以提供药理学效果，即使疾病或病状不存在。例如，“治疗”包括递送可在所述受试者中产生增强的或需要的效应(例如，病原体载荷的减少，所述受试者生理参数的有利升闻，疾病症状的减少等)的受:体调节剂。
[0039]在该整个申请中，参考了各种出版物。这些出版物的公开内容全文在此以引用的方式纳入该申请以更全面地描述本申请所属领域的现有技术。所公开的参考文献因其包含的材料还以引用的方式单独地并且明确地纳入本文，所述材料在所述参考文献所依赖的句中讨论。
[0040]以下化学分类用于在本说明书全文中以描述本公开内容的范围并使该范围可确定，并且特别地指出并清楚地要求包含保护本公开内容的化合物的单元，但是，除非另有明确定义，本文使用的术语与本领域普通技术人员所理解的相同。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选地包含一个或多个有机官能团，包括含有无机原子的盐等、羧酸盐、季铵盐。在术语“烃基”的广义含义中有“非环状烃基”和“环状烃基”类，所述术语被用于将烃基单元分为环类和非环类。
[0041]当“环烃基”单元涉及以下定义时，它可在环上仅包含碳原子(即碳环和芳环)或者可在其环上包含一个或多个杂原子(即杂环和杂芳环)。对于“碳环”，环上最少的碳原子数是3个碳原子；环丙基。对于“芳基”环，环上最少的碳原子数是6个碳原子；苯基。对于“杂环”，环上最少的碳原子数是I个碳原子；二氮丙啶基(diazirinyl)。环氧乙烷包含2个碳原子，并且是C2杂环。对于“杂芳基”环，环上最少的碳原子数是I个碳原子；1，2，3，
4-四唑基。以下是本文所用的术语“非环状烃基”和“环状烃基”的非限制性描述。
[0042]A.取代的和未取代的非环状烃基:
[0043]对于本公开内容，术语“取代的和未取代的非环状烃基”包括3类单元:
[0044]I)直链或支链烷基，其非限制性实例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；取代的直链或支链烷基，其非限制性实例包括羟基甲基(CD、氯甲基(C)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)U-氯乙基(C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。
[0045]2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C2)、3_丙烯基(C3)、1-丙烯基(也是2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称作2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；取代的直链或支链烯基，其非限制性实例包括，2-氯乙烯基(C2)、4_羟基丁烯-1-基(C4)、7_羟基-7-甲基羊-4-稀-2-基(C9)、7_羟基-7-甲基羊-3, 5- 二稀~2~基(C9)等。
[0046]3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称作炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7);取代的直链或支链炔基，其非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6_羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、
5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
[0047]B.取代的和为取代的环烃基:
[0048]对于本公开内容，术语“取代的和未取代的环状烃基”包括5类单元:
[0049] I)术语“碳环(carbocyclic) ”在本文中被定义为“包括环，所述环包含3至20个碳原子，其中包含在所述环中的原子限于碳原子，并且每个环还可被独立地被一个或多个能够取代一个或多个氢原子的部分所取代”。以下是“取代的和未取代的碳环”的非限制性实例，包括以下类型单元:
[0050]i)具有单取代的或未取代的烃环的碳环，其非限制性实例包括，环丙基(C3)、2_甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2，3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8), 2，5-二甲基环戊基(C5)、3，5-二氯环己基(C6)、4_羟基环己基(C6)和3，3，5-三甲基环己-1-基(C6)。
[0051]ii)具有两个或多个取代的或未取代的稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括，八氢并环戍二烯基(octahydropentalenyl) (C8)、八氢-1H-却基(C9)、3a, 4, 5, 6, 7, 7a-六氢-3H-却-4-基(C9)、十氢奥基(decahydroazulenyl) (C10)。
[0052]iii)是取代的或未取代的二环烃环的碳环，其非限制性实例包括，二环-[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、1，3_ 二甲基[2.2.1]庚 _2_ 基、二环[2.2.2]辛基和二环[3.3.3] 十一烷基。
[0053]2)术语“芳基”在本文中被定义为“包括至少一个苯基环或萘基环的单元，其中没有稠合于所述苯基环或萘基环的杂芳基环或杂环，并且每个环可独立地被一个或多个能够取代一个或多个氢原子的部分所取代”。以下是“取代的和未取代的芳基环”的非限制性实例，其包括以下类单元:
[0054]i)C6或Cltl取代或未取代的芳环；无论取代还是未取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括，苯基(C6)、萘-1-基(naphthylen-1-yl) (Cltl)、萘 _2_ 基(Cltl)、4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2- ( N，N - 二乙基氨基)苯基(C6)、2_氰基苯基(C6)、2，6- 二-叔-丁基苯基(C6)、3_甲氧基苯基(C6)、8_羟基萘-2-基(C10)、4，5- 二甲氧基萘-1-基(C10)和 6-氰基-萘-1-基(C10) ο
[0055]ii)与I或2个饱和环稠合以得到C8-C2tl环系统的C6或Cltl芳环，其非限制性实例包括，二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基(C8)和2，3- 二氢化茚基(C9)。
[0056]3)术语“杂环的”和/或“杂环”在本文中被定义为“包含一个或多个具有3至20个原子的单元，其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，或者为N、0和S的混合物，并且含有杂原子的环还不是芳环”。以下是“取代的或未取代的杂环”的非限制性实例，其包括以下类的单元:
[0057]i)具有单个环的杂环单元，所述单个环包含一个或多个杂原子，其非限制性实例包括，二氮丙唳基(C1)、氮丙唳基(C2)、尿唑基(C2)、氮杂环丁基(azetidinyl)(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑啉基(isoxazolinyl) (C3)、噻唑烷基(thiazolidinyl) (C3)、异噻唑啉基(isothiazolinyl) (C3)、氧杂噻唑烧酮基(oxathiazolidinonyl) (C3)、噁唑烧酮基(oxazolidinonyl) (C3)、乙内酸服基(hydantoinyl) (C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(piperidin-2-onyl)(戊内酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂卓基(azepinyl) (C6)、2，3-二氢-1H-吲哚(C8)和1,2, 3,4-四氢喹啉(C9)。 [0058]ii)具有2个或多个环且其中之一是杂环的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯烷基(pyrrolizinyl) (C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、3a, 4，5,6, 7，7a_六氢-1H-吲哚基(C8)、1，2，3，4-四氢喹啉基(C9)和十氢-1H-环八[b]吡咯基(C10)。
[0059]4)术语“杂芳基”在本文中被定义为“包括一个或多个包含5至20个原子的环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者为N、O或S的混合物，并且至少一个包含杂原子的环是芳环”。以下是“取代的和未取代的杂环”的非限制性
[0060]实例，其包括以下类单元:
[0061]i)含有单环的杂芳环，其非限制性实例包括，I, 2，3，4-四唑基(C1)、[1,2, 3]三唑基(C2)、[1,2, 4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、IH-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、异噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2_苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5), 3-甲基吡啶基(C5)和4-二甲基氨基吡啶基(C5)
[0062]ii)包含2个或更多个稠合环的杂芳环，所述稠合环之一是杂芳环，其非限制性实例包括:7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6_氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2_苯基苯并[d]噻唑基(C7)、IH-吲哚基(C8)、4，5，6，7_四氢-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5_甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8_羟基-喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。
[0063]5) C1-C6缚着的(tethered)环烃基单元(无论是碳环单元，C6或Cltl芳基单元，杂环单元还是杂芳基单元)，其通过C1-C6亚烷基单元与所述分子的另一部分、单元或核心相连接。缚着的环烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6):
[0064]