专利名称：糖原磷酸化酶抑制剂的药物组合物的制作方法本发明涉及含有糖原磷酸化酶抑制剂(GPI)和至少一种升高浓度的聚合物的药物组合物，和所述药物组合物在治疗哺乳动物中的糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高血压、高胰岛素血症、高脂血症、动脉粥样硬化和心肌局部缺血中的应用。不论是很早发现的胰岛素及其随后在糖尿病治疗中的广泛用途，还是后来磺酰脲类(例如氯磺丙脲(Pfizer)、格列吡嗪(Pfizer)、甲苯磺丁脲(Upjohn)、醋酸己脲(E.I.Lilly)、妥拉磺脲(Upjohn))和双胍类(例如苯乙双胍(Ciba Geigy)、甲福明(G.D.Searle))作为口服降血糖药的发现和应用，糖尿病的治疗仍然无法令人满意。使用胰岛素在约10％的其中合成降血糖药无效(I型糖尿病，胰岛素依赖性糖尿病)的糖尿病患者中是必须的，需要每天多次给药，通常是通过自我注射。对胰岛素适当剂量的判断要求经常测定尿或血中的糖。给予过度剂量的胰岛素会引起低血糖，并且会导致从血糖的轻微异常直至昏迷，或者甚至死亡。非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病，NIDDM)的治疗通常是由饮食、运动、口服药物(如磺酰脲类)的结合来组成，并且在更严重的情况中，使用胰岛素。然而，临床使用的降血糖药可能具有其他副作用，这限制了它们的应用。无论如何，虽然这些药物的一种可能在一个个体中无效，但在另一个个体可能有效。很显然始终存在对降血糖药物的需求，这样的降血糖药物具有较小的副作用或在其他药物失败时能够成功使用。肝葡糖生产是NIDDM疗法的一个重要靶向。肝脏在吸收后(禁食)状态中是血浆葡糖水平的主要调节器，并且在NIDDM患者中肝葡糖生产的速率明显高于正常个体。同样地，在进食(进餐)状态中，肝脏在总血浆葡糖供应中具有成比例减小的作用，肝葡糖生产在NIDDM患者中异常的高。糖原分解是阻断肝葡糖生产的重要靶向。肝脏通过糖原分解产生葡糖(葡糖聚合物糖原的分解)和葡糖异生(从2-和3-碳前体合成葡糖)。许多条证据表明，糖原分解在NIDDM中可能对肝葡糖输出具有重要贡献。首先，在正常的吸收后人体中，高达75％的肝葡糖生产被评估为源自糖原分解。其次，患有肝脏糖原贮存疾病的患者、包括Hers氏病(糖原磷酸化酶缺乏)表现出阵发式低血糖。这些观察提示糖原分解可以是肝葡糖生产的一个重要途径。糖原分在肝脏、肌肉和脑中被糖原磷酸化酶(GP)的组织特异性同种型催化。这种酶裂解糖原大分子释放出葡糖-1-磷酸和新的缩短的糖原大分子。迄今已经报导了几种类型的GPI葡糖和葡糖类似物[Martin，J.L.等，Biochemistry 1991，30，10101]以及咖啡因和其他嘌呤类似物[Kasvinsky，P.J.等，J.Biol.Chem.1978，253，3343-3351和9102-9106]。这些化合物和GPI一般已经被假设是通过减少肝葡糖生产并降低血糖来有效治疗NIDDM[Blundell，T.B.等Diabetologia 1992，35，Suppl.2，569-576和Martin等Biochemistry 1991，30，10101]。结合GPI的位点是活性位点、咖啡因或嘌呤结合位点、以及ATP或核苷酸结合位点。酶活性也在一个磷酸化位点Ser 14上受到磷酸化作用的控制。磷酸化正常情况下会引起GP活性增高，这归因于GP酶中的构象改变。这种构象改变的特征业已被鉴定出来。参见Sprang等，Nature 1988，336，215-21。试验测定出的GPGPI结构揭示出，在上述三个结合位点的任一位点的抑制剂结合可以逆转GP中通常在磷酸化时发生的构象改变，使GP酶采取“失活”的、未磷酸化蛋白的构象。迄今已经描述了多种GPI。参见例如Kristiansen等，U.S.专利No.5，952，363；Lundgren等，EP 884 050 A1；Kristiansen等，WO 98/50359；Bols，WO 97/31901；和Lundgren等，WO 97/09040。大多数的这些化合物是具有不同取代基的环状胺，其赋予了相对的亲水性以及良好的水溶性和良好的吸收潜力。这些GPI是水溶性的，因此被认为不具有受溶解度限制的吸收作用。最近已经发现了新的结合位点，以及与这个新位点结合的新的糖原磷酸化酶抑制剂。参见EP 0978279 A1。如本文和权利要求书所述，这个新的结合位点将称作″吲哚袋结合位点″。迄今已经鉴定出4种不同种类的GPI结合该吲哚袋结合位点参见WO 96/39385，U.S.专利No.5,952,322，和EP 846464 A2，它们公开了第一类的GPI；WO96/39384和EP 832065 A1，它们公开了第二类的GPI；和U.S.专利号5,998,463，其公开了第三类的GPI。本文公开了第四类。通常，这些化合物具有一个或多个稠合环系的共有结构特征，所述环系含有6员芳环和含氮杂环。所述的稠合环系可以被视作″吲哚样基团″，吲哚本身具有结构 可以相信含有吲哚样基团的GPI能够结合GP酶的吲哚袋结合位点。结合这个吲哚袋结合位点的GPI当以结晶形式常规给药时一般相对疏水、具有不良的水溶性和不良的生物利用度。所以，人们希望有一种含有难溶于水GPI的组合物，其可以提高GPI在水溶液中的浓度，不对GPI结合GP酶的能力产生不利影响，改善相对生物利用度并且是药学可接受的。
螺旋α1 24-37转角 38-39，43，46-47螺旋α2 48-66，69-70，73-74，76-7879-80链β181-86，87-88链β289-9293螺旋α3 94-102103螺旋α4 104-115116-117螺旋α5 118-124125-128链β3129-131132-133螺旋α6 134-150151-152链β4153-160161链β4b 162-163164-166链β5167-171172-173链β6174-178179-190链β7191-192194，197
链β8198-209210-211链β9212-216链β10 219-226，228-232233-236链β11 237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276链β11b 277-281回折 282-289螺旋α8 290-304在本发明的第二方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，所述的GPI具有式I的通式结构 式I在本发明的第三方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，所述的GPI具有式II的通式结构 式II
在本发明的第四方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，所述的GPI具有式III的通式结构 式III在本发明的第五方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，所述的GPI具有式IV的通式结构 式IV在本发明的第六方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物，在没有聚合物存在下，所述的GPI在水溶液中的溶解度在1-8的任意pH下小于1.0mg/mL。
在本发明的第七方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物。所述的组合物在使用环境中提供的最大浓度是含有等量GPI且不含所述聚合物的对照组合物的1.25倍。如本文所述，″使用环境″可以或者是动物、特别是人体的GI道的体内环境，或者是试验溶液的体外环境，例如磷酸缓冲盐水(PBS)或模型禁食十二指肠(Model FastedDuodenal)(MFD)溶液。
在本发明的第八方面，药物组合物含有GPI和升高浓度的聚合物。所述的组合物提供了含等量GPI且无所述聚合物的对照组合物的至少1.25倍的相对生物利用度。
在本发明的另一方面，一种治疗患有归因于下列的适应症的哺乳动物的方法动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病预防、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、白内障、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、心肌局部缺血、高血糖、高胰岛素血症、高脂血症、胰岛素耐受性、细菌性感染、组织局部缺血、糖尿病性心肌病，或肿瘤生长的抑制，所述方法包括下列步骤。生成GPI和升高浓度的聚合物的组合物。随后将该组合物施用给哺乳动物。
该组合物可以以多种剂型给药，包括初始释放和控释剂型，后者包括延迟和缓释形式。该组合物可以包括聚合物的混合物，并且可以进一步包括其他可以改善GPI的水中浓度的聚合物。所述的组合物可以进一步含有其他改善组合物的稳定性、湿润性、溶解性、制片性或加工特性的组分。
本发明的多个方面分别具有一个或多个下列优点。该组合物相对于GPI的结晶形式而言提高了GPI在水溶液中的浓度。所述的组合物还改善了GPI的相对生物利用度。此外，该组合物能够使用难溶于水的疏水性GPI，同时对其结合特性没有不利影响。
本发明的上述和其他目的、特征和优越性将在考虑本发明的下列详述后更加容易理解。发明的详述本发明提供了GPI和至少一种升高浓度的聚合物的组合物。如在背景中所述，发现了一类新的难溶于水的疏水性GPI，其与GP酶中的吲哚袋结合位点相结合。可以相信，GPI与该位点结合的一个重要部分是因为吲哚样基团，其相对疏水，与GP酶内的疏水袋结合。在GPI活性、结合方式和多种化合物的GPI/GP络合物结构的研究中，已经发现在这个吲哚袋结合位点具有良好GP抑制活性的化合物常常具备多个共有的特征(1)在结构中存在一个或多个吲哚样基团；(2)在生理相关性pH(例如1-8的任意pH)和约22℃下测定在水溶液中溶解度非常低(即小于1.0mg/mL)；(3)相对疏水性；和(4)当以晶态口服给药时生物利用度较低。
所以，与其他已知GPI不同，结合吲哚袋结合位点的GPI通常需要某些修饰或配制以提高其溶解度，并且由此获得良好的生物利用度。然而，本发明人发现许多用来提高溶解度进而改进生物利用度的常规方法存在被证实的问题。一种常用于提高药物生物利用度的方法是形成药物的离子形式，典型地是通过将可电离基团掺混在其结构中，并且特别是通过形成高溶解性盐形式。然而，具有最好性能并带有吲哚样基团的GPI一般是中性和非电离的并且相对疏水。
本发明人发现将含有吲哚样基团的GPI制备成含有GPI和升高浓度的聚合物，并且优选成为一种GPI和升高浓度的聚合物的固体分散体，可以改善GPIs的水中浓度以及相对生物利用度，而不会对GPI的结合特性产生不利影响。所述的组合物、GPIs、适用的聚合物和任选的赋形剂将在下文详细讨论。
GPI和升高浓度的聚合物的组合物本发明发现了任何低溶解度GPI或任何受益于改善生物利用度的GPI的效用。本发明的组合物含有GPI和至少一种升高浓度的聚合物的组合物。所述混合物优选固体分散体，而GPI和聚合物的简单的物理混合物也适合某些GPI。纯净态的GPI可以是结晶或无定形。更加可取地，组合物中至少大部分的GPI是无定形。″无定形″只是指GPI是非晶态。如本文所述，术语″大部分″的GPI是指组合物中至少60％的GPI是无定形形式，而不是结晶形式。优选，GPI在所述组合物中基本上是无定形。如本文所述，″基本上无定形″是指结晶形式的GPI不超过25％。更加优选，GPI在所述组合物中是″几乎完全无定形″是指结晶形式的GPI的量不常规10％。结晶GPI的量可以通过粉末X射线衍射、扫描电子显微镜(SEM)分析法、差示扫描量热法(″DSC″)或任何其他标准定量测量法来测定。所述的组合物可以含有约1-约80％(重量)GPI，取决于GPI的剂量。水中GPI浓度和相对生物利用度的增高典型地最好是在低GPI水平，通常小于约25-40％(重量)。然而，由于剂型大小的实际限制，常常优选较高的GPI填充量并且起效良好。
在本发明的一个优选方面中，GPI和升高浓度的聚合物是以低溶解度GPI和聚合物的固体分散体存在。优选地，至少大部分GPI在所述分散体内是以无定形而不是晶态存在。所述的无定形GPI可以以单纯相、GPI均匀分布在整个聚合物中的固体溶液存在，或者以这些状态的任意联合或介于它们中间的那些状态存在。
所述的分散体适宜基本上均匀，使无定形GPI尽可能均匀分散在聚合物中。如本文所述，″基本上均匀″是指存在于固体分散体内相对纯的无定形区域结构中的GPI较少，小于GPI总量的20％，并且优选小于10％。而所述的分散体可以具有一些富含GPI的区域结构，优选所述的分散体本身具有单一玻璃化转变温度(Tg)，其可以证实该分散体是基本上均匀。其与纯无定形GPI颗粒和纯无定形聚合物颗粒的简单物理混合物形成对照，后者通常具有两个不同的Tg，一个是GPI的且一个是聚合物的。在此所述的Tg是特征温度，在该温度下玻璃状物质在逐渐加热下经历一个相对快(例如10-100秒)的从玻璃状态向橡胶状态的物理变化。本发明的基本上均匀的分散体与非均匀分散体相比一般在物理上更加稳定且具有改进了的升高浓度特性，并由此改善了生物利用度。
虽然本发明人发现GPI和升高浓度的聚合物的分散体产生良好的结果，目前还发现对于至少对于一种GPI来说无定形GPI和升高浓度的聚合物的物理混合物的组合物也产生改善了的水中GPI浓度。至少大部分的GPI在该混合物中是无定形。所述的组合物可以是简单干燥物理混合物的形式，其中GPI和升高浓度的聚合物两者以颗粒形式混合，并且不论大小如何，其中颗粒各自保留了与它们在整批所表现出的相同的物理性质。可以使用任何用于将聚合物和GPI混合在一起的常规方法，例如物理混合并可以使用干或湿颗粒。在本发明的这个实施方式中，无定形GPI和升高浓度的聚合物不一定直接混合，但该剂型中只有这两种成份存在。例如，无定形GPI可以是片剂、珠或胶囊的形式，和所述的升高浓度的聚合物可以是包衣、制粒材料，或者甚至是胶囊壁。
含有GPI和升高浓度的聚合物的组合物在体外溶解试验中提供升高浓度的GPI。已经测定出，在体外溶解试验中模型禁食十二指肠(MFD溶液)或磷酸缓冲盐水(PBS)内的升高药物浓度是体内性能和生物利用度的良好指标。适当的PBS溶液是含有20mM磷酸钠(Na2HP04)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KC1的水溶液，其用NaOH调整至pH6.5。适当的MFD溶液是同样的PBS溶液，其中附加含有14.7mM牛磺胆酸钠和2.8mM的1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。特别是，本发明的组合物可以通过将其加入到MFD或PBS溶液并搅拌促进溶解来进行溶解试验。更加可取地，本发明的组合物提供最大药物浓度(MDC)，其是含有等量GPI但无所述聚合物的对照组合物的平衡浓度的至少1.25倍。换言之，如果对照组合物产生的平衡浓度是100μg/mL，则本发明的组合物提供至少125μg/mL的MDC。对照组合物通常是单独的未分散GPI(例如，一般地，典型地结晶GPI是其热力学最稳定结晶形式；或在GPI结晶形式未知的情况中，对照可以是单独的无定形GPI)，或者GPI加上重量等于试验组合物中聚合物重量的的惰性稀释剂。更优选，用本发明组合物获得的GPI的MDC是对照组合物的至少2倍，并且更优选至少3倍。
或者，本发明的组合物在含水使用环境中提供了浓度对时间的曲线下面积(AUC)，对于在引入该使用环境时至引入到该使用环境后约270分钟之间至少90分钟的任意时间内，该曲线下面积是含等量未分散GPI的对照组合物的至少1.25倍。
或者，当经口服给予人体或其他动物时，本发明的分散体提供了在给药时至给药后约270分钟之间至少90分钟的任意时间血液中GPI浓度的AUC是给予含等量未分散药物的对照组合物时观察到的至少1.25倍。所以，本发明的组合物可以在体外或体内试验或者两种试验中进行评估。
评估升高药物浓度的典型试验可以通过下列方法进行(1)将足够量的对照组合物、典型的是单独GPI溶解在体外试验介质中，通常是MFD或PBS溶液，从而获得GPI的平衡浓度GPI；(2)将足够量的试验组合物(例如，GPI和聚合物)溶解在等同的试验介质中，如果GPI全部溶解，则GPI的理论浓度将超过GPI的平衡浓度至少2倍(factor)；和(3)测定试验组合物的测定MDC在该试验介质中是否是对照组合物的平衡浓度的至少1.25倍。在进行这样的溶解试验时，试验组合物或对照组合物的用量是使如果全部GPI溶解，GPI浓度是GPI的溶解度的至少2倍-100倍。通过从试验介质取样并将在该试验介质中的GPI浓度相对于时间绘图来确定MDC，通常可以测量出已溶解GPI的浓度是时间的函数。为了避免产生错误测量结果的GPI颗粒，将该试验溶液过滤或离心。″已溶解GPI″一般是指可以通过0.45μm注射器滤器的物质，或者，在离心后可以保留在上清液中的物质。过滤可以使用13mm，0.45μm聚偏二氟乙烯注射器滤器(Scientific Resources，注册商标TITAN?)进行。离心一般在聚丙烯微量离心管中在13,000G下离心60秒。可以采用其他类似的过滤或离心方法并得到有效结果。譬如，使用其他种类的微量滤器可以得到比用上述滤器获得的多少略高或略低(±10-40％)的值，但仍然能够鉴定优选分散体。可以认为″已溶解GPI″的定义不但包括单体溶剂化GPI分子，还包括多种物质，例如具有亚微米尺寸的聚合物/GPI组合件，如GPI聚集体，聚合物和GPI的混合物的聚集体、胶束、聚合胶束、胶体颗粒或毫微结晶，聚合物/GPI络合物，和其他在指定溶解试验中存在于滤液或上清液中的含GPI物质。
在动物或人体体内利用常规测定方法可以试验GPI在本发明分散体中的相对生物利用度。体内试验如交叉试验可以用来测定GPI和聚合物的组合物是否提供比含有GPI但不含有上述聚合物的对照组合物升高的相对生物利用度。在体内交叉试验中，将GPI和聚合物的″试验组合物″给予一组中的半数试验对象，在适当廓清期(例如，一周)后，给相同的对象施用含等量的GPI的″对照组合物″作为″试验组合物″。该组的另外半数对象首先给予对照组合物，随后给予试验组合物。相对生物利用度是以血液(血清或血浆)中的浓度相对于时间测定，将由试验组测定的曲线下面积(AUC)除以对照组合物得到的血液中的AUC。更加可取地，测定各个对象的这个试验/对照比率，随后将研究中所有对象的比率平均。通过把单独药物的血清或血浆浓度(y轴)沿纵坐标相对于沿横坐标的时间(x轴)绘制可以进行AUC的体内测定。通常，AUC的值表示从患者试验群体的所有对象中取出的在整个试验群体中平均的多个数值。本发明的优选实施方式是其中试验组合物的相对生物利用度是含有GPI但不含有所述聚合物的对照组合物的至少1.25。(也就是，由试验组合物得到的AUC是由对照组合物提供的AUC的至少1.25倍)。本发明的一个更优选实施方式是其中试验组合物的相对生物利用度是含有GPI但不含有所述聚合物的对照组合物的至少2.0。AUC的测定方法是已知方法且有描述，例如，在Welling，″Pharmacokinetics Processes and Mathematics，″ACS Monograph185(1986)中。
糖原磷酸化酶抑制剂本发明适用于具有足够低的水溶性且希望提高其水溶性的GPI。所以，任何时候当人们希望提高GPI在使用环境中的浓度时，本发明发现是有用途径。GPI具有″低溶解度″是指GPI可以″基本上不溶于水″(其是指在任何生理相关性pH(例如pH1-8)和约22℃下测定GPI具有最低水中溶解度小于0.01mg/mL)，或″微溶于水″(也就是，水中溶解度至多约1mg/mL)。(除非另外说明，本文和权利要求书中的水溶解度是在约22℃下测定)。发现本发明的组合物非常适用于溶解度降低的GPI，并且因此优选用于溶解度小于0.5mg/mL的GPI，并且更优选用于溶解度小于0.1mg/mL的GPI。通常，据称GPI具有大于约10mL的剂量-水中溶解度的比率，其中该溶解度(mg/mL)是在任何生理相关性水溶液(例如，那些1-8的pH值)中的最小值，包括USP模拟胃和肠的缓冲液，而且是以mg给药。如上所述，发现本发明组合物非常适用于GPI的溶解度降低且剂量增加。所以，由于剂量-溶解度比率增高使所述的组合物优选，并且因此优选剂量-溶解度比率大于100mL，更优选剂量-溶解度比率大于400mL。
更加可取地，GPI与GP酶在吲哚袋结合位点相结合。如本文和权利要求书所述，″结合″是指GPI的一部分结合GP酶，结合方式是使GPI的一部分以范德华键合或氢键与该结合位点的某些残基的一部分或所有部分接触。在一个优选实施方式中，GPI与GP酶在GP的下列残基的一部分或所有部分结合母体二级结构残基数目13-23螺旋α1 24-37转角38-39，43，46-47螺旋α2 48-66，69-70，73-74，76-7879-80链β1 81-86，87-88链β2 89-9293螺旋α3 94-102103螺旋α4 104-115116-117螺旋α5 118-124125-128链β3 129-131132-133螺旋α6 134-150151-152链β4 153-160161链β4b 162-163
164-166链β5 167-171172-173链β6 174-178179-190链β7 191-192194，197链β8 198-209210-211链β9 212-216链β10 219-226，228-232233-236链β11 237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276链β11b 277-281回折282-289螺旋α8 290-304更优选，GPI在一个或两个亚基上与GP的一个或多个下列残基结合母体二级结构残基数目13-23螺旋α1 24-37转角 38-39，43，46-47螺旋α2 48-66，69-70，73-74，76-7879-80链β2 91-9293螺旋α3 94-102
103螺旋α4 104-115116-117螺旋α5 118-124125-128链β3 129-130链β4 159-160161链β4b162-163164-166链β5 167-168链β6 178179-190链β7 191-192194，197链β9 198-200链β10220-226228-232233-236链β11237-239，241，243-247248-260螺旋α7 261-276链β11b 277-280尤其更优选，GPI在一个或两个亚基上与GP的一个或多个下列残基结合残基数目33-3949-66
9498102125-126160162182-192197224-226228-231238-239241245247更优选，GPI在一个或两个亚基上与GP的一个或多个下列残基结合残基数目37-3953576063-64184-192226229所述的吲哚袋结合位点在U.S.临时专利申请系列号95790(1998年8月7日提交)中和相应公开的欧洲专利申请号EP0978279 A1中有更详细的描述，其有关文献在此引入作为参考。
可以相信某些化合物能够在吲哚袋结合位点上结合。所以，本发明优选的GPI是那些能够在这个位点结合的GPIs。一组此类化合物具有式I的结构 式I以及其药学可接受盐和前药，其中虚线(---)是任选的键，并且式I的多种取代基如下所述；当虚线(---)是一个键时A是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(卤代)＝，或当虚线(---)不是键时A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；R1，R10或R11分别独立地是H、卤素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R2是H；R3是H或(C1-C5)烷基；R4是甲基，乙基，正丙基，羟基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C4)烷基，苯基羟基(C1-C4)烷基，苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环在碳上独立地被下列基团一-，二-或三-取代H，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羟基，氨基或氰基；或或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，异噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，异噻唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，哒嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4杂环任选地独立地被下列基团一-或二-取代卤素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基或羟基，并且该一-或二-取代基与碳连接；R5是H，羟基，氟，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，氨基(C1-C4)烷氧基，一-N或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基，羧基(C1-C4)烷氧基，(C1-C5)烷氧基-羰基(C1-C4)烷氧基，苄氧基羰基(C1-C4)烷氧基，或羰氧基，其中所述的羰氧基是与下列基团碳-碳相连苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基，并且其中上面所述的R5环任选地被下列基团一取代卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基或三氟甲基，且所述的单取代基与碳结合；R7是H，氟或(C1-C5)烷基；或R5和R7可以一起构成氧代；R6是羧基，(C1-C8)烷氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，其中R8是(C1-C3)烷基，羟基或(C1-C3)烷氧基；和R9是H，(C1-C8)烷基，羟基，(C1-C8)烷氧基，亚甲基-全氟化(C1-C8)烷基，苯基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，.吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中上面所述的R9是碳-氮连接的；或R9是一-、二-或三-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立地是H，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基；或R9是一-或二-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基独立地是苯基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基或1，3，5-三嗪基，
其中非芳族含氮R9环任选地在氮上被下列基团一-取代(C1-C6)烷基，苄基，苯甲酰基或(C1-C6)烷氧基羰基并且其中该R9环任选地在碳上被下列基团一-取代卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，氨基，或一-N-和二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，条件是不包括季化氮且没有氮-氧，氮-氮或氮-卤素键；R12是哌嗪-1-基，4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基，4-甲酰基哌嗪-1-基，吗啉代，硫代吗啉代，1-氧代硫代吗啉代，1，1-二氧代-硫代吗啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代-噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，2-(C1-C6)烷氧基羰基吡咯烷-1-基，噁唑烷-3-基或2(R)-羟甲基吡咯烷-1-基；或R12是3-和/或4-一-或二-取代的氧氮杂环丁烷(oxazetidin)-2-基，2-、4-和/或5-一-或二取代的噁唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1-氧代噻唑烷-3-基，2-、4-和/或5-一-或二-取代的1，1-二氧代噻唑烷-3-基，3-和/或4-，一-或二-取代的吡咯烷-1-基，3-、4-和/或5-，一-、二-或三-取代的哌啶-1-基，3-、4-和/或5-一-、二-或三-取代的哌嗪-1-基，3-取代的氮杂环丁烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的1，2-噁嗪烷(oxazinan)-2-基，3-和/或4-一-或二-取代的吡唑烷-1-基，4-和/或5-，一-或二-取代的异噻唑烷-2-基，4-和/或5-，一-和/或二-取代的异噻唑烷-2-基，其中该R12取代基独立地是H，卤素，(C1-C5)烷基，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲酰基，氧代，羟基亚氨基，(C1-C5)烷氧基，羧基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，(C1-C4)烷氧基亚氨基，(C1-C4)烷氧基甲氧基，(C1-C6)烷氧基羰基，羧基(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基；条件是如果R4是H、甲基、乙基或正丙基，R5是OH；条件是如果R5和R7是H，则R4不是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基且R6是C(O)NR8R9，C(O)R12或(C1-C4)烷氧基羰基。
式I的化合物公开在PCT申请号WO 96/39385中，其全部内容在此引入作为参考。
在本发明的另一优选方面中，GPI具有式II的结构，其是能够结合吲哚袋结合位点的另一类化合物 式II以及其药学可接受盐和前药，其中虚线(---)是任选的键且式II的取代基如下所述当虚线(---)是一个键时，A是-C(H)＝、-C((C1-C4)烷基)＝或-C(卤代)＝或-N＝，或当虚线(---)不是键时，A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；R1，R10或R11分别独立地是H、卤素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；R2是H；R3是H或(C1-C5)烷基；R4是甲基，乙基，正丙基，羟基(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，苯基(C1-C4)烷基，苯基羟基(C1-C4)烷基，苯基((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环在碳上独立地被下列基团一-，二-或三-取代H，卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，三氟甲基，羟基，氨基，氰基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；或或R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基，噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基，噁唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，异噁唑-3-、-4-、-5-基(C1-C4)烷基，异噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基，哒嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基，嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基，吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基，1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-(C1-C4)烷基，其中前面所述的R4杂环任选地独立地被下列基团一-或二-取代卤素，三氟甲基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基，羟基或氰基并且所述取代基与碳连接；或R4是R15-羰氧基甲基，其中所述的R15是苯基，噻唑基，咪唑基，1H-吲哚基，呋喃基，吡咯基，噁唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或1，3，5-三嗪基并且其中上面所述的R15环任选地独立地被下列基团一-或二-取代卤素，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或三氟甲基并且所述的一-或二-取代基与碳连接；R5是H，甲基，乙基，正丙基，羟甲基或羟乙基；R6是羧基，(C1-C8)烷氧基羰基，苄氧基羰基，C(O)NR8R9或C(O)R12，其中R8是H，环(C1-C6)烷基，环(C3-C6)烷基，环(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基，羟基或(C1-C8)烷氧基；和R9是H，环(C3-C8)烷基，环(C3-C8)烷基(C1-C5)烷基，环(C4-C7)链烯基，环(C3-C7)烷基(C1-C5)烷氧基，环(C3-C7)烷氧基，羟基，亚甲基-全氟化(C1-C6)烷基，苯基或杂环，其中所述杂环是吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，二氢苯并噻喃基或四氢苯并噻唑基，其中该杂环环是碳-氮连接的；或R9是(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任选地被下列基团一取代环(C4-C7)烯-1-基，苯基，噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，吡喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，1-氧代硫代吗啉基，1，1-二氧代硫代吗啉基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，哌嗪基，1，3，5-三嗪基或吲哚基并且其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基任选地另外独立地被下列基团一-或二-取代卤素，羟基，(C1-C5)烷氧基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，氰基，羧基，或(C1-C4)烷氧基羰基；和其中R9环任选地在碳上独立地被下列基团一-或二-取代卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，羟基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基，氰基，羧基，(C1-C5)烷氧基羰基，氨基甲酰基，甲酰基或三氟甲基并且该R9环可以任选地另外独立地被(C1-C5)烷基或卤素一-或二-取代；条件是不含有位于任何R9杂环上的季化氮；R12是吗啉代，硫代吗啉代，1-氧代硫代吗啉代，1，1-二氧代硫代吗啉代，噻唑烷-3-基，1-氧代噻唑烷-3-基，1，1-二氧代噻唑烷-3-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，哌嗪-4-基，氮杂环丁烷-1-基，1，2-噁嗪烷(oxazinan)-2-基，吡唑烷-1-基，异噁唑烷-2-基，异噻唑烷-2-基，1，2-氧氮杂环丁烷-2-基，噁唑烷-3-基，3，4-二氢异喹啉-2-基，1，3-二氢异吲哚-2-基，3，4-二氢-2H-喹啉-1-基，2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基，2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基，3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基，3，4-二氢-苯并[c][1，2]噁嗪-1-基，1，4-二氢苯并[d][1，2]噁嗪-3-基，3，4-二氢-苯并[e][1，2]噁嗪-2-基，3H-苯并[d]异噁唑-2-基，3H-苯并[c]异噁唑-1-基或氮杂环庚烷(azepan)-1-基；其中该R12环任选地被下列基团独立地一-，二-或三-取代卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，羟基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C，-C5)烷基氨基甲酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基，(C1-C5)烷氧基羰基，苄氧基羰基，(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，羧基(C1-C5)烷基，氨基甲酰基(C1-C5)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基(C1-C5)烷基，羟基(C1-C5)烷基，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，氨基(C1-C4)烷基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基，氧代，羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基并且其中不超过2个取代选自氧代，羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基，并且氧代，羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基位于非芳族碳上；和其中所述的R12环任选地另外独立地被(C1-C5)烷基或卤素一-或二-取代；条件是当R6是(C1-C5)烷氧基羰基或苄氧基羰基时，则R1是5-卤代，5-(C1-C4)烷基或5-氰基且R4是(苯基)(羟基)(C1-C4)烷基，(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基，羟甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar是噻吩-2-或-3-基，呋喃-2-或-3-基或苯基，其中该Ar任选地被卤素独立地一-或二-取代；条件是当R4是苄基和R5是甲基时，R12不是4-羟基-哌啶-1-基或当R4是苄基和R5是甲基时则R6不是C(O)N(CH3)2；条件是当R1和R10和R11是H时，R4不是咪唑-4-基甲基，2-苯基乙基或2-羟基-2-苯基乙基；条件是当R8和R9是正戊基时，R1是5-氯、5-溴、5-氰基、5(C1-C5)烷基、5(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；条件是当R12是3，4-二氢异喹啉-2-基，该3，4-二氢异喹啉-2-基不被羧基((C1-C4)烷基取代；条件是当R8是H和R9是(C1-C6)烷基，R9在与NHR9的氮原子N连接的碳上不被羧基或(C1-C4)烷氧基羰基取代；和条件是当R6是羧基和R1，R10，R11和R5全部是H时，则R4不是苄基，H，(苯基)(羟基)甲基，甲基，乙基或正丙基。
式II的化合物公开在PCT申请号WO 96/39384中，其全部内容在此引入作为参考。
在本发明的另一优选方面中，GPI具有式III的结构，其是能够结合所述吲哚袋结合位点的另一类化合物 式III其前药或该化合物或所述前药的药学可接受盐，其中式III具有下列取代基
R1是(C1-C4)烷基，(C3-C7)环烷基，苯基或被至多三个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素取代的苯基；R2是(C1-C4)烷基；和R3是(C3-C7)环烷基；苯基；在对位被(C1-C4)烷、卤素、羟基(C1-C4)烷基或三氟甲基取代的苯基；在间位被氟取代的苯基；或在邻位被氟取代的苯基。
式III的化合物详细描述在普通转让(commonly assigned)的U.S.专利号5,998,463中，其有关内容在此引入作为参考。
在本发明的另一优选方面，GPI具有式IV的结构，其是能够结合所述吲哚袋结合位点的另一类化合物 式IV其立体异构体、药学可接受盐或前药，或者前药的药学可接受盐，其中式IV具有下列取代基Q是芳基，被取代的芳基，杂芳基或被取代的杂芳基；各个Z和X独立地是(C、CH或CH2)、N、O或S；X1是NRa、-CH2-、O或S各个----独立地是键或不存在，条件是两个----不能同时是键；R1是氢，卤素，-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-C1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，-N(C1-C8烷基)2，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8链烯基，或-C2-C8链炔基；各个Ra和Rb独立地是氢或-C1-C8烷基；Y是 或不存在；
R2和R3独立地是氢，卤素，-C1-C8烷基，-CN，-C≡C-Si(CH3)3，-OC1-C8烷基，-SC1-C8烷基，-CF3，-NH2，-NHC1-C8烷基，-N(C1-C8烷基)2，-NO2，-CO2H，-CO2C1-C8烷基，-C2-C8链烯基或-C2-C8链炔基，或R2和R3与其相连的环上的原子一起构成含有0-3个杂原子和0-2个双键的五或六元环；R4-C(＝O)-A；A是-NRdRd，-NRaCH2CH2ORa， 或 各个Rd独立地是氢，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，或被取代的杂芳基；各个Rc独立地是氢，-C(＝O)ORa，-ORa，-SRa或-NRaRa；和各个n独立地是1-3。
式IV的化合物公开在授权的U.S临时专利申请系列号60/157,148(1999年9月30日提交)，其相关内容在此引入作为参考。
在一个尤其优选的实施方式中，GPI选自一种下列式I的化合物5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-甲氧基-甲基氨基甲酰基甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺；
5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4R)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基-酰胺；和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基]-酰胺。
在另一尤其优选的实施方式中，GPI选自一种下列式II的化合物5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2((3S，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2((3R，4S)-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；和5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1-氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺。
在另一尤其优选的实施方式中，GPI选自下列式III的化合物.
5-乙酰基-1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-N-[3-[(苯基氨基)羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；5-乙酰基-N-[3-[(环己基氨基)羰基]苯基-1-乙基-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-甲酰胺；和5-乙酰基-N-[3-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]苯基]-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-3-甲酰胺。
在另一尤其优选的实施方式中，GPI选自一种下列式IV的化合物2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)苄基-2-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；和
2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺。
升高浓度的聚合物适合本发明组合物的升高浓度的聚合物应该是惰性的，也就是说它们在化学上不与GPI以不利方式反应，是药学可接受的，并且在水溶液中在生理相关性pH(例如1-8)下具有至少一定程度的溶解度。所述的聚合物可以是中性或可电离的，并且在pH范围1-8的一个部分内具有至少0.1mg/mL的水溶解度。该聚合物是″升高浓度的聚合物″是指符合至少一条，且更优选符合两条的下列条件的聚合物。第一个条件是相对于由等量GPI但无聚合物组成的对照组合物来说，升高浓度的聚合物可以提高GPI在使用环境中的MDC。也就是，一旦将组合物引入到使用环境中，相对于对照组合物而言，该聚合物使GPI的水中浓度升高。更加可取地，所述的聚合物使GPI在水溶液中的MDC相对于对照组合物而言升高至少1.25倍，更优选至少2倍和最优选至少3倍。第二个条件在于升高浓度的聚合物与对照组合物相比增加了GPI在使用环境中的AUC，所述的对照组合物由GPI组成但不含有所述聚合物。也就是说，在使用环境中，含有GPI和所述升高浓度的聚合物的组合物浓度与时间的曲线下面积(AUC)在引入到使用环境时至引入到使用环境后270分钟之间的任意90分钟时间内是含有等量GPI但不合有聚合物的对照组合物的至少1.25倍。
适用于本发明的升高浓度的聚合物可以是纤维素或非纤维素的。所述的聚合物聚合物在水溶液中可以是中性或可电离的。其中，优选可电离和纤维素类聚合物，更优选可电离纤维素类聚合物。
一类优选的聚合物含有本质上″两亲性″的聚合物，是指所述的聚合物具有疏水和亲水部分。疏水基团可以包括例如脂族或芳族烃基。亲水性基团可以包括能够结合氢的可电离或非电离基团，例如氢氧根、羧酸、酯、胺或酰胺。
优选两亲性和/或可电离聚合物，因为相信此类聚合物倾向于对GPI具有较强的相互作用并且可以在上述使用环境中形成不同种类的聚合物/药物组合件。此外，所述聚合物的电离基团的相同电荷的排斥性可以起将聚合物/药物组合件的大小限定在毫微米或亚微米级的规模。譬如，虽然希望不受具体理论的限制，所述的聚合物/药物组合件可以含有四周包围着聚合物的疏水性GPI簇，同时聚合物的疏水区指向GPI且聚合物的亲水区指向水环境。或者，根据GPI的具体化学性质，聚合物的电离官能团可以，例如经离子对或氢键与GPI的电离或极性基团关联。在可电离聚合物的情况中，聚合物的亲水区应含有电离官能团。此类聚合物/药物组合件在溶液中可以很好地装配成带电的聚合胶束样结构。在任何情况中，无论作用机理如何，发明人观察到此类两亲性聚合物，特别是可电离纤维素类聚合物，在水溶液中具有比无此类聚合物的对照组合物提高了的GPI的MDC和/或AUC。
令人惊奇地，当将GPI的无定形形式给予到使用环境中时，所述的两亲性聚合物可以大大提高所得GPI的最大浓度。此外，所述的两亲性聚合物与GPI相互作用以防止GPI从溶液中沉淀或结晶出来，尽管GPI的浓度大大高于其平衡浓度。特别是，当优选的组合物是GPI和升高浓度的聚合物的固体无定形分散体时，该组合物提供非常高的药物浓度，特别是当所述的分散体是基本上均匀的。最大药物浓度可以是结晶GPI的平衡浓度的2倍和通常至多10倍。这样的高GPI浓度由此提高了GPI的相对生物利用度。
适用于本发明的一类聚合物包括中性非纤维素类聚合物。聚合物的实例包括具有羟基、烷酰基氧基和环酰氨基的取代基的乙烯乙烯聚合体和共聚物；具有至少一部分的其重复单元是非水解(乙酸乙烯酯)形式的聚乙烯醇；聚乙烯醇聚乙烯乙酸酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
适合本发明的另一类聚合物包括可电离非纤维素类聚合物。示例聚合物包括羧酸官能化乙烯聚合体，例如羧酸官能化聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化聚丙烯酸酯，例如Massachusetts的Rohm Tech Inc.制造的EUDRAGITS?。胺官能化聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；蛋白；和羧酸官能化淀粉，例如羟乙酸淀粉。
两亲性的非纤维素类聚合物是相对亲水和相对疏水单体的共聚物。实例包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。此类共聚物的示例市售级包括EUDRAGITS，其是甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。
一类优选的聚合物包括具有至少一个酯-和/或醚-连接的取代基的可电离和中性纤维素类聚合物，其中所述的聚合物对各个取代基具有至少0.1的取代度。应该注意在本文的聚合物命名中，醚连接的取代基是在″纤维素″前面引用成为与醚基连接的部分；例如，″乙基苯甲酸纤维素″具有乙氧基苯甲酸取代基。同样地，酯连接的取代基在″纤维素″后面引用是指羧酸酯；例如，″纤维素邻苯二甲酸酯″各个邻苯二甲酸部分具有一个与聚合物酯连接的羧酸且其他羧酸未反应。
还应该注意，称作例如，"邻苯二甲酸乙酸纤维素″(CAP)是指任何具有经酯键与大部分的纤维素类聚合物的羟基连接的乙酸和邻苯二甲酸基团的纤维素类聚合物家族。通常，各个取代基的取代度可以是0.1-2.9，只要符合该聚合物的其他标准。″取代度″是指纤维素链上每个糖重复单元的三个羟基被取代的平均数。例如，如果纤维素链上的全部羟基被邻苯二甲酸取代，则邻苯二甲酸的取代度是3。在各种聚合物家族类还包括具有附加取代基的纤维素类聚合物，附加取代基是以较小的量加入基本上不会改变该聚合物的性能。
两亲性纤维素可以通过用至少一种相对疏水性取代基来取代各个糖重复单元上存在的任何和全部3个羟基取代基来制备。疏水性取代基可以基本上是任何取代基，如果取代达到足够高的水平或取代度，它们可以赋予所述的纤维素类聚合物主要的水不溶性。所述聚合物的亲水区可以是那些相对未取代的部分，因为未取代的羟基本身相对亲水，或着是那些被亲水性取代基取代的区域。疏水性取代基的实例包括醚连接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或酯连接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和醚-和/或酯-连接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。亲水性基团包括醚-和酯-连接的非电离基团，例如羟基烷基取代基羟乙基、羟丙基，和烷基醚基团，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特别优选的亲水性取代基是醚-和酯-连接的可电离基团，例如羧酸、硫代羧酸、被取代的苯氧基、胺、磷酸盐或磺酸盐。
一类的纤维素类聚合物包括中性聚合物，是指所述的聚合物在水溶液中基本上不电离。此类聚合物含有非电离取代基，其可以是醚连接的或酯连接的。醚连接的非电离取代基的实例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等.；羟基烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基等；和芳基，例如苯基。酯连接的非电离基团的实例包括烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯醚。然而，当含有芳基时，所述的聚合物可以需要含有足够量的亲水性取代基，使该聚合物在1-8的生理相关性pH下具有至少少许的水溶解度。
可以用作所述聚合物的非电离性聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素乙酸酯和羟乙基乙基纤维素。
一组优选的中性纤维素类聚合物是那些两亲性的。示例聚合物包括羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素乙酸酯，其中相对于聚合物上的其他重复单元来说，具有比未取代羟基和羟丙基取代基更加高数量的甲基和乙酸酯取代基的纤维素类重复单元构成了疏水区域。
一类优选的纤维素类聚合物包括在生理相对性pH下具有至少部分可电离取代基和至少一种可电离取代基的聚合物，其可以是醚连接的或酯连接的。醚连接的可电离取代基实例包括羧酸类，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水杨酸；烷氧基苯甲酸类，例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸；烷氧基邻苯二甲酸的多种异构体，例如乙氧基邻苯二甲酸和乙氧基间苯二甲酸；烷氧基烟酸的多种异构体，例如乙氧基烟酸；和吡啶甲酸的多种异构体，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；被取代的苯氧基，例如羟基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、三甲基氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸乙氧基；和磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。酯连接的可电离取代基的实例包括羧酸酯，例如琥珀酸酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸酯、间苯二甲酸酯、1，2，4-苯三酸酯；和吡啶二羧酸的多种异构体等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；被取代的苯氧基，例如氨基水杨酸；胺，例如天然或合成氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙酰基磷酸酯；和磺酸酯，例如乙酰基磺酸酯。为了使芳族取代的聚合物也具有必要的水溶性，还希望足够的亲水性基团如羟丙基或羧酸官能团与该聚合物连接，从而至少在任何可电离基团电离的pH值下使该聚合物可溶于水。在某些情况中，芳族基团本身就可电离，例如邻苯二甲酸酯或1，2，4-苯三酸酯取代基。
在生理相关性pH下至少部分电离的可电离纤维素类聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1，2，4-苯酸酸酯、甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素丁酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸、纤维素乙酸间苯二甲酸、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
符合两亲性定义的具有亲水和疏水区的纤维素类聚合物实例包括聚合物，例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯，其中具有一个或多个乙酸酯取代基的纤维素重复单元相对于那些没有乙酸酯取代基或者具有一个或多个电离邻苯二甲酸酯和纤1，2，4-苯酸酸酯取代基的纤维素重复单元而言疏水。
特别可取的可电离聚合物的子集是那些同时具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基且由此是两亲性的聚合物。示例聚合物包括纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸琥珀酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素丁酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、乙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯、羟丙基纤维素乙酸1，2，4-苯三酸琥珀酸酯、纤维素丙酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素丁酸1，2，4-苯三酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸、纤维素乙酸间苯二甲酸酯、纤维素乙酸吡啶二羧酸酯、水杨酸纤维素乙酸酯、羟丙基水杨酸纤维素乙酸酯、乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基乙基苯甲酸纤维素乙酸酯、乙基邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、乙基烟酸纤维素乙酸酯，和乙基吡啶甲酸纤维素乙酸酯。
另一类特别可取的纤维素类可电离聚合物的子集是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示例聚合物包括羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基甲基纤维素琥珀酸酯，和羟乙基纤维素乙酸琥珀酸酯。
尤其优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯(CAT)、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸和纤维素乙酸间苯二甲酸酯。最优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，和纤维素乙酸1，2，4-苯三酸酯。
虽然讨论了具体聚合物适用在本发明的混合物中，此类聚合物的混合物也适用。所以术语″聚合物″包括除了一种聚合物以外还包括聚合物的混合物。
为了获得最佳性能，特别是在使用之前长时间储藏时，优选GPI在可能的程度上保持无定形状态。发明人发现，当无定形GPI物质的玻璃化转变温度Tg明显高于该组合物的储藏温度时可以达到这种最佳化。特别是，优选GPI的无定形状态的Tg为至少40℃且优选大于60℃。对于本发明的其他方面，其中该组合物是固体，GPI在升高浓度的聚合物中的基本上无定形的分散体和其中GPI本身具有较低Tg(约70℃或更低)时，优选所述的升高浓度的聚合物具有至少40℃，优选至少70℃和更优选大于100℃的Tg。示例高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT和其他具有烷基化或芳族取代基或同时具有烷基化和芳族取代基的纤维素类化合物。
此外，疏水优选的聚合物，也就是两亲性纤维素类聚合物，是指具有比本发明的其他聚合物更高的升高浓度特性。对于任何具体的GPI，具有最佳升高浓度性质的两亲性纤维素可能有所不同。然而，本发明人发现，通常那些具有可电离取代基的两亲性纤维素性能最好。含有此类聚合物的组合物的体外试验比本发明含有其他聚合物的组合物具有更高的MDC和AUC。通常，所述的组合物的MDC和AUC是对照组合物的4倍，并且在某些情况中是对照组合物的8倍。
组合物的制备组合物可以含有GPI和升高浓度的聚合物的物理混合物或GPI和聚合物的分散体。更加可取地，形成该组合物使至少大部分(至少60％)的GPI为无定形状态。在其中所述组合物是无定形GPI和聚合物的物理混合物的情况中，无定形GPI可以通过已知方法制备。通常，GPI的无定形形式通过下列方法制备(1)熔化药物，随后快速冷却(例如熔融-冻凝法)；(2)将药物溶解在溶剂中，随后沉淀或蒸发(例如，喷雾干燥、喷雾包衣)；或(3)药物的机械加工(例如挤出、球磨)。可以采用加热(如熔融法)、溶剂和机械力的多种联合形式来产生无定形GPI。
GPI和升高浓度的聚合物的分散体可以按照任何已知方法制备，其使至少大部分(至少60％)的GRI是无定形状态。例举的机械方法包括研磨和挤出；熔融方法包括高温熔融、溶剂改性的熔融和熔融-冻凝法；和溶剂方法包括非溶剂沉淀、喷雾包衣和喷雾干燥。虽然本发明的分散体可以通过任何上述方法制备，但当GPI分散在聚合物中使其基本上无定形且基本上均匀分布在整个聚合物中时，所述的分散体一般具有其最大生物利用度和稳定性。尽管在某些情况中基本上无定形和基本上均匀的分散体可以通过任何上述方法来制备，但发现所述的分散体优选通过″溶剂法″来制成，其包括将GPI和一种或多种聚合物溶解在普通溶剂中。″普通″在此是指溶剂可以是化合物的混合物，其同时使药物和所述的聚合物溶解。当GPI和所述的聚合物均溶解之后，通过蒸发和通过与非溶剂混合可以迅速除去溶剂。可例举的方法是喷雾干燥、喷雾包衣(锅包衣、流化床包衣等)，和通过聚合物和药物溶液与CO2、水或一些其他非溶剂快速混合产生沉淀。更加可取地，溶剂的除去得到基本上均匀的固体分散体。如上所述，在上述基本上均匀的分散体中，GPI尽可能均匀分散在整个聚合物中且可以是GPI分散在聚合物中的固体溶液。当所得的分散体构成GPI在聚合物中的固体溶液时，该分散体在热力学上是稳定的，这意味着GPI在聚合物中的浓度等于或小于其平衡值，或者是一种过饱和固体溶液，其中分散体聚合物中的GPI浓度高于其平衡值。
溶剂可以通过喷雾干燥的方法除去。术语喷雾干燥一般且广义上指包括是液体混合物裂解为小液滴(喷雾)和在容器(喷干设备)中迅速除去混合物中的溶剂的方法，其中存在从液滴蒸发掉溶剂的强驱动力。溶剂蒸发的强驱动力一般是通过使喷干设备中溶剂的分压充分低于溶剂在干燥液滴温度下的蒸气压来提供。这可以通过下列方法来实现(1)使喷雾干燥设备中压力保持在部分真空(例如，0.01-0.50atm)；(2)将液滴与温热的干燥气体混合；或(3)上述两者。此外，至少一部分的蒸发溶剂所需的热量可以通过加热喷雾溶液来提供。
适合喷雾干燥的溶剂可以是任何GPI和聚合物协同溶解在其中的有机化合物。更加可取地，该溶液还是具有等于或小于150℃沸点的挥发性溶剂。此外，所述的溶剂应该具有相对低的毒性且可以从分散体除去达到The International Committee on Harmonization(ICH)准则可接受的水平。除去溶剂达到这样的水平可能需要处理步骤，例如喷雾干燥或喷雾包衣法后进行盘式干燥。优选的溶剂包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和其他多种溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。低挥发性溶剂例如二甲基乙酰胺和二甲基亚砜也可以使用。还可以使用溶剂的混合物，例如50％甲醇和50％丙酮，可以是与水的混合物，只要聚合物和GPI充分溶解使喷雾干燥法可以实现。通常，优选非水溶剂，这是指溶剂含有少于约40％(重量)的水。然而，对于某些GPI，相对于不存在水时来说，将少量的水，通常约5％(重量)-约35％(重量)的水，加入到溶剂如丙酮中实际上可以提高GPI在该溶剂中的溶解度。在这样的情况中，或者是为了提高聚合物的溶解度，可能优选加入水。
一般地，干燥气体的温度和流速选择在使聚合物/药物溶液的液滴在它们到达设备壁时充分干燥，使它们基本上成为固体，并由此形成细粉且不粘着在设备壁上。获得这种干燥水平的实际时间长度取决于液滴的大小。液滴的大小一般直径为1μm-500μm，同时更常见为5-100μm。大的液滴的表面与体积比和大的溶剂蒸发的驱动力可以使实际干燥时间为数秒或更短时间，并且更常见是少于0.1秒。这种快速干燥常常是颗粒保持均匀分散体而不是分离到富集药物和富集聚合物相所必须的。固化时间应该少于100秒，优选少于数秒，和更优选少于1秒。通常，为了获得GPI/聚合物溶液的这种快速固化，优选在喷雾干燥过程中形成的液滴的大小直径小于100μm，优选直径小于50μm，和更优选直径小于25μm。由此生成的固体微粒一般在直径上小于100μm，和优选直径小于50μm，和更优选直径小于25μm。通常，微粒直径是1-20μm。
固化后，固体粉末一般在喷雾干燥室中滞留约5-60秒，随后进一步蒸发掉固体粉末中的溶剂。固体分散体的最终溶剂含量在其存在于干燥器中时应该较低，由于这样降低了GPI分子在该分散体中的可动性，所以提高了其稳定性。通常，分散体的溶剂含量在其滞留在喷雾干燥室中时应该小于10％(重量)并优选小于2％(重量)。在某些情况中，可以优选将溶剂或聚合物或其他赋形剂的溶液喷雾到喷雾干燥室中形成颗粒，只要对分散体没有不利影响。
喷雾干燥法和喷雾干燥设备一般性地描述在Perry’s ChemicalEngineers’Handbook，Sixth Edition(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.)McGraw-Hill Book Co.1984，pages 20-54 to 20-57中。有关喷雾干燥方法和设备的详细情况由Marshall″Atomizationand Spary-Drying，″50 Chem.Eng.Prog.Monogr.；Series 2(1954)综述。
虽然所述的组合物是简单的物理混合物，但所述的组合物可以通过干法一或湿法混合药物或药物混合物与所述的聚合物制成所述的组合物。混合方法包括物理方法以及湿法制粒和包衣方法。可以采用任何常规混合方法，包括那些基本上使药物和聚合物转化为分子分散体的方法。
譬如，混合方法包括对流混合、剪切混合或扩散性混合。对流混合包括利用叶片或浆片、旋转螺杆，或通过反转粉末床，使相对大量的物质从粉末床的一个部分移动到另一部分。剪切混合是在被混合的物质中形成滑面时发生。扩散性混合包括使单一的微粒交换位置。这些混合方法可以利用间歇式或连续式的设备进行。Tumbling混合器(例如双壳)是常用于间歇法的设备。连续混合可以用来改进组合物的均匀性。
还可以采用研磨来制备本发明的组合物。研磨是减小固体粒度的机械方法(粉碎)。最常用类型的研磨设备是旋转剪切机、锤、滚柱和流能磨。设备的选择取决于药物形式中成分的特性(例如，柔软、研磨或易碎)。有数种此类方法可供选择作为湿法-和干法研磨技术，这还取决于成分的特性(例如药物在溶剂中的稳定性)。如果加入的物质不均匀，研磨方法同时可以充当混合方法。适合本发明的常规混合和研磨方法在Lachman等，The Theory and Practice of IndustrialPharmacy(3d Ed.1986)中全面讨论。本发明的组合物的成分也可以通过干法-和湿法制粒混合。
除了上述物理混合物以外，本发明的组合物可以构成任何实现将GPI和升高浓度的聚合物两者运送到使用环境中的目的的装置和装置的集合。所以，在口服施用给动物的