一种治疗骨质疏松的中药组合物及其制备方法[0002]骨质疏松症(osteoporosis，简称0P)是一种代谢性骨病，它是以骨量减少和量的微观结构退化为特征，导致骨的脆性增加以致易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病；分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症两大类，其中，原发性骨质疏松症约占90%。流行病学调查显示，骨质疏松症在亚洲和拉丁美洲发病率最高。据2006年全国大规模流行病学调查估算，全国50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，超2亿人存在低骨量问题，女性发病率明显大于男性。随着人类寿命的延长，人口老龄化给人类健康带来新的问题，骨质疏松症及其引起的骨折在世界常见多发病中已位于第七位，严重威胁着中老年人的健康。防治骨质疏松症是国内外共同的艰巨任务。[0003]到目前为止，骨质疏松症的发病机制研究也取得了一定的进展。日本研究人员通过动物实验发现，如果骨细胞遭到破坏，实验鼠就容易患上骨质疏松症。现代医学研究认为，骨再建部位的骨吸收和骨形成不平衡是骨质疏松症发病的关键。研究发现，雌激素的缺乏会导致IL-6，TNF等细胞因子分泌增加，从而促进骨的吸收和破骨细胞的生成；同样，衰老导致的性激素水平下降通过影响钙的吸收，引起继发性甲状旁功能亢进，从而导致骨量进一步减少。骨质疏松症是由遗传基因、激素调控、免疫功能、营养因素等多种因素相互作用的结果。[0004]骨质疏松症的治疗方法多种多样，包括药物治疗、针灸治疗、脉冲电磁场治疗、骨质疏松治疗仪治疗等，但由于其他方法的局限性目前仍以药物治疗为主。西医治疗主要采用骨吸抑制药(如激素类、双磷酸盐类)、骨形成促进药(如氟制剂、甲状旁腺激素)和骨矿化促进药(如钙制剂)。这些药物虽然在临床治疗上效果较好，但副作用也比较明显。钙是防治骨质疏松的基础药物，但过多的钙易导致高尿钙症和肾结石；激素替代疗法能降低绝经后妇女骨质疏松性骨折发生率，但存在导致阴道出血、乳房胀痛、水肿、体重增加等副作用，长期使用还可能增加乳腺癌、静脉血栓等的风险。由于副作用较多，西药在骨质疏松症的治疗方面受到很大的限制，研究者也在寻求其他更好的方法。有学者认为，通过增加未分化干细胞，在一定条件下可使骨细胞得到有效补充而促进骨形成，干细胞治疗可能成为治疗骨质疏松症的一种新方法，干细胞的获取、体外培养等也是目前急需解决的问题。 [0005]现有对骨质疏松症的治疗分中西医治疗两种方式，以药物治疗为主。现有临床报道多以治疗有效率为总体指标，以骨密度、疼痛指数等作为观察指标予以评分。西药治疗虽然有较好的疗效，但毒副作用甚多，因此使用受到一定的限制。 近年来，也逐步形成了多种治疗骨质疏松症的中药复方，并且取得了较好的疗效。临床使用的中药复方制剂既有来自六味地黄汤等经典方的加减，亦有根据中医辨证自拟的验方，均有缓解症状，改善骨密度等疗效。但是，大量的组方基本以补肾固精、行气活血为手段，方中采用药材长期使用伤及胃气，使脾胃失于濡养，久之则使人食欲低迷，更加不利于营养的摄取，对整体生理机能都会产生不利影响。同时，目前大多数的中药临床试验还缺乏随机、盲目、对照观察，样本量普遍较小，也缺乏长期的观察和跟踪报道。因此，还迫切需要对中医药治疗骨质疏松进行更加系统、深入的研究，开发出疗效确切、安全可靠的中药复方制剂。
[0006]为解决上述技术问题，提供一种疗效确切、安全可靠的治疗骨质疏松的中药复方制剂，本发明是采用如下技术方案实现的。[0007]一种用于治疗骨质疏松的中药组合物，按重量份包括下述原料:当归100-130份、川芎酒制50-70份、熟地黄200-250份、五加皮70-90份、桂技50-70份、杜仲盐制50-70份、续断50-70份、白及50-70份、烫骨碎补70-90份、龙骨50-70份、三七50-70份、黄芪150-180份、党参150-180份、自然铜煅制50-70份、木瓜50-70份、淫羊藿90-120份、粉萆蘚100-130份、土鳖虫70-90份、菟丝子盐制100-130份、补骨脂盐制100-130份。
[0008]优选的，按重量份包括下述原料:当归110-120份、川芎酒制55-65份、熟地黄210-240份、五加皮75-85份、桂技55-65份、杜仲盐制55-65份、续断55-65份、白及55-65份、烫骨碎补75-85份、龙骨55-65份、三七55-65份、黄芪160-170份、党参160-170份、自然铜煅制55-65份、木瓜55-65份、淫羊藿100-110份、粉萆蘚110-120份、土鳖虫75-85份、菟丝子盐制110-120份、补骨脂盐制110-120份。
[0009]优选的，按重量份包括下述原料:当归120份、川芎酒制60份、熟地黄240份、五加皮80份、桂技60份、杜仲盐制60份、续断60份、白及60份、烫骨碎补80份、龙骨60份、三七60份、黄芪160份、党参160份、自然铜煅制60份、木瓜60份、淫羊藿100份、粉萆蘚120份、土鳖虫80份、菟丝子盐制120份、补骨脂盐制120份。
[0010]中医认为，骨质疏松症属于中医“骨痿”范畴。认为肾为先天之本，主骨生髓，肾虚是骨质疏松症的主要原因。《素问.六节脏象论》中说:“肾者，封藏之本，精之处也，其华在发，其充在骨”。肾虚精亏，则不能主骨生髓，骨失濡养而致腰脊酸痛。现代研究也表明，肾虚时下丘脑-垂体-性腺轴功能减退，性激素水平下降，引起成骨功能下降，单位体积内骨组织含量减少，发生骨质疏松症。脾胃为后天之本脾虚不能补养先天，又会导致肾精不足，筋骨失养，骨痿不用。脾虚可能通过直接造成钙磷等与骨量相关的营养物质的吸收不足而引发骨质疏松，是骨质疏松的一个重要病因。
[0011]从中医理论出发，中医药治疗骨质疏松症具有疗效好，毒副作用小的特点。药理作用表明，多数单味中药对骨质疏松症都有一定的防治作用。如葛根可对卵巢切除和睾丸切除的动物骨骼起保护作用，能改善骨密度，促进骨形成；淫羊藿、骨碎补等所含总黄酮可促进大鼠骨I型胶原蛋白的合成、抑制其水解吸收从而提高大鼠骨密度。
[0012] 老年性原发性的骨质疏松症的主证是肾气虚衰。肾气胜则骨强而髓旺，肾气衰则骨枯而髓减。本发明中包含了当归、川芎、白及、熟地黄、补骨脂、续断、龙骨、骨碎补等二十味中药材。其中续断、骨碎补、补骨脂、自然铜续筋接骨，五加皮、桂枝、木瓜舒筋活络行药力，除重在补肾阳外，并辅以强筋健骨，因此标本兼顾。调理脾胃。脾脏如果健康，可以化生精微，培育和充养肾中的精气；脾胃又是气机升降的枢纽，维持气、血、精、液的相互转化。脾旺肾壮，则精充血足，从而荣养润泽骨骼。老年人胃肠消化、吸收功能减退，会影响对饮食中钙及药品的吸收利用，因此，治疗时也要注意对脾、胃的调理。其中粉萆蘚除湿以制补益诸药之碍脾作用，使其补气而不碍脾。
[0013]凡筋骨不强者，辨证均应从重要脏腑入手以治其本，而筋骨不强用药更重脾、肾两脏，除因肾为先天之本，脾为后天之本的对应关系外，更从扶正祛邪、标本同治的角度进行论治，在服用强壮筋骨药物时，也加入顾护脾胃气机成分；脾以健运为常，胃以通降为顺，脾与胃一脏一腑，一运一纳，一升一降，在生理上相辅相成，共同完成饮食的消化吸收，二者用药虽有虚实之分，但需要兼顾，脾为阴土喜燥，胃为阳土喜润，否则易致气机失常。
[0014]本发明中黄芪针对如脾胃气虚者，具调理脾胃之气，因其甘温、苦燥、升提之性；对体质不强，饮食消化不良，气机不升者具有较好作用；对年老体弱易生湿阻、气滞、食积者，本方健运通降，补消兼顾，用祛湿、理气、消食、化痰之用，本发明中有党参等味；湿困脾胃，芳化苦燥:以湿困脾胃证最为多见，如纳呆食少，痞满胀塞，脘胀不畅，大便不爽，舌苔厚腻等，宜用芳香化湿之药如粉萆蘚。本发明中黄芪功效补益中气、利水消肿；与党参补中益气，健脾益中。用于体质虚弱，气短心悸，食少便溏等有较好治疗作用。与具有利湿浊，祛风湿功效的粉萆蘚合用；解除诸药有碍脾胃之效。
[0015]调畅营血。《灵枢》云:“血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨强劲，关节清利”，即骨骼的濡养有赖于精充髓满、血和气旺。因此血脉之盈虚、血行之畅塞，均直接影响着骨骼的营养和生长。故在上述治疗的基础上，应酌情加用养血合营之品。常用中药，如方中具有活血作用的川芎以及既能补血又能活血的当归等。
[0016]补充钙源。如方中龙骨等。其主要成分为碳酸钙、磷酸钙。
[0017]本发明还提供了一种用于治疗骨质疏松中药组合物的制备方法，将上述重量份中药组合物中除熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚外，其余粉碎成细粉，过80-100目筛，混匀；熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚加5-7倍量的水，动态回流提取1-2小时，提取液滤过，滤液浓缩成相对密度为1.15-1.20的浸膏干燥后与细粉混匀，加入120-160重量份的蜂蜜制成药丸，干燥后即得。
[0018]以上诸药协同起效，补肾入手，养胃益脾、补肝血、活血化瘀，起到了治疗骨质疏松的效果。
[0019]本发明的有益效果:
本发明提供了一种用于治疗骨质疏松中药组合物，能够显著提高骨密度、缓减骨痛的功效，多组分合并用药在治疗骨质疏松方面疗效显著、确切，无明显急性毒性作用、治疗期间不引起食欲减退，临床用药安全可靠。



[0020]图1是本发明临床疗效观察的技术线路图。

[0021]以下结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细描述。应当说明，具体实施例仅用于说明本发明技术方案而非限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。[0022]实施例1
【成分】当归100克、川芎酒制50克、熟地黄200克、五加皮70克、桂技50克、杜仲盐制50克、续断50克、白及50克、烫骨碎补70克、龙骨50克、三七50克、黄芪150克、党参150克、自然铜煅制50克、木瓜50克、淫羊藿90克、粉萆蘚100克、土鳖虫70克、菟丝子盐制100克、补骨脂盐制100克。
[0023]【制备方法】将上述重量份的组合物中除熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚外，其余当归等十味粉碎成细粉，过80目筛，混匀；、熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚加5倍量的水，动态回流提取I小时，提取液滤过，滤液浓缩成相对密度为1.15的浸膏干燥后与细粉混匀，加入120克蜂蜜制成药丸，干燥后即得。[0024]实施例2
【成分】当归130克、川芎酒制70克、熟地黄250克、五加皮90克、桂技70克、杜仲盐制70克、续断70克、白及70克、烫骨碎补90克、龙骨70克、三七70克、黄芪180克、党参180克、自然铜煅制70克、木瓜70克、淫羊藿120克、粉萆蘚130克、土鳖虫90克、菟丝子盐制130克、补骨脂盐制130克。
[0025]【制备方法】将上述重量份的组合物中除熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚外，其余当归等十味粉碎成细粉，过100目筛，混匀；、熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚加7倍量的水，动态回流提取2小时，提取液滤过，滤液浓缩成相对密度为1.20的浸膏干燥后与细粉混匀，加入160克蜂蜜制成药丸，干燥后即得。
[0026]实施例3
【成分】当归120克、川芎酒制60克、熟地黄240克、五加皮80克、桂技60克、杜仲盐制60克、续断60克、白及60克、烫骨碎补80克、龙骨60克、三七60克、黄芪160克、党参160克、自然铜煅制60克、木瓜60克、淫羊藿100克、粉萆蘚120克、土鳖虫80克、菟丝子盐制120克、补骨脂盐制120克。
[0027]【制备方法】将上述重量份的组合物中除熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚外，其余当归等十味粉碎成细粉，过90目筛，混匀；、熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚加6倍量的水，动态回流提取1.5小时，提取液滤过，滤液浓缩成相对密度为1.17的浸膏干燥后与细粉混匀，加入150克蜂蜜制成药丸，干燥后即得。
[0028]实施例4
当归110克、川芎酒制55克、熟地黄210克、五加皮75克、桂技55克、杜仲盐制55克、续断55克、白及55克、烫骨碎补75克、龙骨55克、三七55克、黄芪160克、党参160克、自然铜煅制55克、木瓜55克、淫羊藿100克、粉萆蘚110克、土鳖虫75克、菟丝子盐制110克、补骨脂盐制110克。
[0029]【制备方法】将上述重量份的组合物中除熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚外，其余当归等十味粉碎成细粉，过90目筛，混匀；熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚加5倍量的水，动态回流提取I小时，提取液滤过，滤液浓缩成相对密度为1.15的浸膏干燥后与细粉混匀，加入120克蜂蜜制成药丸，干燥后即得。
[0030]实施例5
当归120克、川芎酒制65克、熟地黄240克、五加皮85克、桂技65克、杜仲盐制65克、续断65克、白及65克、烫骨碎补85克、龙骨65克、三七65克、黄芪170克、党参170克、自然铜煅制65克、木瓜65克、淫羊藿110克、粉萆蘚120克、土鳖虫85克、菟丝子盐制120克、补骨脂盐制120克。
[0031]【制备方法】将上述重量份的组合物中除熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚外，其余当归等十味粉碎成细粉，过80目筛，混匀；、熟地黄、杜仲盐制、白及、烫骨碎补、黄芪、党参、木瓜、菟丝子、淫羊藿、粉萆蘚加6.5倍量的水，动态回流提取1.5小时，提取液滤过，滤液浓缩成相对密度为1.20的浸膏干燥后与细粉混匀，加入155克蜂蜜制成药丸，干燥后即得。
[0032]临床疗效观察 I技术路线
选择骨质疏松症病人，经入院检查无禁忌症，签署书面同意书后，行心电图、血常规、尿常规及血清生化测定检查，在疼痛评价、X线、QCT技术等指导下针对不同分组的骨质疏松症病人，采取不同的治疗方法，之后进行统计分析，观察疗效。技术路线如图1所示:
2主要方法和性能指标 2.1病例选择
2.1.1诊断标准参照卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则》执行:
①全身无力，多以腰背部疼痛为明显，逐渐加重，轻微外伤可致骨折；
②脊柱常用后凸畸形；
③X线表现骨质普遍稀疏，以脊椎、骨盆、股骨上端明显；脊柱改变最为特殊，椎体科出现与委员双凹形，椎间隙增宽。有Schmorl结节，胸椎呈楔形变，受累椎体多发、散在。骨密度检测:骨密度的变化可通过骨密度仪、双能X线机、QCT测定等方式进行诊断。
[0033]本研究以西门子欢悦双排螺旋CT以全身或局部骨标本进行检测来获得，结合X线上骨皮质厚度和骨小梁密度来获得。
[0034]2.1.2纳入标准 08年为选取诊断明确的病人60例，按照《中药新药临床研究指导原则》，具有腰背疼痛、骨痛、腰膝酸软症状，并有不能持重，目眩，舌质或偏红或淡。女性年龄大于50岁，骨密度(BMD)小于本地区妇女峰值BMD2SD ;男性年龄大于60岁，骨密度(BMD)小于本地区同龄人峰值BMD2SD，辨证属于骨质疏松症肝肾不足证者。
[0035]2.1.3排除标准
①有甲状旁腺功能亢进、骨软化症、类风湿性关节炎、痛风、多发性骨髓瘤等继发性骨质疏松症及其他严重合并症者；
②长期同时服用其它影响骨代谢的药物，不能立即停用者；
③合并有心脑血管病，肝、肾、肺及系统原发性疾病者；精神病患者。
[0036]2.1.4剔除、脱落和中止试验标准
(I)剔除标准
A.入组后发现不符 合纳入标准者。
[0037]B.纳入后未接受过试验方案所规定的治疗措施者。[0038](2)脱落、中止标准
A.未完成试验而中途退出者。
[0039]B.未按规定方案治疗，或合并使用其他疗法或药物而无法判定疗效者。
[0040]C.出现不良事件或不良反应者。
[0041]2.2试验设计
采用随机对照研究方法，遵循随机、对照、盲法及重复等原则。
[0042]2.3研究的质量控制
根据比较研究和筛选的结果进行可重复试验，验证其可重复性，通过反复比较研究进一步完善仪器、诊断和测定的指标，以及量化的程度，确定患者的入选标准和规范化方法及评价的标准。
[0043]2.4干预措施
治疗组服用本发明实施例制成的药丸9g，tid，4周为一个疗程。如一月后症状未彻底恢复者加服药一个疗程，最长12周为治疗结果。对照组(目前国内最常用的标准治疗模式)以阿法D3 (昆明贝克诺顿公司生产)，25ug，qd。I月为I疗程，如症状恢复不彻底者服用2-3个疗程。
[0044]2.5效应指标
①总体疗效②骨密度测定③骨痛疗效
2.6安全性评价
监测患者血常规、小便常规，肝、肾功能等。
[0045](I)对正常生理状态的影响:本方法不会对正常生理状态产生影响。
[0046](2)技术操作过程中的安全性:在治疗过程中要注意不良事件的发生，防止意外发生。按照以下分级，详细判断不良事件的发生事件、症状、持续事件、严重程度、处理措施及消失事件，发现不良反应时，临床医师依据病情判断是否中止试验。
[0047]-1级:安全，无任何不良反应。
[0048]—2级:比较安全，有轻度不良反应，不需做任何处理可继续治疗。
[0049]—3级:有安全性问题，有中等程度不良反应，做处理后可继续治疗。
[0050]-4级:因不良反应中止本研究。
[0051]2.7疗效评价
总体疗效:以量表的分值变化计算其改善率，再以改善率为依据评定疗效。
[0052]改善率=(治疗前积分一治疗后积分)/治疗前积分X 100%
基本痊愈:改善率> 90%
显效:90%>改善率> 75%
有效:75%>改善率> 30%
无效:改善率<30%
2.8数据管理与统计分析
2.8.1数据管理
(O核对病例报告表:检查其完整性及有无逻辑性错误。若有错漏，登记、复核。
[0053] (2)录入:采用双人核对录入法将研究数据录入数据库。
[0054](3)数据库检查:随机抽取10%的录入数据与病例报告表原始数据进行完全核对检查，再运用描述性统计分析与探索性分析检查录入数据的完整性与逻辑性。若有错漏，登记、更正、复核。
[0055]( 4 )保存、备份数据库，封盲。
[0056]2.8.2统计分析
采用《新药统计程序》进行统计分析。
[0057]3总体的技术水平
2008年I月至12月泸州市中医医院门诊及住院部患者，总共纳入符合诊断标准及纳入标准患者60例。总体疗效:治疗12周后，治疗组症状明显改善，总有效率93.3%，且治疗期间所有患者无食欲减退症状，优于对照组疗效83.3% (P < 0.01，表1)。骨密度变化:经西门子欢悦双排螺旋CT检查，2组患者治疗前后均有上升，但组间无显著性差异(P > 0.05，表2)。骨痛疗效:治疗组较对照组明显改善(P < 0.05，表3)。
[0058]表1 2组患者治疗前后的总体疗效比较