专利名称：一种治疗白血病的组合物的制作方法慢性淋巴细胞白血病简称慢淋，是一种起病缓慢的淋巴细胞系中某些免疫功能不 全的淋巴细胞恶性增生性疾病。白血病是造血组织的恶性疾病，又称血癌。其特点是骨髓 及其他造血组织中有大量白血病细胞无限制地增生，并进入外周血液，而正常血细胞的制 造被明显抑制，该病居年轻人恶性疾病中的首位，病因至今仍不完全清楚，病毒可能是主要 的致病因子，但还有许多因素如放射、化学毒物(苯等)或药物、遗传素质等可能是致病的 辅因子。根据白血病细胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分为急性和慢性两大类。白 血病是造血系统的恶性肿瘤，是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据回顾调查，各地区白血 病的发病率在各种肿瘤中占第六位。白血病是骨髓、脾、肝等造血器官中白血病细胞的恶性 增生，可进入血循环、并浸润到全身合组织脏器中，临床可见有不同程度的贫血、出血、感染 发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。白血病患者中，男性多于女性。其特征为白血病 细胞在骨髓及其他造血组织中呈恶性、无限制地增生，浸润全身各组织和脏器，产生不同症 状；周围血液血细胞有量和质的变化。每天骨髓能产生上百亿个新的血细胞，大多数为红细 胞。而患有白血病的人体内产出的白细胞比实际需要的多，且多数的白细胞是不成熟的，为 幼稚细胞，其存活期比正常情况下长。尽管这种白细胞数量很大，然而却不能像正常白细胞 那样抗感染。体内这种白细胞的增多，会直接影响一些重要器官的功能，影响正常健康血细 胞的产量。由于肿瘤细胞恶性增生，抑制红细胞和血小板止血的产生，甚至没有足够的正常 白细胞抗感染，很容易受擦伤、出血、感染。慢性粒细胞白血病病程一般在一年以上有可能 发生急性变以下几点提示早期急变的可能①未明原因的发热；②明显消瘦；③进行性贫 血与大出血倾向；④骨关节痛痛；⑤用白消安或深部放射等治疗无效或疗效不明显脾脏不 缩小反而有增大倾向急变后期除上述症状加重外还可有牌区痛痛表浅淋巴结肿大恶病质 等骨髓象及血象是确定急变的重要依据当血象中原始粒细胞加早幼粒细胞占总数分类计 数的0. 20见以上和骨髓中原始粒细胞加早幼粒细胞占0. 25以上时急性变的诊断可以成立 慢粒急变与急性粒细胞白血病的鉴别一般根据触及极度脾肿大不难做出当有困难时可做 抓染色体检查如有Ph染色体存在择支持慢粒急变若属Wi阴性的慢性粒细胞型白血病急变 择无鉴别意义。急性白血病起病急骤者多见于急性淋巴细胞白血病，急淋罕有白血病前期表现， 起病缓慢者主要见于急性非淋巴细胞白血病。急性白血病起病急骤者往往以高热、进行性 贫血、明显出血或全身酸痛等为首发症状；起病缓慢者则常以较长时间的乏力、食欲不佳， 劳动后气急等症状开始，但是起病缓慢的病例一旦症状明显，病情常急转直下而和起病急 骤的病例相似。各种类型的急性白血病常有共同的临床表现因白血病细胞广泛浸润各组 织脏器，导致肝、脾、淋巴结肿大及其他器官功能障碍；因正常血细胞减少，导致贫血、出血、 继发性感染和发热。发明内容本发明的目的在于提供一种治疗白血病的组合物。本发明的技术内容通过下列方 案予以实施一种治疗白血病的组合物，其特征在于，该组合物是由环磷酰胺，红豆杉树皮及药 用辅料组成。本发明所述的组合物，其特征在于环磷酰胺的重量百分比为0. 01-50%，红豆杉树 8 50^-98%,余量药用辅料组成。本发明所述的组合物，其特征在于环磷酰胺的重量百分比为0. 05-45%，红豆杉树 皮65% -98%，余量药用辅料组成。本发明可以将组合物与药物辅料混合制成各种制剂。各种药物制剂的制备具体操 作如下(1)、按配置总量计称取环磷酰胺的重量百分比为0.05-45 %，红豆杉树皮 50% _98%，加入40-90%的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等，充分搅拌混合制成 颗粒，在60-70°C干燥2-4小时压制成片，或将制成的湿颗粒直接在60-70°C干燥2_4小时， 然后充填入空胶壳中。
(2)、组合物原料加入70-99. 5 %的溶剂、防腐剂，充分混合，加活性炭脱色，过滤， 用小于0. 45 μ m微空滤膜过滤，经超滤后灌封，IOO0C灭菌30-60分钟，使每ml含组合物 5-300mg ；或将所得滤液按标准分装后，在真空条件下冷冻干燥制成冻干粉针剂。
(3)、组合物原料加入40% -90%的填充剂、崩解剂、矫味剂等，充分搅拌混合用 12-14目筛制成颗粒。在60-70°C干燥2-4小时，使每克颗粒剂含组合物100-600mg。
本发明的制备方法中可以采用水、乙醇30-90%为溶媒提取红豆杉树皮，提取液再 进行分离、有机溶剂萃取、富集，得有效成分，这样可以将红豆杉树皮富含黄酮类、留体、多 糖等成分充分提取出来。
本发明可以将制成的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。本发明所述的药用 辅料包括以下赋型剂填充剂乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、纤维素。粘合剂明 胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。崩解剂微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、 羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂硬脂酸镁；高分子骨架材料，例如羟丙基甲基 纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植物油、丙烯酸树脂。组合物制备如 下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以 及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括 片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当 稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷 酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质 例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶 剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的 病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5% 90% (重量)，另一优选的范围为0. 5% -70%。
如何延长慢性白血病患者的生存期，及预防慢性白血病的急变已经不再是治疗 的主要目标，通过药物治疗最终治愈慢性粒细胞白血病。本发明所采用的去水环磷酰胺 Dianhydrogalactitol与中药混合制成组合物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为 86%。对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率，仅低于氮芥、 丝裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性则较轻。治疗方法如下静注或静滴对慢粒白血病，成人每 次40mg，小儿每千克体重0. 6-lmg,每日1次，连用5_7日为1疗程，停药2周后进行下1疗 程。病情缓解后，每月连用药5天作为维持治疗，为巩固疗效最好维持用药半年以上，剂量 每日成人25mg，小儿每千克体重0. 3-0. 5mg，对肺癌等实体癌，用法用量同上，疗程间隔为2 周；或对症治疗待血象恢复正常后再进行下1疗程。组合物用等渗盐水10-20mg溶解，缓慢 静注；或用等渗盐水5ml溶解后，加入5%木糖醇或5%氯化钠盐水250-500ml中静脉滴注。
苏某某，男，3岁，1993年2月沈日，因贫血、出血、发热，经骨髓检查，原十幼淋 79%，确诊为急性淋巴细胞型白血病，由于家长拒绝化疗拖延月余，4月初，患儿已奄奄一 息，高烧39°C -40°C不退，牙龈出血不止，球结膜出血，皮肤紫癜，极度贫血，颂下有数个如 蚕豆大的肿大淋巴结，验血血色素Mg/Ι，血小板36 X 109/1，原十幼淋93 %，报病危，四月 二日转请孙教授用鲜中药治疗，两天后热退至正常水平，21天骨髓象示完全缓解。
典型的病例如下
张某，女，12岁，97年元月来诊，骨髓象见早，幼粒细胞占70%，血小板32X109/ 1，红系淋巴系，均明显受抑，诊为“急性非淋巴细胞型白血病”，住院以输血和对症治疗为 主。经人介绍服用鲜中药系列药物，两个月后体力恢复，乏力、发热消失，复查血象、血小板 83X109/1，早、幼粒细胞占13%，已达部分缓解。

下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅是对本发明的说明，并不能 以此用来限制本发明。
实施例1
红豆杉树皮30份加热或渗漉2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得粗提物，药 渣弃去。粗提取物用5% NaOH液进行调节pH至7-8，得碱性药液，用三氯甲烷(或石油醚) 萃取。分出溶媒层，弃去，水层再用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后 得30g (C)，溶液用三氯甲烷(或石油醚)萃取，分层，水层，浓缩得86g，溶媒层浓缩得萃取 物，干燥后得40g(D)，与酸性沉淀混合均勻，得混合物70g。将提取物与去水环磷酰胺10份 混合均勻，加入5%氯化钠盐水250ml中静脉滴注。
实施例2
将红豆杉树皮15份用18倍量50%乙醇提取2次，合并2次提取液，减压回收乙 醇，得粗提物，药渣弃去。粗提取物用5% NaOH液进行调节pH至7_8，得碱性药液，滤过，弃 去沉淀物，上清液用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得34g，溶液用 乙酸乙酯(或正丁醇)萃取，分层，水层弃去，溶媒层浓缩得萃取物，干燥后得45g，与酸性沉 淀混合均勻，得混合物79g，将提取物与5份去水环磷酰胺混合均勻，加入淀粉20份，硬脂酸 镁5份混合压片。
实施例3
红豆杉树皮50份用18倍量1 %氢氧化钠(或碳酸钠)溶液提取2次，合并2次提 取液，减压浓缩，得粗提物，药渣弃去。粗提物上硅胶柱，用三氯甲烷(或乙酸乙酯、甲醇) 洗脱，收集各部分，用镁粉-盐酸进行定性鉴别，合并阳性部分，减压浓缩，得混合物30g。将 提取物与15份去水环磷酰胺混合均勻，加入2号胶囊，制成胶囊剂。
实施例4
红豆杉树皮80份，用观倍量30%乙醇(加热或渗漉)提取，得粗提物，加水溶 解，溶液用有机溶剂石油醚萃取，石油醚层弃去，水层加乙醇，使含醇量达75%乙醇醇沉，滤 过，弃去沉淀物，上清液，浓缩收醇，得浸膏，加水溶解，用逆流分配法连续萃取6小时，溶剂 水-正丁醇，萃取物浓缩得混合物^g，将提取物与40份去水环磷酰胺混合均勻，蒸干，加入 5%葡萄糖盐水100份制成注射液。
实施例5
将红豆杉树皮25份用20倍量50%乙醇提取2次，合并2次提取液，减压回收乙 醇，得粗提物，药渣弃去。粗提取物用5% NaOH液进行调节pH至7_8，得碱性药液，滤过，弃 去沉淀物，上清液用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得34g，溶液用 乙酸乙酯(或正丁醇)萃取，分层，水层弃去，溶媒层浓缩得萃取物，干燥后得45g，与酸性沉 淀混合均勻，得混合物79g，将提取物与5份去水环磷酰胺混合均勻，加入淀粉20份，硬脂酸 镁5份混合压片。
实施例6
红豆杉树皮55份用20倍量氢氧化钠(或碳酸钠)溶液提取2次，合并2次提 取液，减压浓缩，得粗提物，药渣弃去。粗提物上硅胶柱，用三氯甲烷(或乙酸乙酯、甲醇) 洗脱，收集各部分，用镁粉-盐酸进行定性鉴别，合并阳性部分，减压浓缩，得混合物30g。将 提取物与15份去水环磷酰胺混合均勻，加入2号胶囊，制成胶囊剂。
实施例7
红豆杉树皮30份，用15倍量30%乙醇(加热或渗漉)提取，得粗提物，加水溶 解，溶液用有机溶剂石油醚萃取，石油醚层弃去，水层加乙醇，使含醇量达75%乙醇醇沉，滤 过，弃去沉淀物，上清液，浓缩收醇，得浸膏，加水溶解，用逆流分配法连续萃取6小时，溶剂 水-正丁醇，萃取物浓缩得混合物^g，将提取物与40份去水环磷酰胺混合均勻，蒸干，加入 5%葡萄糖盐水100份制成注射液。


本发明公开了一种治疗白血病的组合物，其特征在于，该组合物是由环磷酰胺，红豆杉树皮及药用辅料组成。环磷酰胺的重量百分比为0.01-50％，红豆杉树皮50％-98％，余量药用辅料。动物和人体试食实验表明，本发明口服液无毒副作用、降血脂功效显著。