专利名称：治疗冠心病的药物组合物及其制备方法冠心病心绞痛、心肌梗塞是一种常见病、多发病，被称做“人类第一杀手”，严重危害人类健康，随着生活条件的改善，这类疾病的发病率越来越高。如何有效防治这一世界性疾病一直是困扰医学界的难题。医学界近年提出的“治疗性血管新生”(即药物搭桥)概念为有效防治冠心病带来了新希望。药物搭桥又称治疗性血管新生，即通过某些干预，促进缺血心肌血管生长的细胞因子或受体，促进新的小血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，从而明显改善缺血心肌血液供应，显著减少心绞痛，心肌梗死等心血管危险事件的发生，提高病人的生活质量。在这方面，中医药有明显的优势，不仅可以改善机体内环境，调节、提高人体自我修复功能，且费用低、安全性高、应用方便。麝香保心丸记载在中国药典2010版，由麝香、人参提取物、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥和冰片共7味药物制备而成。具有芳香温通，益气强心的功能，用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗塞。麝香保心丸研发应用至今已有30多年的历史， 是防治冠心病的常用药物之一。因其疗效肯定、安全经济，且具有独特的治疗性血管新生作用，被列为国家基本药物。但是经我们研究发现，麝香保心丸的疗效还不够理想，如能研制一种药效优于麝香保心丸的药物，将为更多患者带来福音。
本发明所要解决的技术问题在于提供一种治疗冠心病的药物组合物及其制备方法，以解决麝香保心丸的药效不够理想的问题。为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案一种治疗冠心病的药物组合物， 所述药物组合物按照重量组分计算，由麝香1-15份、牛黄1-15份、人参提取物10-50份、肉桂10-50份、苏合香5-50份、冰片1-15份、蟾酥1_15份、土螫虫2_20份及辅料制备而成。具体的，所述药物组合物按照重量组分计算，由麝香2-10份、牛黄2-10份、人参提取物20-40份、肉桂20-40份、苏合香10-30份、冰片2_10份、蟾酥2_10份、土螫虫5_15份及辅料制备而成。更具体的，所述药物组合物按照重量组分计算，由麝香6份、牛黄6份、人参提取物 30份、肉桂30份、苏合香20份、冰片6份、蟾酥6份、土螫虫10份及辅料制备而成。所述治疗冠心病的药物组合物的制备方法为按照比例称取麝香、牛黄、人参提取物、肉桂、苏合香、冰片、蟾酥和土螫虫，与药物中可以接受的药用辅料进行组合，并按照常规的制备方法进行加工，制成相应的药物制剂。具体的，所述治疗冠心病的药物组合物通过以下方法制备将麝香、牛黄、人参提取物、肉桂、冰片、蟾酥和土螫虫粉碎成细粉，与苏合香及常规辅料混合，按照常规方法制成药物制剂。具体的，所述治疗冠心病的药物组合物通过以下方法制备牛黄、人参提取物分别粉碎成细粉；麝香粉碎，用5-20倍量60-90%的乙醇回流提取1-3次，每次2_6小时，过滤， 滤液回收乙醇，得麝香提取物；蟾酥粉碎，用30-100倍量60% -95%的乙醇回流提取1-3 次，每次0. 5-3小时，过滤，滤液回收乙醇，得蟾酥提取物；土螫虫粉碎，用5-20倍量水煎煮提取1-4次，每次0. 5-3小时，过滤，浓缩，得土螫虫提取物；肉桂加8-10倍量水，用水蒸馏法提取挥发油，得肉桂挥发油；苏合香、冰片分别用乙醇溶解；将上述牛黄粉、人参提取物粉、麝香提取物、蟾酥提取物、土螫虫提取物、肉桂挥发油、苏合香乙醇溶解液、冰片乙醇溶解液及常规辅料混合，按照常规方法制成药物制剂。所述药物制剂是指任何可药用的剂型。具体的说，所述药物制剂选自片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、糖浆剂、滴丸、口含齐 、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、溶液剂、注射制剂、冻干粉针、大容量注射液、栓齐U、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂和贴剂。优选地，所述药物制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服液。本发明所述丸剂的制备方法为将麝香、牛黄、人参提取物、肉桂、苏合香、冰片、蟾酥和土螫虫共六味共研成细粉，苏合香加适量白酒泛丸，干燥，即得丸剂。本发明所述胶囊剂的制备方法为牛黄、人参提取物分别粉碎成细粉；麝香粉碎， 用5-20倍量60-90%的乙醇回流提取1-3次，每次2_6小时，过滤，滤液回收乙醇，干燥， 粉碎，得麝香提取物；蟾酥粉碎，用30-100倍量60% -95%的乙醇回流提取1-3次，每次 0. 5-3小时，过滤，滤液回收乙醇，干燥，粉碎，得蟾酥提取物；土螫虫粉碎，用5-20倍量水煎煮提取1-4次，每次0. 5-3小时，过滤，浓缩，干燥，粉碎，得土螫虫提取物；肉桂加8-10倍量水，用水蒸馏法提取挥发油，得肉桂挥发油；苏合香、冰片分别用乙醇溶解；将上述牛黄粉、 人参提取物粉、麝香提取物、蟾酥提取物、土螫虫提取物、肉桂挥发油、苏合香乙醇溶解液及冰片乙醇溶解液混合，加入10-30%的糊精、5-10%的淀粉，按等量倍增法混合均勻，加入 2-4%的HPMC溶液制软材，制粒，干燥，整粒，分装于胶囊壳中，得胶囊剂。本发明所述片剂的制备方法为牛黄、人参提取物分别粉碎成细粉；麝香粉碎，用 5-20倍量60-90%的乙醇回流提取1-3次，每次2_6小时，过滤，滤液回收乙醇，干燥，粉碎， 得麝香提取物；蟾酥粉碎，用30-100倍量60% -95%的乙醇回流提取1-3次，每次0. 5_3小时，过滤，滤液回收乙醇，干燥，粉碎，得蟾酥提取物；土螫虫粉碎，用5-20倍量水煎煮提取 1-4次，每次0. 5-3小时，过滤，浓缩，干燥，粉碎，得土螫虫提取物；肉桂加8-10倍量水，用水蒸馏法提取挥发油，得肉桂挥发油；苏合香、冰片分别用乙醇溶解；将上述牛黄粉、人参提取物粉、麝香提取物、蟾酥提取物、土螫虫提取物、肉桂挥发油、苏合香乙醇溶解液及冰片乙醇溶解液混合，加入20% -40%的糊精、0. 2% -0. 7%的硬脂酸镁混勻，制粒，压片，即得片剂。本发明所述颗粒剂的制备方法为牛黄、人参提取物分别粉碎成细粉；麝香粉碎， 用5-20倍量60-90%的乙醇回流提取1-3次，每次2_6小时，过滤，滤液回收乙醇，得麝香提取物；蟾酥粉碎，用30-100倍量60% -95%的乙醇回流提取1-3次，每次0. 5_3小时，过滤，滤液回收乙醇，得蟾酥提取物；土螫虫粉碎，用5-20倍量水煎煮提取1-4次，每次0. 5-3 小时，过滤，浓缩，得土螫虫提取物；肉桂加8-10倍量水，用水蒸馏法提取挥发油，得肉桂挥发油；苏合香、冰片分别用乙醇溶解；将上述牛黄粉、人参提取物粉、麝香提取物、蟾酥提取4物、土螫虫提取物、肉桂挥发油、苏合香乙醇溶解液及冰片乙醇溶解液混合，加入20-50%的糖粉混勻，制成颗粒，干燥，即得颗粒剂。本发明所述口服液的制备方法为牛黄、人参提取物分别粉碎成细粉；麝香粉碎， 用5-20倍量60-90%的乙醇回流提取1-3次，每次2_6小时，过滤，滤液回收乙醇，得麝香提取物；蟾酥粉碎，用30-100倍量60% -95%的乙醇回流提取1-3次，每次0. 5_3小时，过滤，滤液回收乙醇，得蟾酥提取物；土螫虫粉碎，用5-20倍量水煎煮提取1-4次，每次0. 5-3 小时，过滤，浓缩，得土螫虫提取物；肉桂加8-10倍量水，用水蒸馏法提取挥发油，得肉桂挥发油；苏合香、冰片分别用乙醇溶解；将上述牛黄粉、人参提取物粉、麝香提取物、蟾酥提取物、土螫虫提取物、肉桂挥发油、苏合香乙醇溶解液及冰片乙醇溶解液混合，加水溶解，冷藏 50-100小时，滤过；另取蔗糖加入煮沸的水中使溶解均勻，过滤，制成单糖浆，将单糖浆加入上述药物滤液中使最终含糖量10-40%，加入0. 1% -0. 3%苯甲酸钠，煮沸溶解，加水至全量，用氢氧化钠调PH至5-6，搅勻，滤过，灌封，即得口服液。本发明所述药物制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。本发明所述药物组合物在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本发明的药物活性物质0. 1-lOOOmg，其余为药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料以重量计可以是制剂总重量的0. 1-99. 9%。本发明所述药物组合物是在麝香保心丸组方的基础上，增加土鳖虫组方而得。经研究表明土鳖虫对血液流变性各参数的改善作用最强可降低体外血栓的长度、湿重、干重，缩短血栓弹力图、最大凝固时间，减少血小板聚集数，改善血小板聚集性，降低血小板黏附性，改善红细胞变形能力，增快红细胞电泳速度，改善红细胞聚集性，并可降低血浆中纤维蛋白原含量。本发明在麝香保心丸组方的基础上增加土鳖虫，可加强药物中的抗凝血作用，对于改善血液的黏稠度具有更明显的效果。但是土鳖虫有小毒，可使心脏窦性心率减慢，另外土鳖虫中所含生物碱对心脏的毒性随剂量的增大而增大。如果土鳖虫的组方用量过小，达不到增加药效的目的，如果组方用量过大，又会增加对心脏的毒性，因此如何确定土鳖虫在组方中的量，是本发明的难点。本发明所述药物组合物中，麝香活血化瘀，开窍止痛，为君药。人参补气健脾；肉桂温阳通脉，蟾酥开窍止痛，苏合香芳香温通，共为臣药；人工牛黄开窍醒神，土鳖虫破瘀血， 冰片开窍止痛，共为佐药。诸药合用，共奏芳香温通，开窍止痛，益气强心之功。用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷、心肌梗塞，还可用于冠心病缺血心肌侧枝血管再生和药物搭桥。申请人对药物制剂进行了药效学和急毒实验，实验结果如下实验例1 药效学实验研究1材料和方法1. 1实验材料1. 1. 1实验动物雄性SD大鼠100只，体重(320士20) g，由上海医科大学实验动物中心提供。1. 1. 2实验仪器和药物呼吸机型号浙江大学医学仪器厂制造；IMS细胞图象分析系统；上海申腾信息技术公司生产；戊巴比妥钠中国医药集团上海化学试剂公司；硫酸庆大霉素注射液上海第一生化药业有限公司；因子兔源性多克隆抗体丹麦DAKO公司；贝复济珠海亿胜生物制药有限公司；肝素钠注射液中国江苏常州生化千红制药有限公司；麝香保心丸上海和黄药业；本发明丸剂按照本发明实施例1所述方法制备。1.2动物模型的建立1. 2. 1动物造模大鼠用盐酸氯胺酮(80mg/kg)腹腔麻醉，气管切开后接人工呼吸机辅助呼吸。在左胸第4-5肋骨间作横切口，从左侧第4肋骨间钝性分离打开胸腔，轻轻挤压胸腔，暴露心脏，剪开心包，在肺动脉圆锥与左心耳交界稍下l_2mm处用无创性缝线结扎左侧冠状动脉， 然后逐层缝合胸壁，开胸前后即时记录导联心电图，以结扎部位以下心肌变白搏动减弱且心电图出现ST段弓背向上明显抬高为造模成功。造模当天始每天ip庆大霉素针1次O 万u/kg体重)，共3d。1.2.2分组及给药大鼠共分6组本发明丸剂组(1组)、麝香保心丸组O组)、复济与肝素联用对照组(}3组)、模型组G组)、假手术对照组(5组)及正常对照组(6组)，每组8-12只， 分别按下述方法给药。1组在心梗造模后始每天予本发明丸剂25mg/kg，(加入生理盐水制成2mL悬浊液)ig，持续8周；2组在心梗造模后始每天予麝香保心丸25mg/kg (加入生理盐水制成2mL悬浊液)ig,持续8周；3组于开胸结扎冠脉后立即在结扎处周围予bFGF喷洒1 掀(125AU)，术后始每日sc肝素1次(1250u/kg)，共Sd ;4组在心梗造模后始每天生理盐水 2mL ig，共8周。5组在开胸后不结扎冠脉，而仅在相应部位用无创缝针空穿1次即缝合胸壁。6组正常饲养，无任何干预。8周后处死动物，留心脏标本，10%福尔马林固定。1.2.3梗塞面积检测固定后的心脏经常规脱水、透明、石蜡包埋、切片、苏木素-伊红(H-E)染色，光镜下观察心肌坏死情况。用IMS细胞图像分析系统在10倍物镜显微镜下进行测试，分别检测心肌梗死面积和左室面积，梗塞面积(％ )用心肌梗死面积/左室面积χ 100%表示。1. 2. 4梗塞边缘区心肌血管面密度检测心肌组织因子免疫组化染色后的切片，经IMS细胞图像分析系统处理，测量左室梗塞边缘区显示有因子阳性染色的血管数目，每张切片随机观察5个视野(χ 100)，取均数，再根据测量窗面积即可算出每平方毫米的血管数目即面密度。1. 3检测指标梗死面积、血管面密度。2 结果2. 1造模及动物死亡情况实验共用去100只雄性SD大鼠。取其中82只大鼠造成心梗模型，手术Mh内死亡34只，存活的48只分为本发明丸剂组、麝香保心丸组、阳性药物对照组(贝复济加肝素) 和阴性药物对照组，每组各12只。正常组8只和假手术组10只大鼠均未死亡。饲养过程中，小剂量、大剂量麝香保心丸阳性对照组和模型组各死亡1只。2. 2梗死面积比较镜下发现假手术组和正常对照组也有极少部分心肌坏死。颈椎脱白法处死大鼠打开胸腔后，所有大鼠心脏均在跳动，因此考虑假手术组和正常组大鼠小面积的心肌梗死可能和处死大鼠后死亡大鼠的缺氧状态可造成部分心肌坏死有关，此小部分的梗死为横纹肌断裂，而4个心梗大鼠组的梗死均有纤维化。各组检测结果以均数标准差(χ士S)表示，用多重比较方差分析比较各组间差异， 采用SPSS 10. 0软件进行统计。结果见表1表1对大鼠心肌梗死面积的影响梗死而积 1组(％)2组(％) 3组(％) 4组(％) 5组(％) 6组(％)~平均值9.02±0.98 7. 11±1.25 9.91±1.88 14.02±3. 11 0.跗±0. 10 0.23±0. 59从表1可以看出，模型组的梗死面积最大，与假手术组和正常组的梗死面积有非常显著的差异，P <0.01，说明心梗造模是成功的。假手术组虽然比正常组的梗死面积稍大，但差异没有显著性，P > 0. 05，说明开胸本身对梗死面积影响不大。用药的1组、2组和 3组与模型组比均能显著降低梗死面积。麝香保心丸组梗死面积与阳性对照组比差别没有显著统计学意义，P > 0. 05，说明麝香保心丸降低梗死面积和阳性对照药物的作用是相似的；本发明丸剂组的梗死面积与阳性对照组比，差异有显著性，P < 0. 05，与麝香保心丸组比较，差异也有显著性，P < 0. 05，说明本发明丸剂组在减少梗死面积方面效果好于贝复济加肝素组和麝香保心丸组。2. 3梗死边缘区血管面密度比较各组检测结果以均数标准差(χ士S)表示，用多重比较方差分析比较各组间差异， 采用SPSS 10. 0软件进行统计，结果见表2。表2对大鼠心肌梗死边缘区血管面密度的影响血管面密度 1组(个/mm2) 2组(个/mm2) 3组(个/mm2)~ 平均值 685.21±65.74 497.48±70.56 556.98±诏.49血管面密度 4组(个/mm2) 5组(个/mm2) 6组(个/mm2)
平均值 302.48±80.42 128. 75±29.41 126. 31±21.55由表2可以看出，模型组的血管面密度比假手术组和正常组高，差异有统计学意义，P <0.05。说明心梗后发生代偿性的血管新生。而假手术组与正常组比差异无显著性， P > 0. 05，说明手术本身对结果影响不大。用药的1组、2组和3组与模型组比均有显著血管新生作用，P < 0. 01。本发明丸剂组与阳性对照药物组相比，血管面密度的差异无显著统计学意义，P > 0. 05 ；本发明丸剂组与麝香保心丸组的血管面密度相比，P < 0. 05，差异显著，说明本发明丸剂组在组。3 讨论根据实验结果可知，本发明药物在减少大鼠心肌梗死面积和促血管新生作用方面优于麝香保心丸。实验例2 急性毒性实验研究1、根据表3中各药物组方，按照本发明所述方法制备成丸剂。表 3


本发明公开了一种治疗冠心病的药物组合物及其制备方法，该药物由麝香、牛黄、人参提取物、肉桂、苏合香、冰片、蟾酥、土蟞虫及辅料制备而成。本发明的药物具有芳香温通，开窍止痛，益气强心的作用，用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷和心肌梗塞，还可用于冠心病缺血心肌侧枝血管再生和药物搭桥。