一种经皮肤传递的止吐剂成份和含相同成份的制剂制作方法

徐宝连, 赵重雄, 崔永权, 黄俊硕

2002年8月14日

2000年2月9日

1999年2月9日

株式会社三养社

A61F13/02GK1364083SQ00803610

止吐 成份 传递 皮肤

1.一种经皮肤传递的成份，包括(a)一种基料，含有(i)20％到80％重量百分比的亲水有机溶剂，(ii)1％到50％重量百分比的皮肤穿透强化因子，是从一个族中选出的，该族包括由一种脂肪酸及其一种衍化物，一种脂肪醇及其一种衍化物，一种酰胺，一种萜烯，一种表面活性剂及它们的一种混合物，以及(iii)15％到80％重量百分比的水；和(b)根据基料的重量，1％到15％重量百分比的一种止吐剂，止吐剂是从由托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼及它们的在制药方面可接受的盐组成的族中选出的2.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，其中的亲水有机溶剂是从一个族中选出的，该族包括乙醇，丁醇，苯甲醇，丙二醇，丙三醇，分子量为600或以下的聚乙二醇，二甘醇乙醚，甘油三乙酸酯，N-甲基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，二甲亚砜，癸甲亚砜，二噁烷，内酯及它们的一种混合物3.根据权利要求2中所述经皮肤传递的成份，其中亲水有机溶剂是乙醇和丙二醇的混合物4.根据权利要求3中所述经皮肤传递的成份，其中的混合物10％到30％重量百分比的乙醇和10％到15％重量百分比的丙二醇组成5.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，其中的脂肪酸是从一个族中选出的，该族包括癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸6.根据权利要求5中所述经皮肤传递的成份，其中脂肪酸是油酸，根据基料的重量，油酸的用量可以从1％到10％重量百分比7.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，其中脂肪酸的衍化物是一种脂肪酸酯8.根据权利要求7中所述经皮肤传递的成份，其中的脂肪酸酯是从一个族中选出的，该族包括一月桂酸甘油酯，一油酸甘油酯，一亚油酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三油酸甘油酯，三辛酸甘油酯，丙烯一月桂酸酯，丙二醇二月桂酸酯，辛酰/癸酰甘油三酸酯，月桂酸甲酯，癸酸甲酯，肉豆蔻酸异丙酯，软脂酸异丙酯，油酸乙酯，油烯基油酸酯9.根据权利要求8中所述经皮肤传递的成份，其中的脂肪酸酯是一月桂酸甘油酯，根据基料的重量，它的用量可以从1％到5％重量百分比10.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，其中的脂肪醇是从一个族中选出的，该族包括n-辛醇，n-壬醇，癸醇，月桂醇，油醇和亚油醇11.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，其中的脂肪醇衍化物是由该醇生成的一种醚12.根据权利要求11中所述经皮肤传递的成份，其中的脂肪醇醚是从一个族中选出的，该族包括聚氧乙烯月桂基醚，聚氧乙烯鲸蜡基醚，聚氧乙烯硬脂酰基醚和聚氧乙烯油烯基醚13.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，其中的酰胺是从一个族中选出的，该族包括N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺，月桂酰胺，二乙醇酰胺，尿素，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺14.根据权利要求13中所述经皮肤传递的成份，其中的酰胺是N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺，根据基料的重量，它的用量从1％到10％重量百分比15.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，还包括一种萜烯，选自一个族，该族包括左旋薄荷醇，薄荷酮，右旋柠檬烯，1，8-桉油醇，橙花叔醇， 蒿醇和樟脑16.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，还包括一种非离子化表面活性剂，是从一个族中选出的，该族包括聚氧乙烯-9-壬基苯基醚，聚乙二醇40氢化蓖麻油，聚乙二醇-35蓖麻油，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇三月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇硬脂酰基酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇油烯基酯，脱水山梨糖醇一月桂酸酯，脱水山梨糖醇一软脂酰基酯，以及脱水山梨糖醇一硬脂酰基酯17.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，其中的水是蒸馏水或PH缓冲溶液18.根据权利要求1中所述经皮肤传递的成份，还包括一种增稠剂19.根据权利要求18中所述经皮肤传递的成份，其中的增稠剂选自一个族，该族包括聚乙烯吡咯烷酮，胶体二氧化硅，聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠盐，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，炭和聚氧乙烯-聚氧丙烯的成块共聚物20.根据权利要求1-19中所述经皮肤传递的成份，其中包括专利范围1到19中的任何一项制备的经皮肤传递成份的制剂21.根据权利要求20中所述的制剂，是一种贮囊膏药或单片基料膏药22.根据权利要求21中所述的制剂，其中贮囊膏药包括一个含有经皮肤传递药物的贮囊，一个不渗透的保护膜，一个渗药膜，一个粘胶片则被放在渗药膜的另一个表面和剥离条之间23.根据权利要求21中所述的制剂，其中单片基料膏药包括一个含有经皮肤传递药物成份的贮囊，不渗透保护膜，粘胶片，剥离条，贮囊位于保护膜和粘胶片的一个表面之间，而剥离条则贴服在粘胶片的另一个表面上

本发明涉及到一种经皮肤治疗的止吐剂成份及含有相同成份的一种制剂，这种制剂能够在一天或多天内有效地经皮肤供给止吐剂而不刺激皮肤呕吐是受位于大脑髓质中的呕吐中心控制的呕吐反射是由位于腹部的迷走神经中的内脏传入神经元的异常活动引起的，其中腹部迷走神经接收来自位于呕吐中心的催吐化学感受区(CTZ)的信号这样，呕吐过程就由诸如瑟绕通宁(5-羟色胺，3，5-HT3分型)，乙酰胆碱，多巴胺和组胺一类的神经递质进行传递因此，使用了神经递质对抗剂作为止吐剂，特别广泛地使用的是瑟绕通宁对抗剂，例如托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼和多拉司琼使用托烷司琼，以每天5毫克的剂量以胃肠外和口服的方法投药，对于治疗由顺铂引起的急性呕吐是有效的，并且昂丹司琼也以胃肠外或口服的方式投用这种瑟绕通宁对抗剂不引起大的副作用，例如迟发的运动障碍，急性肌张力障碍，静坐不能和震颤然而，口服止吐剂对于治疗严重的呕吐尚显不足静脉注射和滴注止吐剂疼痛，并且局限于在医院内实施因此实实在在地需要一种改进的方法来投用止吐剂一般来说，一种经过皮肤的药剂传递系统是受控的释放系统之一，该系统能够以一次施药在血液中保持有效的药剂浓度一种药剂经皮肤传递有几种优点易于处置，并在一段延续的时间内，在血液中保持有效的药剂浓度；消除血液中药剂浓度的波动，而这种波动在口服药剂时可以典型地见到；适合于具有短的半存留期的药物；避免药剂在肝脏中的初期降解；以及在处方所规定的用药时间过去之后易于除掉但是，一种经皮肤投药的止吐剂的有效配方尚未开发出来本发明的另一个目的就是提供一种含有这种制药成份的制剂根据本发明，提供了一种经皮肤传递的成份，其中包括(a)一种基料，它含有(i)20％到80％重量百分比的一种亲水有机溶剂，(ii)1％到50％重量百分比的一种皮肤穿透强化因子，它是从含有一种脂肪酸及其一种衍化物，一种脂肪醇及其一种衍化物，一种酰胺，一种萜烯，一种表面活性剂及其一种混合物的族中选出的，以及(iii)15％到80％重量百分比的水；和(b)以基料的重量为基础，1％到15％重量百分比的一种止吐剂，它是从含有托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼以及它们在制药方面可以接受的盐的族中选出的本发明的详细说明本发明的经皮肤传递的成份由一种含有亲水有机溶剂、皮肤穿透强化因子和水的基料和止吐剂组成可以在本发明中使用的止吐剂是托烷司琼，昂丹司琼，格拉司琼或它们的混合物这些止吐剂可以以自由基的形式，或以它们的在制药方面可以接受的盐的形式存在止吐剂的用量范围可以从1％到15％重量百分比，根据基料的重量，最好是3％到10％重量百分比为了要经过皮肤传递有效剂量的止吐剂，必须为经皮肤投药的成份提供止吐剂的高穿透率根据在活体外取得的经皮肤传递的数据，现已建立了公式(I)到(V)，并使用了不同的药物动力学参数[“药品”，第46卷，925-943页(1993年)]来确定一个经皮肤传递的止吐系统，例如剂量，皮肤穿透率及应用面积Dt＝D0[1-E] (I)Dss＝Js·A·t(II)K0＝ClT·Css (III)K0＝Js·A (IV)Css＝Js·A/ClT(V)其中Dt表示一种药品经皮肤投药的剂量；D0为口服的剂量；E是药品提取率；Dss为单位时间药品穿透皮肤的量；A为皮肤面积；t为药品穿透皮肤的时间；Js为在稳定状态药品的皮肤穿透率；K0为药品的渗入率；ClT为总的人体间隙；Css为稳定状态下的血药浓度根据上述公式和各种药物动力学参数，当想要得到3到10ng/ml的血浆托烷司琼浓度和10到30ng/ml的血浆昂丹司琼浓度时，托烷司琼和昂丹司琼的皮肤穿透率必须分别确定为200到600μg/h和600到800μg/h为了患者的方便起见，要使膏药的面积低于40cm2，则先决条件是皮肤穿透率高于20μg/cm2/h，因为止吐剂的皮肤穿透率越高，传递止吐剂有效剂量所需要的膏药面积越小然而，由于朝向药物穿透的皮肤的亲脂性最外层(角化层)的阻力，使得止吐剂的实际皮肤穿透率很低因此，就要通过使用一种皮肤穿透强化因子的方法增强止吐剂的皮肤穿透率皮肤穿透强化因子降低皮肤的扩散阻力，并通过改进角化层的物理化学性质而促进药剂分布到皮肤的亲脂的部分中在本发明中可以使用的皮肤穿透强化因子包括一种脂肪酸及其一种衍化物，一种脂肪醇及其一种衍化物，一种酰胺，一种萜烯，一种表面活性剂及其混合物脂肪酸和脂肪醇都能使角化层的双层结构破裂，以便增强细胞间的流动性，借此增强一种止吐剂的皮肤穿透率代表性的脂肪酸包括C10-C18饱和的或不饱和的脂肪酸，例如癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸在这些脂肪酸中，择优的是月桂酸和油酸，并且油酸是更优的脂肪酸衍化物的例子包括脂肪酸酯代表性的脂肪酸酯包括一月桂酸甘油酯，一油酸甘油酯，一亚麻酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三油酸甘油酯，三辛酸甘油酯，丙烯一月桂酸酯，丙二醇二月桂酸酯，辛酰/癸酰甘油三酸酯，月桂酸甲酯，癸酸甲酯，十四烷酸异丙酯，软脂酸异丙酯，油酸乙酯，油烯基油酸酯在这些酯中，择优的是一月桂酸甘油酯和丙二醇一月桂酯，而一月桂酸甘油酯更优代表性的脂肪醇包括C8到C18醇，例如n-辛醇，n-壬醇，癸醇，月桂醇，油醇，以及亚油醇，在这些醇中，择优的是n-壬醇和月桂醇脂肪醇的衍化物包括脂肪醇醚，代表性的实例是聚氧乙烯月桂基醚，聚氧乙烯鲸蜡基醚，聚氧乙烯硬脂酰基醚和聚氧乙烯油烯基醚每种脂肪酸和脂肪醇，当与丙二醇结合时，协同地促进止吐剂对皮肤的穿透代表性的酰胺包括N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺，月桂酰胺，二乙醇酰胺，尿素，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺在这些酰胺中，择优的是N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺，月桂酰胺，二乙醇酰胺和尿素，而N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺更优酰胺类增加药剂在角化层中的溶解度，并促进药剂在皮肤中的分布特别是1％到10％的重量百分比而更好是1％到5％重量百分比的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺，当与1％到5％重量百分比的一月桂酸甘油酯结合时，会协同促进止吐药剂对皮肤的穿透本发明的成份可以进一步包括一种萜烯，代表性的萜烯包括左旋薄荷醇，薄荷酮，右旋柠檬烯，1，8-桉油醇，橙花叔醇， 蒿醇，樟脑在它们之中，择优的是左旋薄荷醇，右旋柠檬烯和橙花叔醇，而左旋薄荷醇更优当萜烯与乙醇结合时，通过增强药剂在角化层中的分布，协同促进止吐剂对皮肤的穿透本发明的成份中还可进一步包括一种非离子化的表面活性剂在本发明中可以使用的代表性的非离子化表面活性剂包括聚氧乙烯-9-壬基苯基醚，聚乙二醇-40氢化蓖麻油，聚乙二醇-35蓖麻油和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11在这些表面活性剂中，择优的是聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚，聚氧乙烯-9-壬基苯基醚，聚乙二醇-40氢化蓖麻油RH40和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇-11，而更优的是聚氧乙烯(n＝10)油烯基醚，聚乙二醇-40氢化蓖麻油RH40，聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇三月桂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇软脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇硬脂酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇油烯基酯(TWEENR，ICI)，脱水山梨糖醇一月桂酸酯，脱水山梨糖醇一软脂酸酯和脱水山梨糖醇一硬脂酸酯(SPANR，ICI)非离子化表面活性剂能促进药剂的皮肤穿透能力，与离子化的表面活性剂相比，它对皮肤的损坏程度更小[Water·K·A穿透强化因子及其在经皮肤的治疗系统中的应用，经皮肤的药物传递，第212-224页，Dekker(1989)；Eagle及其同伙，毒理学及眼毒理学，11，77-92(1992)]根据基料的重量，皮肤穿透强化因子的范围可以从1％到50％重量百分比，最好是从1％到10％重量百分比在本发明中使用的亲水有机溶剂是一种低分子量的醇，例如乙醇，异丙醇，丁醇，苯甲醇，丙二醇，丙三醇，分子量为600或以下的聚乙二醇，二甘醇乙醚，甘油三乙酸酯，N-甲基吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，二甲亚砜，癸甲亚砜，二噁烷，内酯，以及它们的一种混合物在这些化合物中，择优的是乙醇和丙二醇的混合物，乙醇和丙三醇的混合物以及乙醇和二甘醇乙醚的混合物，而乙醇和丙二醇的混合物更优亲水有机溶剂的用量可以从20％到80％重量百分比，根据基料的重量，择优的是从20％到50％重量百分比而更优的是根据基料的重量，使用10％到30％重量百分比的乙醇和10％到50％重量百分比的丙二醇的混合物乙醇通过从角化层提取极性类脂物而反过来改变皮肤角化层的结构，借此来促进止吐剂对皮肤的穿透，同时也起到增强止吐剂和基料中另外的可水溶组分溶解的作用当丙二醇和一种脂肪酸或一种萜烯结合时，协同促进止吐剂的皮肤穿透能力本发明中经皮肤传递的基料含有15％到80％重量百分比的水，这是一种蒸馏水或PH缓冲溶液本发明的成份可以进一步包括一种增稠剂代表性的增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮，胶体二氧化硅，聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠盐，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，炭和聚氧乙烯-聚氧丙烯成块共聚物(Poloxamer R，BASF)，择优的是羟丙基纤维素根据基料的重量，增稠剂的用量范围可以从1％到10％重量百分比本发明的成份可以构成一种经皮肤投药的制剂，例如一种膏药在本发明中可以使用的膏药的实例包括一种贮囊膏药和一种单片式基料膏药另一种形式的膏药-一种粘性基料膏药可能不适合于本发明，因为它的粘性层中只能携载有限量的止吐剂和可溶解的皮肤穿透强化因子在本发明中可以使用的贮囊膏药包括一个不渗透保护层，一个含有本发明成份的贮囊，一个渗药膜，一层粘胶层，一条剥离条和任选的一个剥离盘贮囊置于不渗透保护层和渗药膜之间粘胶层的整个表面或其一侧的周边位置粘附在渗药膜的另一表面上；而粘胶层的中部位置可以任选地粘附在剥离盘上粘胶层的另一侧贴附在剥离条上在使用之前，先取下剥离盘和剥离条