专利名称：使用热成像仪控制制造过程的制作方法在药品的制造中，通常使用称为“滚筒压实机(roller compactor) ”的装置将粉末组合物压制成带状物或颗粒状物用于后续加工和利用。在滚筒压实机中，将粉末组合物进料至两个相对的、相对旋转的滚筒的外周的辊隙中。进料可以通过各种进料设备中的任一种来完成。典型的进料设备包括螺杆进料器，其可以具有单旋转螺杆或多个相互配合的螺杆，带式输送机，其可以具有一个或多个环形带，以及多种适于输送粉末的其它形式的传送设备。滚筒的外周可以为简单的圆筒形表面，或者它们可以具有成型腔，在成型腔中粉末被压实，并且成型为所需的形状。在滚筒具有简单圆筒形表面的情况下，滚筒压实机的产物通常为压实粉末的带状物形式，根据需要，该带状物形式可以通过切割设备切断。另一方面，如果滚筒在它们的外周具有成型腔，则它们可以传递压实粉末的离散颗粒。滚筒压实已经成功地制备了多种药品。然而，已经遇到了产品质量问题。这些问题可以通过调节压实机的各种操作参数来克服，但是如此调节是有难度的，并且需要丰富的操作经验。此外，一些对温度高度敏感的材料以及在接近其熔点加工的材料在经受滚筒压实时特别容易发生问题。在片剂包衣中，一般通过将包衣物料喷雾至片剂床上来进行，其中所述片剂在称为“包衣锅”的旋转的鼓样设备中翻滚，包衣条件如喷雾速率、包衣载体的蒸发速率会影响片剂温度。因此，测量片剂温度用于监控包衣操作和控制各种包衣参数。迄今为止，包衣锅中的温度测量已经使用多种形式的温度计如非接触型红外温度测量设备和其它形式的温度探针进行。近来，已经建议将一个或多个移动温度测量设备装入片剂床，该移动温度测量设备具有被包衣的片剂的尺寸、形状和重量，并且温度测量设备偶联至微型遥测发射机，后者用于将温度数据发送给远距离接收器作为调节的无线电信号。已知用于监控包衣过程的温度测量设备没有提供充分的信息以良好控制包衣操作，或根据使用小型实验包衣机所采用的温度测量数据“放大”来设计大型包衣机。具体地， 在包衣机中使用的已知的温度测量设备提供了很少的关于包衣机喷雾图案的信息，并且因此在确定包衣材料经过喷雾喷嘴的流速与沉积在片剂上的包衣量之间的关系中应用受限制。 在流化床干燥中，使温热空气向上流经干燥容器中的颗粒材料床，材料的温度倾向于分层，从而在干燥器下部的温度高于上部的温度。在干燥操作开始时，不同水平之间的温度差异大。然而，随着干燥的进行，干燥器上部的温度增加，上部和下部之间的温度差异倾向于减小。因此在干燥操作的早期，温度差异大。然而，当将新的材料引入流化床干燥器中时，无论在连续进料模式中或在间歇模式中，材料上部区域的温度变得更高。结果是过量干燥发生在干燥器的上部区域中，或者干燥所需的时间减少。后者当然是更希望的结果。可以使用常规的热探针观察流化床干燥器中的温度差异。然而，常规的探针不提供随时间发生的温度差异逐渐变化的充分信息而使得操作员不可以控制干燥参数，如空气温度、材料流量和干燥时间。在高剪切湿法制粒中，使粉末在粘合剂的存在下经受移动刀片的作用，其中粘合剂由经一个或多个喷雾喷嘴的喷雾施用至材料。因粘合剂的蒸发产生的冷却影响了制粒过程，但是在制粒机中均勻地发生。冷却还受到喷嘴的喷雾图案的影响。常规的温度探针不能充分地监控材料中的温度变化，该温度探针作为喷雾图案的功能存在床的表面(如在包衣操作中)，以及存在床中，如在流化床干燥中。在喷雾干燥中，将材料的浆料经喷嘴喷雾至加热空气的气氛中，该加热空气通过排气口。在喷雾干燥中使用的常规温度测量技术测量排气口处的空气温度，并且在干燥时， 仅提供间接的、在一定程度上不可靠的喷雾材料实际温度的指示。这些常规的技术也缺乏监控喷雾图案内的喷雾特性和温度分布的能力。在冻干中，一般将定量的湿材料置于相对大量的小瓶中，这些小瓶设置在腔室的一个或多个支架上，在该腔室中可以控制温度和压力。首先冷冻材料。然后将腔室内的压力和温度调节至冰冻材料中的水升华的水平。然后，残余水分通过施加真空除去，同时保持材料在受控的温度下。在冻干腔室中，上述步骤中的每一步的持续时间一般通过测量所选小瓶中的温度来测定。然而，小瓶中的材料倾向于依据它们在腔室内的位置和依据材料自身，以不同的速率干燥，所述速率不必要相同。因此，在所选的代表性小瓶中的温度测量不总是得到最佳的结果。在使用液体配药技术制备低剂量药品中，一系列药理学上惰性的载体片剂或类似的基质被运输经过一系列配药喷嘴，该喷嘴将非常小量但是精确控制剂量的活性药用物质喷射至各个载体上。液滴一般为含有活性物质的液体的形式，或者为溶液或者为悬浮液。 该液滴形成载体上的包衣，其粘附至载体上。载体一般进行加热从而蒸发包衣的液体成分。 液体配药技术或〃 LDT"记载于美国专利公开文本US 2006/0017916 (2006年1月26日公开)中，其全部内容引入本文作为参考。在液体配药技术中，如在上述其它工艺过程中，在一系列移动经过配药喷嘴的载体中的不同载体的温度可以随一个个载体而变化，并且如果没有合适地控制加热载体以蒸发包衣的液体成分，粘附其上的一些载体和活性物质会被过度加热，并且其它成分会加热不充分从而不能蒸发溶剂或悬浮介质。使用温度测量的其它制造方法包括结晶、沉淀、发酵等，在所有这些方法中会发生空间和时间的温度变化，常常是以不可预测的模式发生
根据本发明第一方面，制造方法包括三个步骤，这三个步骤不必要按顺序进行。首先，对材料如药用材料进行加工，在该加工中导致所述材料的多个不同区域的温度彼此不同。使用热成像仪(thermal imaging camera)扫描这些多个区域，其中这些多个区域可为但不必要为一定量材料的全部区域。在扫描步骤中生成了数据集(a set of data)，表示在每个扫描区域中的多个位置的温度。然后，可以根据在扫描步骤中所生成的数据控制加工， 并且在控制步骤中，根据所述数据的变化调节至少一个加工参数。可以实时控制加工阶段， 从而使正在加工的一定量材料直接受调节加工参数影响，所述调节是根据从该相同量的材料获得的数据。或者，例如，在间歇过程中，通过扫描第一批材料所得到的温度数据可以用来确定后续过程第二批和不同批次材料的操作参数。当制造方法为辊带压实(ribbon compaction)、包衣、喷雾干燥、流化床干燥、高剪切湿法制粒、结晶、冻干、沉淀、发酵或低剂量配制药学活性液体时，本发明特别有利。数据集可以以二维图像的形式显示，例如，在液晶显示屏上的彩色图像，其中屏幕上的位置对应于扫描区域中的位置，并且颜色代表在这些位置上的材料温度。在该情况下， 至少一个工艺参数的控制可以通过操作人员进行，该操作人员能够解释该显示的图像并且根据他或她对显示信息的解释对一个或多个工艺参数进行调节。另一方面，在扫描步骤中生成的数据集可以作为电信号传递给自动控制器，该自动控制器根据所述电信号控制加工步骤。当通过热成像仪重复扫描各区域时，电信号可以为，例如，振幅变化的模拟信号，或一列或多列的数字脉冲，表示该扫描区域中的多个位置的温度。在本发明的一个实施方案中，所述方法为滚筒压实。在滚筒压实中，滚筒压实机传递的压实粉末的物理性质和在一些情况下的化学性质取决于装置的一些操作参数，包括原料粉末进料入辊隙(nip)的速率、滚筒旋转的速率、滚筒的间距和滚筒的温度。这些参数也影响从压实机的辊隙离开的压实材料的温度。例如，如果原料粉末进料入辊隙的速率增加，则向该粉末施加的压力将会增加，因此，压实产物的温度会增加。如果滚筒的旋转速率降低，则产物的温度会由于相同原因而增力口。另一方面，如果一个滚筒或两个滚筒均充分冷却，例如，通过冷却剂流冷却，则通过降低滚筒的旋转速率来增加产物在压实机的辊隙中的停留时间可以引起产物温度的降低。滚筒的间距也可以影响向粉末施加的压力，并且因此影响产物温度。滚筒的间距也可以影响向粉末施加的压力，并因此影响产物温度。并且，当然，冷却剂温度会通过传导影响产物温度。根据本发明，产物温度可以在产物离开压实机的辊隙时立即测量。产物在辊隙出口处的温度的测量可以通过使用热成像来进行。通过测量压实材料在离开辊隙时的温度， 可以调节压实机的一个或多个操作参数，并且因此生成具有所需性质的均勻产物。测量压实机辊隙出口处的产物温度的热成像还可以用作方法优化和失效模式分析的分析工具，特别是由于这使得操作员可以观察调节几个操作参数中的每一个的作用。根据本发明，所述压实机包括进料器，其适用于接收和运输粉末组合物；一对相对旋转的滚筒，其具有相对的外周表面。所述滚筒相对于所述进料器设置，从而在它们相对的外周表面之间接收所述进料器运输的粉末组合物。所述滚筒向所述组合物施加压力，并且在邻近所述滚筒的传递位置传递由压制形式的所述组合物构成的产物。热成像仪，其瞄准所述传递位置，检测所述产物的温度，并提供表示所述产物温度的输出信号。连接至所述热成像仪并且响应于其输出信号的控制器，调节所述压实机的一个或多个操作参数。所述操作参数可以为所述进料器运输所述粉末组合物的速率、所述相对旋转的滚筒的旋转速率、 所述滚筒的间距或所述滚筒的温度。在进料速率受控制的情况下，压实机优选包括响应于所述控制器且设置用来操作所述进料器的发动机，并且所述控制器通过随着产物温度的增加而降低所述发动机的速度以及随着产物温度的降低而增加所述发动机的速度来调节所述发动机的速度。在滚筒的旋转速率受控制的情况下，压实机优选包括响应于所述控制器且设置用来旋转所述滚筒的发动机，并且所述控制器调节所述发动机的速度。如果该滚筒没有被冷却，则该控制器优选随着产物温度的增加而增加发动机速率，并随着产物温度的降低而降低发动机速度。另一方面，如果该滚筒被充分冷却，则可以设置该控制器，使其随着产物温度的增加而降低发动机速度，并且随着产物温度的降低而增加发动机速度。在滚筒的间距受控制的情况下，压实机优选包括响应于所述控制器且用于确定所述滚筒彼此之间的间距的间距调节器，并且所述控制器通过随着产物温度的增加而增加所述滚筒的间距以及随着产物温度的降低而降低所述滚筒的间距来调节所述滚筒的间距。在滚筒的温度受控制的情况下，压实机优选包括响应于所述控制器且用于确定所述滚筒的温度的温度调节器，并且所述控制器通过随着产物温度的降低而增加所述滚筒的温度以及随着产物温度的增加而降低所述滚筒的温度来调节所述滚筒的温度。所述控制器可以调节操作参数的任何所需组合。在包衣中，可以使用红外相机扫描片剂床的表面，所述片剂在包衣锅中翻滚，并且通过一个或多个喷嘴在该表面向该片剂喷雾包衣。包衣锅中的温度一般通过控制直接经过该包衣锅的供应空气的温度而控制，或者通过控制包衣锅本身的温度而控制。然而，包衣材料中的溶剂的蒸发引起冷却。由于蒸发性冷却，热成像可以用来监控喷雾图案，以检测喷嘴堵塞，并且还可以依据经验基于如热图像所示的正在包衣的床的区域和先前积累的数据来确定包衣材料沉积至片剂上的速率，并且喷雾速率或其它加工参数的控制可以根据来自热成像仪的数据进行。热成像仪监控喷雾图案的能力还可以用来更好地理解获得包衣物料随时间沉积的方式，该信息能够以放大的比例使用，即，在设计更大型的包衣装置中使用。在流化床干燥中，热成像可以用来监控干燥器的温度分布，由此可能通过减少干燥时间更有效地进行干燥，因为在正干燥的材料床中的上层温度随时间逐渐增加。在高剪切湿法制粒中，热成像仪可以用来监控正在加工的材料的表面温度，从而通过观察喷雾粘合剂的蒸发性冷却(如在上文包衣过程中讨论的)来监控喷雾粘合剂的模式。此外，热成像仪可以用来监控制粒槽(granulation bowl)中的温度分布，并且检测由于使用大于必要的剪切功率所引起的过量加热。在喷雾干燥的情况下，热成像使得可以直接测量材料浆料离开喷雾喷嘴时的温度，用于改进控制加工参数，如空气供应速率、空气供应温度和喷雾压力。热成像仪可以置于干燥器外部，以在流化床干燥器的情况下监控温度分布，或在干燥器内部，其可以用来监控正喷雾的材料的温度并且监控喷雾图案。在冻干过程中，热成像仪可以同时观察支架上的许多冻干瓶的温度，并且一个接一个地检测冻干瓶的温度差异，从而控制各个参数如冻干循环中各个阶段的真空度、温度10和时间，使得最佳的干燥在不损害产物的前提下获得。在使用液体配药技术制备药品的过程中，可以监控在施用液滴的阵列中大量载体的温度，并且可以检测温度差异，从而可以控制工艺参数以避免过热和不充分加热。热成像在材料加工中的各种其它应用，本发明的其它细节和优点将在下文的详细描述结合附图是显而易见的。图1为说明滚筒压实机的示意图，该滚筒压实机配置有热成像仪和控制器，该控制器响应于所述热成像仪用来调节该滚筒压实机的各个操作参数；图2为包衣装置的剖面示意图，该包衣装置配置有热成像仪，所述热成像仪呈现在包衣装置的旋转轴所垂直的平面上；图3为在图2的包衣装置中的片剂床的示意图，说明典型的喷雾图案。图4为流化床干燥器的示意侧视图，该流化床干燥器配置有热成像仪，该热成像仪设置用来获得温度分布；图5为高剪切制粒机的示意正视图，该高剪切制粒机配置有两个热成像仪，一个设置用来扫描制粒槽中材料床的表面，另一个设置用来获得温度分布；图6为喷雾干燥器的示意正视图，该喷雾干燥器配置有热成像仪，该热成像仪设置用来扫描从干燥器的喷雾喷嘴离开的正干燥的材料；图7为冻干腔室的示意正视图，该冻干腔室配置有热成像仪，该热成像仪设置用来扫描冻干腔室内支架上的冻干瓶的阵列；图8为说明一部分液体配药装置的示意正视图，该液体配药装置配置有热成像仪；和图9为用于结晶、沉淀、发酵或类似过程的容器的示意正视图，该容器配置有热成像仪。滚筒间距传动器M可以为任何合适的传动器，如电动的线性传动器，其具有旋转的发动机和齿条小齿轮传动装置(motor-and-rack and pinion gearing)。然而，还可以使用各种其它形式的传动器中的任一种，如液压传动器等，并且出于本发明目的，它们等价于电操作的线性传动器。冷却温度控制器30优选为具有热交换线圈的制冷设备(refrigeration device)，通过该热交换线圈将液体经旋转密封圈(seal)或其它合适的偶联设备循环至一个或两个滚筒。在所示装置中，冷却剂优选经过滚筒18的内部循环。然而，可以使冷却剂流动与一个或两个滚筒的外部接触。或者，可以使用空气冷却、热电(帕尔帖效应)冷却或其它的冷却形式。适用于冷却压实滚筒的所有形式的可控冷却设备可以认为等价于本发明目的的冷却温度控制器30。热成像仪沈可以是各种形式的热成像仪中的任一种，该热成像仪提供输出，该输出有效地为热成像仪视野内的温度变化的电学表示。优选地，热成像仪的输出使得可以选择和隔离对应于在其视野中具体选择的区域的信息。控制器观可以为各种形式的控制设备中的任一种，包括基于微处理器的控制器、 程控逻辑阵列控制器、离散逻辑控制器等。可以进行除了上文所述之外的各种改进。例如，该热成像仪可以沿平行于滚筒轴向的方向对准，在该情况下，可以简化离开辊隙的产物图像和滚筒以及其它成分的图像的区别。此外，可以使用合适的温度屏蔽以改进图像识别。在图2中，当包衣锅32顺时针旋转时，锅内片剂的床34通过一系列喷嘴的喷雾进行包衣，这些喷嘴中的一个在喷雾导管38上以36示出。当片剂床通过包衣锅的旋转而翻滚时，喷嘴38向片剂床的表面传递包衣溶液或悬浮液。喷雾图案40的形状由喷嘴结构所决定，并且通常一般为锥形的。沿导管安置的多个喷嘴传递喷雾图案40、42等，其可以重叠， 如图3所示。热成像仪44位于包衣锅内部，并且可以安装在喷雾导管38上，热成像仪44在喷雾包衣时扫描片剂床。将热成像仪44的电输出传递到控制单元46，其也控制一个或多个包衣参数，所述包衣参数可以包括通向包衣锅的供应空气的温度、包衣锅本身的温度、包衣锅的旋转速率、喷雾压力、喷雾温度和包衣循环的持续时间。任选地，热成像仪的输出可以显示在显示屏如IXD视频屏幕上，从而片剂床的表面温度可以由操作人员进行监控。由于喷雾中的溶剂的蒸发性冷却(或者在悬浮液的情况下由于载体液体的蒸发性冷却)，热成像仪能够精确地监控喷雾图案。因此，根据获自热成像仪的数据，不仅可以检测喷嘴因堵塞引起的故障，而且还可以确定包衣材料沉积到片剂上的速率，并控制喷雾压力和其它加工参数。如上文所述，对于根据实验室设备获得的信息设计更大的包衣锅，热成像仪监控喷雾图案的能力还可以用来更好的理解包衣过程。图4说明流化床干燥器50，其中颗粒的床52通过经具有穿孔的支持件M从空气供应器56向上传递的加热空气进行干燥。配置于干燥器侧面的热成像仪58的输出向控制单元60传递输出，控制单元60也可以控制空气供应器57的操作参数，例如空气流速和温度。或者，热成像仪可以用来控制干燥时间，由此通过考虑在加工连续批次的材料时发生的干燥器的温度分布变化实现更有效率的操作，并相应地调节干燥时间。使用热成像来控制加工参数和/或干燥时间可以应用于连续式流化床干燥器以及间歇式干燥器。在图5所示的高剪切湿法制粒装置中，槽64中的材料的床62通过发动机66操作的一组桨叶66混合，同时通过一个或多个喷雾喷嘴70喷雾液体粘合剂。第一热成像仪72 设置在槽64上方，从而其可以监控材料床62的表面上的温度，并由此通过观察在如图2和图3所示的包衣过程中的其蒸发性冷却来监控喷出的粘合剂的图案。第二热成像仪74用来监控制粒槽64中的温度分布，并且可以用来检测由使用过量剪切力所引起的过度加热。 这两个热成像仪均连接至控制单元76，该控制单元76也可以控制各种制粒机的操作参数， 如粘合剂喷雾速率、发动机速度和加工时间。在图6所示的喷雾干燥系统中，喷雾喷嘴78将待干燥的材料菜料引向具有空气入口 82和空气出口 84的容器(enclUSUre)80中。热成像仪86设置用来扫描邻接喷嘴出口的喷雾图案88，并由此在材料浆料离开喷雾喷嘴时获得该材料浆料的温度的直接测量。热成像仪的输出连接至控制单元90，其可以控制各种加工参数，如空气供应速率、空气供应温度和喷雾压力。 作为备选方案，在流化床干燥器的情况下，热成像仪可以位于干燥器外部以监控温度分布。在图7中，隔离的冻干腔室包括支架94，其支持三维的冻干瓶96的阵列。支架94 的温度和腔室92中的真空水平通过控制单元98根据腔室内部的热成像仪100所获得的信号进行控制，并且设置用来扫描阵列中各组瓶的温度。热成像仪可以检测一个瓶与另一瓶的温度差异，并且可以用来控制冻干周期中几个阶段的各种参数如真空度、温度和时间，从而最佳的干燥以在不损害产物的条件下获得。图8说明液体配药装置的一部分，其用于通过以精确控制的体积将药学活性的物质的液滴引向惰性载体片剂来制造低剂量片剂。该装置包括运输多排载体片剂的传输机， 其中一排在104末端向上(endwise)示出，经过一排106同样末端向上示出的配药喷嘴。喷嘴的数量相应于各排中载体片剂的数量。当一排载体片剂经过配药喷嘴排时，各喷嘴将活性物质的液滴引向载体上。然后将各排载体片剂输送至加热设备108下面。热成像仪110 设置用来扫描排中所有的片剂，并且可以检测温度差异，基于此可以控制各个加工参数如加热温度和输送机发动机112的速度。在所示的实施方案中，热成像仪位于加热装置下游的短距离处。或者，该热成像仪可以位于加热设备内部。在图9中，附图标记114表示加工容器，其可以为多种容器中的一种，如结晶容器、 发酵容器、沉淀容器等。该容器的温度分布通过位于容器侧面的热成像仪116进行监控。热成像仪将其输出传递至控制单元118，该控制单元118用来控制一个或多个加工参数，如温度和加工时间。在上述各个实施方案中，可以使用热成像仪来提供数据，由该数据加工参数可以使用常规的控制技术，模拟信号或数字信号进行控制。热成像可以用来生成温度分布、喷雾图案等的可视显示用于人的观察以及在控制回路中人的干预。可以对上述装置和方法进行各种改进。可以使用多个热成像仪来分别观察进行加工的材料的不同区域，例如在具有多个不同水平的支架的冻干腔室的情况下。来自热成像仪的反馈可以用于实时控制加工参数，来自对一定量材料的加工操作的热成像数据还可以用于确定对其它量的相同材料的后续加工操作。可以在不偏离如权利要求书所限定的本发明范围的条件下，对上述装置和方法进行其它的改进。


本发明涉及使用热成像仪监控制药过程中不同区域的温度，所述制药过程例如辊带压实、包衣、喷雾干燥、流化床干燥、高剪切湿法制粒、结晶、冻干、沉淀、发酵和低剂量分配药学上具活性的液体。所述热成像仪可以用来生成温度分布或喷雾图案的可视显示。此外，来自热成像仪的反馈用来控制一个或多个加工参数。