专利名称：一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术的制作方法中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。 我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一 O新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。柴胡桂枝干姜汤处方来源于《伤寒论》。该方的药物组成为柴胡半斤，桂枝3两(去皮)，干姜2两，栝楼根4两，黄芩3两，牡蛎2两(熬)，甘草2两(炙)。用法用量以水I斗2升，煮取6升，去滓，再煎取3升，温服I升，日3次。初服微烦，复服汗出便愈。功用和解少阳，兼化痰饮。主治伤寒4-5日，身热恶风，颈项强，胸胁满微结，渴而不呕，但头汗出，往来寒热，及牡疟、劳疟、疟久不愈者。现用于肝炎、窦性心动过速、冠心病心动过缓、月经不调、更年期综合征、白塞氏综合征、痤疮、乳腺囊性增生等。各家论述①《伤寒明理论》:《内经》曰热淫于内，以苦发之。柴胡、黄芩之苦，以解传里之邪；辛甘发散为阳，桂枝、甘草之辛甘，以散在表之邪；咸以软之，牡蛎之咸，以消胸胁之满；辛以润之，干姜之辛，以固阳虚之汗；津液不足而为渴，苦以坚之，栝楼之苦以生津液。②《古方选注》以桂枝行太阳未罢之邪，重用柴胡、黄芩转少阳之枢，佐以干姜、甘草，开阳明之结，使以花粉，佐牡蛎深入少阴，引液上升，救三阳之热。不必治厥阴，而三阳结邪，一一皆从本经而解矣。用柴胡和少阳之阳，即用黄芩和里；用桂枝和太阳之阳，即用牡蛎和里；用干姜和阳明之阳，即用天花粉和里；使以甘草，调和阴阳，其分两阳分独重柴胡者，以正疟不离手少阳也；阴药独重于花粉者，阴亏之疟，以救液为急务也。③《金鉴》:少阳表里未解，故以柴胡桂枝合剂而主之，即小柴胡汤之变法也。去人参者，因其正气不虚；减半夏者，以其不呕，恐助燥也。加栝楼根，以其能止渴兼生津液也；倍柴胡加桂枝，以主少阳之表；加牡蛎，以软少阳之结。干姜佐桂枝，以散往来之寒；黄芩佐柴胡，以除往来之热，且可制干姜不益心烦也。诸药寒温不一，必需甘草以和之。初服微烦，药力未及；复服汗出即愈者，可知此证非汗出不解也。④《寒温条辨》柴胡除少阳之寒热，桂枝解太阳之余邪，花粉彻阳明之渴热，干姜去胸胁之烦满，甘草调汗下之误伤，此少阳阳明两解之治法也。⑤《金匮玉函经二注》用柴胡为君，发其郁伏之阳；佐以桂枝、干姜，散其肌表之痹；栝楼根、牡蛎为臣，除留热、消瘀血；佐以黄芩助柴胡，治半表半里；甘草以和诸药、调阴阳也。得汗则痹邪散，血热行而病愈耳。⑤《中国医学大辞典》柴胡、桂枝、黄芩，并转少阳之枢，而达太阳之气；牡蛎则启厥阴之气，以解胸胁之结；栝楼根引水液上升，而止烦渴；汗下后，中气必虚，故用甘草理中。临床应用①郁冒《成绩录》一农夫，年三十余，去年起，郁冒时发，有时稍吐血，盗汗，往来寒热，微渴而脐旁动悸，予本方治之而愈。②肝炎《刘渡舟医案》刘某某，男，54岁。患肝炎而腹胀作泻，不欲饮食，胁痛及背。服药无数，效果不显。某君请余为治。脉弦而缓，舌淡苔 白，此乃肝病及脾，脾阳先衰之象。为疏柴胡桂枝干姜汤柴胡12g，黄芩4. 5g，炙甘草9g，干姜9g，花粉12g，牡蛎12g。凡4服而腹胀与泻俱止，饮食较前为多，精神亦有好转。后以肝脾共调，佐以健脾利湿之品，肝功化验日趋正常而愈。③窦性心动过速《北京中医》(1988;3:19):康某，男，20岁。半年来胸闷心悸不止，形瘦颧红，左乳下其动应衣，每入夜则身冷寒战，至后半夜身热汗出而解，昼日无寒热，脘痞纳呆，口干唇燥，舌质红，舌体略胖，苦薄白，脉弦细疾数。心电图示窦性心动过速，心率Iio次/分。予柴胡桂枝干姜汤加龙骨30g，五味子10g。服药3剂后心悸大减，寒热止，纳增，脉转和缓(90次/分)。上方剂量减半，再予3剂而愈。④冠心病心动过缓《北京中医》(1988 ;3 :19):赵某，女，60岁。3年前确诊为冠心病，现心中空虚怔仲，稍动作即心中(个詹)(个詹)大动，不能下地行走，已I月有余，曾服消心痛、活心丹等中西药不效。心电图心率50次/分，ST段III、V5下移O. 05。伴头昏身热，微恶寒，时自汗出，口干苦不欲饮，纳食尚好，神情郁闷，大便时溏时结。体丰，舌略红略胖，苔薄白微黄，脉迟缓。投柴胡桂姜汤加五味子6g，3剂，水煎服。药尽诸症均减，已下地活动，脉和缓￠0-70次/分)。上方去五味子，加川贝10g，炒麦芽15g，继服3剂，追访至今未再发。⑤月经不调《古方便览》一妇人，平素月经不调，其气上冲，两胁急缩，腰痛不可忍，经行之时，脐下疼痛，下如豆汁，一日或半日即止，已十余年。诊之，胸胁苦满，脐上动悸甚，予本方，服之数月，前证得愈。③乳腺囊性增生症《新医药学杂志》(1979 ;1:33)王某，女，39岁。左乳房外上方有一肿块，如核桃大，肿块近处，有黄豆大数粒小肿块，右乳房中上方稍偏外侧，有一肿块如大枣状，触之有痛感，质坚硬，推之可移，边界不清，而两腋下淋巴结不肿大，诊断为乳癖(乳腺囊性增生症)，给以本方，服20剂后，两侧乳房肿块全消，自觉症状消失而痊愈。3年后随访，未见复发。药理研究①对内分泌腺的影响《药学杂志》(1980 ；6 =602,607):实验研究证实，本方及单味柴胡可使肾上腺与胸腺等脏器发生重量变化，特别是柴胡的有效成分柴胡皂甙可使肾上腺肥大，造成胸腺萎缩，柴胡皂甙d的作用最显著。②保肝作用《药学杂志》(1984 ;7 :798)实验性肝损害证实，当腹腔注射D-半乳糖胺后，分别给与本方和小柴胡汤等柴胡方剂，能抑制血清转氨酶(GPT、GOT)上升(抑制率60% )。③抗癫痫作用《生药学杂志》(1978 ；4 273):本方加芍药的溶液对软体动物(蜗牛)的神经节细胞有抑制作用，实验表明有抗戊四氮(PTZ)作用，方中芍药、生姜、桂枝有与本方加芍药相同的抗PTZ作用。对小鼠听源性惊厥呈有意义的抑制，证实了在临床上抗癫痫的疗效。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出柴胡桂枝干姜汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法 制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——柴胡8份、桂枝3份、干姜2份、栝楼根4份、黄芩3份、牡蛎2份、炎甘草2份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。再进一步地，上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾齐U、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。 一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的柴胡、桂枝、干姜、栝楼根微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。步骤三取60%的黄芩、牡蛎、炙甘草微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。 进一步地，上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出柴胡桂枝干姜汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——柴胡8份、桂枝3份、干姜2份、栝楼根4份、黄芩3份、牡蛎2份、炙甘草2份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出柴胡桂枝干姜汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是本药物整合型新剂型的精微圆融整合理论基础和指导思想。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位,可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。为柴胡桂枝干姜汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。象柴胡桂枝干姜汤这样的经典方是中医辨证论治理论精髓的具体体现，历两千年而不衰。因此，为使这些古方得到更充分合理的应用，通过生物纳米技术对其进一步开发研
究利用将有着重要意义。


本发明涉及一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，其有效成分的原料组成按重量配比为柴胡8份、桂枝3份、干姜2份、栝楼根4份、黄芩3份、牡蛎2份、炙甘草2份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。