专利名称：药物固体剂型的制作方法许多应用于药物工业中的化合物，包括活性药物成分(APIs)，在酸性介质中是不稳定的。当研发用于口服给药的药物制剂时，这会产生很多问题，因为事实上，胃含物是强酸环境，当所述酸敏感化合物与胃含物接触时发生降解。为了避免口服给药所述化合物后酸敏感化合物与胃液接触，已经研发的固体药物剂型包括含有酸敏感化合物的小珠和外层，该外层由也称为肠溶包衣的抗胃液包衣构成。参见，例如，21stEditiOn，2005，Ed.Lippincott ffilliams&ffilkins “Remington, the science and practice of pharmacy，，的第45、46和47章，其中对包衣进行了讨论，具体的关于肠溶包衣的部分在第923-933页。然而，所述抗胃液包衣通常是酸，因此需要保护酸敏感化合物。这种情况的例子是苯并咪唑化合物，其中奥美拉唑[(±)-5_甲氧基-2-[(4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰]-3H-苯并咪唑]是最具代表性的例子，它是众所周知的有效的胃酸分泌抑制剂的活性药物成分。生物学上感兴趣的苯并咪唑化合物包括泮托拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑或(-)-(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰]-3H-苯并咪唑，也成为埃索美拉唑(EP652872)，它是奥美拉唑的左旋对映体。一个解决酸敏感问题的方案是在酸敏感化合物和抗胃液包衣之间引入了分离层，例如EP1020460B1公开了一种埃索美拉唑钠小丸，其具有以羟丙基甲基纤维素作为唯一成分的分离层，以及包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐的肠溶包衣。EP244380、EP733025、EP1086694和EP1185254公开了具有包含羟丙基甲基纤维素的分离层的奥美拉唑制剂。一个不同的解决方案是在酸敏感化合物周围创建碱性环境，例如，使用化合物的碱性盐和/或在药物固体剂型中纳入碱性反应的化合物(参见，例如，EP0244380和US4, 786，505)。其它文献同样描述了当制备酸敏感活性药物成分时使用的分离层。然而，除了在酸性介质中的稳定问题，一些化合物，例如埃索美拉唑钠盐，极易溶于水，这使得它们的制备十分困难，特别是使用水性分层过程时更加困难。该过程包括在水中分散/溶解活性药物成分和药物成分的剩余部分，并制造喷雾干燥过程或在大约40°C下进行的流化床粉碎过程。当制备所述剂型时，由于在该过程中利用了化合物的溶解性，所以所述化合物迁移到分离层，或者甚至迁移到肠溶包衣。因为该迁移使得化合物与肠溶包衣的酸性环境接触，所以这不利于化合物的稳定性。因此，一个重要的问题在于如何避免质子从肠溶包衣向含有酸敏感化合物的核心转移，或者如何避免酸敏感化合物从内层到外层的迁移。 因此，为了提供酸敏感化合物的合适的制剂，需要避免以下两点酸敏感化合物到外部包衣层的迁移，以及质子从所述外层到含有酸敏感活性成分的内层的转移。为了达到以上两点，分离层应当易溶于水，因为它在人体内必须溶解(一旦在中性或几乎中性的肠内PH值条件下肠溶包衣溶解，活性药物成分必须快速释放)，但是同时它应当有效地作为屏障起作用，从而阻止质子向核心转移，并避免活性药物成分迁移到肠溶包衣中。发生任何这些不希望的迁移之一都会不利地影响到活性药物成分的稳定性。频繁地使用水性分层过程以应用分离层，将分离层暴露于水中和相对较高的温度下(通常高达50° C)，因此在该过程中，它易受水的迁移、溶解和分散层。当肠溶包衣在分离层上应用时，同样应当注意，从而避免水通过分离层迁移或迁移到核心中。为了避免上述问题，对许多分离层(单独的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇等)进行了测试。然而并没有提出完全令人满意的方案。
现在本发明人发现包含水溶性聚合物和单硬脂酸甘油酯的分离层是令人吃惊地 有效稳定的生理上的活性化合物。本发明的发明人已经发现了提供的这种分离层在制备剂型时，改善其稳定性，并且形成了整体的稳定。本发明的发明人发现以下描述的本发明的剂型对制备稳定的酸敏感和/或水溶性的生理上的活性化合物特别有用。特别地，据证明本发明的剂型对避免上述迁移问题特别有效，所述迁移是质子从外层到内层的迁移，或是酸敏感活性成分从内层到外层的迁移。根据一方面，本发明针对一种药物口服固体剂型(本发明的剂型)，优选为小丸或颗粒形式，所述剂型包含(i)核心，其包含生理上的活性化合物；(ii)分离层，其包含水溶性聚合物和单硬脂酸甘油酯；以及(iii)肠溶包衣。按照上述原理，存在于分离层中的单硬脂酸甘油酯阻止了存在于核心中的酸敏感活性成分的降解。特别地，据证明单硬脂酸甘油酯有效地解决了本发明中提出的问题，而其它显示出相同功能的已知的聚合物被证明是无效的。相同功能的聚合物是例如聚乙烯醇聚合物。同样地，如W02004/016242的实施例所公开的用于分离层中的滑石也不能避免在相同条件下酸敏感活性成分的降解。根据第二方面，本发明针对一种用于制备本发明的剂型的方法，其包含水性分层过程。本发明的第三方面在于本发明的剂型作为药剂的用途。本发明的第四方面在于本发明的剂型用于治疗和/或预防疾病或病症中的用途，所述疾病或病症选自以下组中消化道溃疡、胃炎、反流性食道炎、幽门螺杆菌的根除、由消化道溃疡诱发的消化道出血的抑制、急性应激性溃疡、出血性胃炎、由侵入性应激诱发的消化道出血的抑制、由非留体类抗炎药引起的溃疡、胃酸过多和术后应激引起的溃疡。本发明的第五方面在于提供一种包含一种或多种药物学上可接受的赋形剂和一种或多种本发明剂型的片剂。本发明的第六方面在于提供一种包含一种或多种本发明剂型的胶囊或小袋。发明详述核心本发明的剂型的核心包含生理上的活性化合物，其选自活性药物成分(APIs)。在本发明的实施方案中，所述生理上的活性化合物是酸敏感化合物。在另一实施方案中，所述生理上的活性化合物是水溶性化合物。为了测定生理上的活性化合物的溶解度，进行了标准的溶解度测试，其包括以下步骤I.称量10. Omg的化合物，并添加Iml的溶剂(水)。搅拌长达10分钟。如果没有完全溶解，应用超声波长达10分钟； 2.如果步骤I后，化合物没有溶解，添加Iml份溶剂(水)，直到添加了 10ml。如果没有完全溶解，添加IOml份直到体积达到101ml。如果没有完全溶解，终止实验，并认为该化合物是“几乎不溶的”；3.如果在步骤2中的某个步骤化合物溶解，开始用100. Omg代替10. Omg进行实验，接着进行步骤2相同的过程；4.如果步骤3中的100. Omg的化合物溶解在Iml溶剂中，开始用I. Og代替100. Omg进行实验，接着进行步骤2相同的过程；如果I. Og的化合物溶解在Iml溶剂中，终止实验，并认为该化合物是“易溶的”(溶解度低于lml/g)。每次添加溶剂时搅拌长达10分钟，如果有需要，进一步应用超声波长达10分钟。温度维持在20° C。一旦观察到全部溶解，完成实验。在该点处，将化合物的量与溶解所需的溶剂(水)的量进行比较。在本发明的实施方案中，生理上的活性化合物是溶解度低于1000ml/g，优选低于100ml/g，更优选低于50ml/g的化合物。在特定的实施方案中，本发明的剂型包括活性药物成分在本发明中应当了解的是“酸敏感化合物”是指在pH低于4的水溶液中，半衰期在10分钟以下的化合物，和/或在pH等于7的水溶液中，半衰期在10分钟到65小时的化合物。根据标准方法进行半衰期的测量，该方法包括在给定的PH条件下溶解化合物直到浓度达到0. 4mg/ml (样品的初始浓度)，同时保持温度为20° C。每13分钟用UPLC分析测定样品的浓度，确定“浓度对时间”的曲线。然后从曲线中，通过推算样品浓度相对于样品初始浓度的50%处的时间点，计算每个pH下的化合物的半衰期。使用配备有5，0cm x0, 21cmI. 7μπι Acquity UPLC BEH C18 的 Acquity UPLC (Waters)进行 UPLC 分析。操作条件如下注射体积是3. 5 μ I ;移动相是乙腈和碳酸氢铵5mM的梯度；pH值为8. 5 ;流速为0. 6ml/min ;波长为280nm ;柱温为40° C以及样品温度为10° C。在本发明中使用的剂型的活性药物成分可以是一种或多种物质，其选自由以下物质组成的组中胃肠功能调理剂、消炎剂、镇痛剂、抗偏头痛剂、抗组胺剂、心血管药物、利尿齐Li、抗高血压药、抗降血脂剂、抗溃瘍剂、抗催吐剂、抗哮喘药、抗抑郁药、维生素、抗血栓剂、化疗剂、激素、驱虫剂、抗糖尿病药物、抗病毒剂及其混合物。在特定的实施方案中，生理上的活性化合物是在酸性介质中不稳定的苯并咪唑化合物。在另一实施方案中，生理上的活性化合物是式(I)的苯并咪唑衍生物、其盐或其立体异构体，
本发明针对一种固体剂型，其包含(i)核心，包含苯并咪唑；(ii)分离层，包含水溶性聚合物和单硬脂酸甘油酯；以及(iii)肠溶包衣。