专利名称：一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研 究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一 O新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。金匮肾气丸处方来源于《金匮要略》。又名崔氏八味丸、桂附地黄丸、八味肾气丸、济生肾气丸。该方的药物组成为干地黄八两山茱萸薯蓣各四两泽泻茯苓牡丹皮各三两桂枝附子(炮)各一两。上八味，末之，炼蜜和丸，梧子大，酒下十五丸，日再服。现代参考用量及用法熟地黄24g，干山药12g，山茱萸12g，泽泻9g，获苓9g，丹皮9g附子、桂枝各3g。共研细末，炼蜜为丸，每次9g，每日2 3次，温开水或淡盐汤送服。也可水煎服，用量按原方比例酌减。功用益肾气，补命门。主治肾阳不足之腰膝酸软、四肢逆冷、少腹拘急冷痛、小便不利或夜尿清长、喘促气短、脐下腹痛等症。现代常用于慢性肾炎、糖尿病、腰肌劳损及性神经衰弱等具有肾阳虚者。古方金匮肾气丸为医圣张仲景(东汉)创制，载于《金匮要略》，在该书中有两个名，即该书“中风历节病脉证并治第五”篇中的“崔氏八味丸”和“妇人杂病脉证并治第二十二”篇中的“肾气丸”。处方由干地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、桂枝、附子(炮)八味药组成，用于治疗“脚气上入，少腹不仁”及妇女“转胞”。宋代陈师文等人奉敕所撰《太平惠民和剂局方》(成书于1110年)对该方进行了改进，将桂枝改为肉桂，干地黄改为熟地，且加大肉桂及制附子的用量，使该药药效有了质的提高，更主要用于肾气虚乏，取名“八味丸”，收载于该书“卷之五·治诸虚(附骨蒸)”。由于该方最早出自《金匮要略》，且与六味地黄丸相比，多了肉桂、制附子两味药，所以后世又习称其为金匮肾气丸、桂附地黄丸、八味地黄丸。而南宋医家严用和在“金匮肾气丸”基础上加入川牛膝(去芦，酒浸)、车前子(酒蒸)，并将山药炒用，加减化裁制成“加味肾气丸”，并收载于其《严氏济生方》(，简称《济生方》，成书于1253年)中，后世习称之为济生肾气丸，治肾虚腰重，脚肿，小便不利。济生肾气丸是对金匮肾气丸的发展。这个方子用药平稳实用，备受后事医家推崇，如今的金匮肾气丸便是其发展而成。今方桂附地黄丸质量标准收载于《中国药典》2005年版一部，处方组成与宋代金匮肾气丸方基本相同，由肉桂、制附子、熟地黄、山茱萸(制)、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻八味药组成，惟肉桂、制附子用量减半(与仲景肾气丸方相近)。温补肾阳，用于肾阳不足。肉桂、制附子两味药在方中用量较小，意在补命门之火，即生肾气。今方金匮肾气丸质量标准收载于《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》第二十册，主要由地黄、山药、山茱萸(酒炙)、茯苓、牡丹皮、泽泻、桂枝、附子(炙)、牛膝(去头)、车前子(盐炙)十味药组成，温补肾阳，化气行水，用于肾虚水肿，腰膝酸软，小便不利等。与八味药组成的古方“金匮肾气丸”处方组成已大不相同，与古方“济生肾气丸”较接近些。方论 本方以附子、桂枝为主药，各取少量，取"少火生气"之意，意在微微补火以鼓舞亏虚的肾中阳气，补命门之火，引火归源；再辅以地黄等六味药物滋补肾阴，促生阴液；如此配伍组方是本着阴阳互根的原理，阴阳并补，使得“阳得阴助，而生化无穷”，补阳效果更稳固、更持久。为进一步治疗肾阳虚水肿，本药还配伍了牛膝、车前子以清热利尿、渗湿通淋、引血下行，治疗水肿涨满、小便不利、腰膝酸软等肾阳虚水肿症状。十种药物精当配伍，使其具有温补下元，壮肾益阳，化气利水，消肿止渴，引火归源的功效。金匮肾气丸方中重用干地黄滋阴补肾。山茱萸，山药补肝脾而益精血；附子、桂枝辛热，助命门以温阳化气。泽泻、茯苓利水渗湿泄浊，丹皮清泄肝火。本方的配伍特点有二 一为补阳与补阴配伍，阴阳并补，而以补阳为主；二为滋阴之中配入少量桂、附以温阳，目的在于阴中求阳，少火生气。本方治法体现了王冰“益火之源，以消阴翳”之理。在《金匮要略》一书中共有五处应用肾气丸，虚劳腰痛、消渴、痰饮、脚气、转胞。凡肾气不足所致的腰痛、肢冷、水肿、小便不利或频、消渴、咳喘、心悸、眩晕等病，皆可随症选用。因此金匮肾气丸主要是在肾阳虚的时候，服用效果最好。肾阳不足证，腰痛脚软，身半以下常有冷感，少腹拘急，小便不利，或小便反多，入夜尤甚，阳痿早泄，舌淡而胖，脉虚弱，尺部沉细，以及痰饮，水肿，消渴，脚气，转胞等。腰为肾之府，肾为先天之本。肾阳不足，不能温养下焦，故腰痛脚软，身半以下常有冷感；不能化气利水，水停于内，故小便不利，少腹拘急不舒。肾虚不能蒸化、约束水液，则小便反多，等。根据“虚则补之”、“少火生气”的立法原则，当补肾助阳。坚持服用则一定能收到理想效果。金匮肾气丸中的熟地能滋肾填精，山茱萸养阴涩精，山药补脾固精。以上三药配合能滋肾阴、养肝血、益脾阴而涩精止遗，泽泻能清泄肾火，并能防止熟地之滋腻作用，牡丹皮能清泻肝火，并能制止山茱萸的温燥性，茯苓淡渗脾湿，能助山药健脾之功效，主要起到以下几方面作用I、金匮肾气丸可提高S0D，有改善垂体一肾上腺皮质功能作用。可延缓衰老、恢复精力。2、改善脂代谢、增强神经一体液调解、抗白内障等功效。3、降低血糖，提高巨噬细胞吞噬功能，对动脉粥样硬化改善产生良好功效。临床应用金匮肾气丸临床上常用于治疗肾阳虚所致的病症，如腰膝酸冷、咳嗽、阳痿、早泄、慢性肾炎、糖尿病醛固酮增多症、肾性水肿，肾上腺皮质机能减退症、甲状腺功能低下、慢性支气管哮喘、更年期综合征等所表现的腰痛腿软、身体怕冷，小腹拘急、小便清长、舌淡体胖、脉细无力等症。经临床实践与研究证实，金匮肾气丸作用还有抗衰老、增强免疫力、改善脂肪和糖代谢、营养不良性浮肿、糖尿病、慢性支气管炎、口腔溃疡、神经衰弱、腰椎间盘突出症等的辅助治疗。金匮肾气丸除临床主要应用外，还有如下作用可治疗慢性腰腿痛有人用金匮肾气丸治疗慢性腰腿痛，施治61例，经用药2 4个疗程后，治愈52例，见效6例，无效3例，总有效率为95. I %。服用此药的方法是每次口服9克，每日服2次，2周为一个疗程。可治疗前列腺增生中医认为，前列腺增生属于“癃闭”的范畴。由肺、脾、肾三脏气化失司所致。有人用金匮肾气丸治疗前列腺增生，施治35例，治愈27例，见效3例，无效5例，总有效率为85. 7%。服用此药的方法是每次服18克，早、中、晚各服一次，10天为一个疗程，一般用药I 3个疗程即可使病情得到缓解或治愈。 可治疗老年性阴道炎该病是由于女性绝经后，其卵巢功能减退，雌激素水平降低，阴道壁萎缩，使阴道局部的抵抗力下降，导致细菌入侵所引起的阴道炎症。有人采用金匮肾气丸治疗此症，施治45例，好转3例，无效2例，总有效率为95. 6%。服用此药的方法是每次服18克，每日服3次，7天为一个疗程，一般用药3个疗程后即可使病情得到缓解或治愈。可治疗老年性尿失禁有人用金匮肾气丸治疗老年性尿失禁，施治36例，经服药3 5个疗程后，治愈28例，见效7例，无效I例，总有效率为97. 2%。服用此药的方法是每次服18克，早、中、晚各服一次，7天为一个疗程，一般用药一个疗程即可使病情得到明显好转。可治疗男性乳房发育症有人用金匮肾气丸治疗男性乳房发育症，施治42例，经服药2 4个疗程后，治愈35例，见效4例，无效3例，总有效率为92. 9%。服用此药的方法是每次服9克，每日服3次，20天为一个疗程，一般用药一个疗程即可见效。可治疗不孕症有人用金匮肾气丸治疗由高催乳素血症引起的女性不孕症，施治27例，经用药3个月后，有12例妊娠，其余15例患者的血清催乳激素水平也降至正常。月艮用此药的方法是每次口服9克，每日服两次。可治疗复发性口腔溃疡有人用金匮肾气丸治疗病史在半年以上，且反复发作的肾阳亏虚型口腔溃疡，施治60例，经用药5日后，所有患者均得到痊愈。服用此药的方法是每次于饭前半小时口服18克，每日服3次。日本医学研究人员发现长期服用此药，不仅可提高老年人的自身免疫能力，还可改善因衰老引起的视力减退症状。一般建议半年为一个疗程。现代药理研究神经系统程嘉艺等采用Y迷宫法、回避反射法分别观察了金匮肾气丸对于氢化考的松造成的阳虚小鼠及18月龄以上自然衰老大鼠学习记忆能力的影响，发现金匮肾气丸能明显增强阳虚小鼠与老龄大鼠的学习记忆功能。同时测定了实验小鼠脑组织内线粒体脂质过氧化物的水平，结果显示，金匮肾气丸可显著对抗氢化考的松造成的小鼠脑组织线粒体脂质过氧化物水平提高。王东方等通过检测豚鼠的脑干听觉诱发电位(ABR)，观察动物的外观行为、体温变化、耗氧量以及应激能力的改变等，探讨了金匮肾气丸对于庆大霉素耳蜗毒性损害的拮抗作用。结果显示，金匮肾气丸在明显降低耳毒豚鼠脑干听觉诱发电位的同时，对于动物整体功能状态的修复亦具有良好的作用。免疫系统刘叙仪等观察了金匮肾气丸水煎液对雌性Swiss小鼠免疫功能的影响，发现本方可明显增强小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。实验结果显示，治疗组小鼠的腹腔巨噬细胞吞噬率、吞噬指数均明显高于正常水对照组，组间疗效差异显著(P < 0.01)。内分泌系统周超凡等指出，肾阳虚的人或动物都可能表现出下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的功能紊乱，而服用金匮肾气丸治疗后，上述病变常能得到不同程度的改善甚或完全恢复正常。说明温补肾阳类药物在具有可的松样正作用的同时，避免了激素类药物的副反应，且能拮抗外源性激素的反馈性抑制，防止肾上腺皮质的萎缩。生殖系统陈庆平等以8%金匮肾气丸水溶液lml/20g灌胃给药，每日I次，连续8周，观察了本方对生育末期小鼠体内性激素水平的影响，发现该方可显著提高小鼠体内睾丸激素、促卵泡激素水平。程嘉艺等观察了金匮肾气丸对于老龄大鼠体内性激素水平的影 响。结果表明，金匮肾气丸能明显提高老年雄性大鼠血清睾丸酮及老年雌性大鼠血清雌二醇的含量，并可显著增加老年雄性大鼠双侧睾丸重量。狄俊英等[7]研究发现金匮肾气丸可明显提高大鼠受损睾丸组织中的cAMP水平，说明通过第二信使cAMP的含量调节而起到调整体内激素水平和恢复内分泌功能正常的作用，可能是金匮肾气丸的作用机制之一。循环系统张建新等通过动物实验观察了金匮肾气口服液对于心血管系统的药理作用。实验结果表明，金匮肾气口服液能明显延长小鼠常压耐缺氧存活时间，可显著改善垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血，能明显降低氯仿所致小鼠心室颤动的发生率，可显著延长乌头碱诱发大鼠心律失常出现的时间，能明显抑制大鼠血小板的聚集功能，为临床应用该方防治心血管疾病提供了实验依据。物质代谢糖类代谢岛津孝探讨了金匮肾气丸提取物对于大鼠耐糖能力的影响在无麻醉的条件下给大鼠作葡萄糖口服负荷及静脉负荷试验，同时分析血中葡萄糖及胰岛素的动态变化情况，借以观察金匮肾气丸对于大鼠耐糖能力的影响。实验结果显示，金匮肾气丸通过作用于交感神经系统可能产生降血糖效果。脂类代谢余美娟等观察了金匮肾气丸对于鹌鹑食饵性高脂血症的影响。实验结果显示，金匮肾气丸组的血清总胆固醇(TCH)和甘油三脂(TG)含量均明显地低于高脂组，而血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-ch)及α-脂蛋白含量同高脂组相比则显著增加，表明金匮肾气丸可提高高脂膳食动物血清HDL-ch及α -脂蛋白含量，对于动物高胆固醇血症、高甘油三脂血症的形成具有一定的抑制作用。氨基酸代谢动物实验证明，白内障眼病者其晶状体中GSH(还原型谷胱甘肽)和GSSG(氧化型谷胱甘肽)含量显著减少。小曾户洋报道，以24月龄Wistar大鼠为实验动物，按每日lg/kg剂量给予口服金匮肾气丸提取物，连续12个月，研究给药后大鼠36月龄时机体内谷胱甘肽的代谢情况。发现金匮肾气丸组大鼠晶状体及精巢中GSH、GSSG含量显著上升，血浆中GSH含量亦明显升高，为该方预防白内障眼病的发生提供了实验依据。抗疲劳作用蒋珠芬等取昆明种小鼠30只，雌雄兼用，随机分组，分别观察了金匮肾气丸及金匮肾气口服液的抗疲劳作用。灌胃给药30分钟后，做游泳试验(抗疲劳试验)，结果表明金匮肾气丸及金匮肾气口服液均可使小鼠存活率提高50%以上。抗衰老作用刘宏阳等观察了金匮肾气丸水煎液对于不同年龄小白鼠的抗衰老作用。实验结果表明，该方能减轻自由基对肝组织的损伤，从而使肝脏脂质过氧化物(LPO)含量下降；同时，该方还具有一定的抑制脑单胺氧化酶(MAO)活性的作用，从而说明金匮肾气丸可能是一种良好的抗衰剂。抗突变作用王明艳等以ICR纯种小鼠的骨髓细胞为实验材料，以公认的诱变剂环磷酰胺(CPP)诱导所致姐妹染色单体互换(SCE)作为检测指标，观察了金匮肾气丸对于ICR小鼠骨髓细胞SCE的影响。发现金匮肾气丸对于SCE具有明显的抑制作用，从而提示该方在预防肿瘤方面具有潜在的价值。抗辐射损伤郑小伟等观察了金匮肾气丸对于SD大鼠慢性电离辐射损伤的防护作用，结果显示金匮肾气丸能明显降低辐射诱发的大鼠骨髓细胞染色体畸变率，能很好地纠正辐射所引起的大鼠白细胞总数下降，表明该丸具有良好的减轻辐射损伤的作用。 从所获文献资料来看，有关金匮肾气丸的药理研究报道多从对某一系统或某一病变指标的影响入手，观察该方的治疗效果并探讨作用机制。在实验中，多根据现代医学发病原理进行动物模型的复制或在西医学原有动物模型基础之上稍加改进而制作病理模型。这种研究方法固然可以在一定层面上揭示中药复方的某种体内作用规律，但由于中医学自身的特色及优势是宏观把握及整体调节，其临床遣药用方的基本思维是辨证论治和方证对应，以“病”为着眼点的中药药理学实验研究方法显然与中医“辨证用药”的治疗准则相差甚远。尽管建国以来，广大学者在中医证候动物模型的研究领域进行了积极的探索，然而迄今为止，成熟定论的动物模型并不多见。今后若能从改进动物模型入手，积极发掘现代医学病症和中医辨证分型之间的内在联系，尽快建立中医证候的客观综合指标体系，进而复制出符合该指标体系的中医证候动物模型，从方证对应的角度着手用药，立足整体，把握全局，将全方位、多层次、多靶点的指标检测纳入药物疗效评价标准，从多学科、多系统、多病种的角度探讨药物治疗机制，对于准确把握中药复方的体内作用原理以及客观评价中药复方的治验结果，将会更具权威性及说服力。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出金匮肾气丸现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“金匮肾气丸整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法。 本发明的目的通过以下技术方案来实现一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——熟地黄24份、干山药12份、山茱萸12份、泽泻9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3份、桂枝3份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性齐U、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混
口 ο再进一步地，上述的一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。—种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤
步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60 %的熟地黄、干山药、山茱萸、泽泻微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。步骤三取60 %的茯苓、丹皮、附子、桂枝微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采 用纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出金匮肾气丸中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研 发“金匮肾气丸整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

份、桂枝3份。 进一步来看，本发明的金匮肾气丸整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强金匮肾气丸疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强金匮肾气丸的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强金匮肾气丸中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的熟地黄、干山药、山茱萸、泽泻微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物备用。取60 %的茯苓、丹皮、附子、桂枝微米粉，采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取时间为10-100分钟，得提取物备用。将上述所得中药提取物，采用纳米球磨机研磨4-16个小时,得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉,备用。取40%的各中药微米粉混合,用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——熟地黄24份、干山药12份、山茱萸12份、泽泻9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3
份、桂枝3份。
其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——熟地黄24份、干山药12份、山茱萸12份、泽泻9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3
份、桂枝3份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——熟地黄24份、干山药12份、山茱萸12份、泽泻9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3
份、桂枝3份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出金匮肾气丸中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是本药物整合型新剂型的精微圆融整合理论基础和指导思想。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。为金匮肾气丸现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。 象金匮肾气丸这样的经典方是中医辨证论治理论精髓的具体体现，而该方又在中医临床不同的领域有着广泛的应用，历两千年而不衰。因此，对其全方进行进一步开发研究有着重要意义。这就需要我们解放思想、实事求是的从中医药理论出发，加大中医古方的研究开发力度，使这些古方得到更充分合理的应用。


本发明涉及一种金匮肾气丸整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为熟地黄24份、干山药12份、山茱萸12份、泽泻9份、茯苓9份、丹皮9份、附子3份、桂枝3份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。