技术领域
本发明涉及含纳米微粒的ロ服固体剂型本发明也涉及使用鱼胶(fish gelatin)配制ロ服固体剂型的方法相关技术的描述 ロ服药物传递典型地需要药物产品在胃肠道中释放药物分子以分子形成溶液，这样药物可穿过肠壁吸收并进入体循环为了产品功效和安全性的理由，药物分子释放应该以可 控的方式进行，释放概况(release profile)符合产品的治疗需求大多数ロ服产品目的在于在胃肠道中快速且完全释放药物，以产生快速起效的作用并伴随最有效地传递药物分子至生物目标药物发现和药物开发领域的专家已经注意到，近年来研发中的新药物分子越来越具有差的水溶性已证明估计多于40%的新药物分子表现出差的水溶性參见“水不溶性药物制剂(Water Insoluble Drug Formulation), Rong Liu 编著,CRC 出版社,第二版,第I页(2008)水溶性差的药物分子的广泛存在对开发可行的ロ服药物产品产生重大的挑战这个问题的原因在于差的水溶性可限制药物分子可进入溶液或在胃肠道溶解的速度和程度配制水溶性差的药物的技术挑战可在事实上限制某些药物接近上市(reaching themarket),因此拒绝给于患者新产品改善水溶性差的药物分子的溶解特性的已证明的途径是，减小固体药物的粒径，因为增加溶解药物粒子的表面积与增加的溶解速率相关粒径减小到亚微米或纳米微粒范围产生表面积的惊人的増量，并且因此经由此机制产生最大机会的溶解速率的増加因此，纳米微粒药物传递可提供更快的溶解、改良的生物利用度和最终增强的临床功效采用纳米微粒用于ロ服药物，特别是用于给予溶解性差的药物分子的传递的优点是熟知的，并且已经经过20多年的证明尽管如此，本发明人相信，在美国仅有约四种宣称含纳米微粒的市售药用ロ服固体剂型制剂(dosage formulations),这提示与开发稳定的纳米微粒的产品关联的技术挑战已知的市售ロ服固体剂型制剂为Rapamune (Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, PA)、Emend (Merck & Co. , WhitehouseStation, NJ)、TriCor (Abbott Laboratories, North Chicago, IL)和 Triglide (Sciele Pharma Inc. , Atlanta, GA)开发固体纳米微粒药物传递系统的主要问题是纳米微粒或者在加工期间快速的再聚集倾向或者在延长的储存过程中的再聚集倾向，这导致粒径増加，而因此功效减小典型地采用归类为空间稳定剂(如合成聚合物)和/或静电稳定剂(如表面活性剤)的稳定化赋形剂克服聚集问题以上提到的已知的市售产品全部采用湿磨技术以产生纳米悬浮液(nanosuspensions),随后将纳米悬浮液喷雾干燥在大小尺寸适于加工成单ー单位剂型(如片剂或胶囊剂)的固体底物相(solid substrate phase)上喷雾干燥是通用术语,可包括公认的加工方法，诸如喷雾涂布或喷雾造粒(spray granulation),藉此在引起快速挥发和去除液体成分条件下，将纳米悬浮液喷雾至固体底物上，留下涂敷在固体底物上的干燥的固相冻干是可供选择的エ艺规程以喷雾干燥，其可使纳米悬浮液转化为固态，尽管该项技术并不知道已经用于常规的纳米微粒产品由于在冻干エ艺的冷冻和冻干步骤期间承受的強烈的物理力，对于经受冻干的系统而言聚集问题更大处理聚集问题的常规解决方案典型地包括复杂的制备エ艺，需要在研磨之后但是在单位剂型加工之前分离干燥的纳米微粒中间体材料和/或调节赋形剂组分美国专利号5，932，245描述了采用沉淀方法，使用当作纳米微粒稳定剂的明胶或其衍生物制备胶体纳溶胶(colloidal nanosols)该方法包括通过在明胶和表面荷电的活性物质颗粒剂之间部分或完全沉积(setting)等离子点(iso-ionic point)(相当于中性电荷)，使活性物质的胶状分散的溶液稳定然而，该项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳 米研磨(nanomilling)过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定齐 美国专利号5，145，684和5，510，118描述湿磨加工法以产生低溶解度药物的纳米微粒，其采用非交联的表面改性剂表面以维持粒径在亚微米范围内优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面活性剤，但是两个专利均公开指出，可从包括明胶在内的广泛的药用赋形剂名单中选择表面改性剂然而，该两项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂美国专利申请公布号2005/0031691公开了含有小于约2000 nm的活性剂、至少ー种表面稳定剂和凝胶成形剂的组合物，其中明胶起帮助水分保持的功能以促进剂型中的胶凝该系统被要求提供可模制成多种剂型的组合物然而，该项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂在W099/38496、美国专利号 5，302, 40UffO 2004/043440 和美国专利号 6，316，029中公开了冻干以使液体纳米悬浮液转化为具有良好分散性质(可互換地描述为快速分散、快速溶解、快速崩解、迅速崩解)的固体产物的应用所有的公开指出，明胶可包括在剂型中然而，该几项专利没有公开或提示关于与明胶的来源之一，诸如从鱼提取的明胶相关的特别利益W099/38496公开在潜在的快速溶解的基质成形剂的长名单中的明胶；然而，该项专利没有公开或提示在纳米悬浮液形成过程中使用鱼胶或在快速溶解的基质的制备中作为纳米微粒稳定剂美国专利号5，302，401公开了明胶作为纳米微粒表面改性剂稳定剂的应用然而，冷冻保护剂(在美国专利号5，302，401中定义为保护纳米微粒避免由冻干法而引起的凝聚的试剂)被公开为独立的成分，其优选为碳水化合物此外，将冷冻保护剂分子加入到预先成形的纳米悬浮液中，提示在纳米研磨与冻干之间的配方改进(formulamodifications)对于成功形成冻干的纳米微粒是至关重要的WO 2004/043440还公开了采用冻干法，使ー种或多种表面稳定剂分子，诸如明胶联合支链淀粉(pullulan)(—种聚合性碳水化合物)形成含纳米微粒的快速崩解的片剂 的的应用在冻干前将支链淀粉加至预先制备的纳米悬浮液中，没有描述在纳米悬浮液形成之前加入支链淀粉，或者作为表面稳定剂或者为了任何其它的功能然而，该项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂美国专利号6，316，029公开了至少ー种表面稳定剂(将明胶看成一个例证)与水溶性或可在水中分散的赋形剂(将明胶看成一个例证)组合，加工以形成含纳米微粒的快速崩解剂型的应用然而，该专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂此外，该项专利没有公开需要稳定剂以保证在冻干过程中維持纳米颗粒大小美国专利号6，709，669公开了采用冻干制备包含药用活性成分和作为载体的鱼胶的快速分散剂型在该方法中使用鱼胶的优势并公认为具有更快速的崩解时间、更好的口味和ロ感(mouthfeel)，以及更短的制备加工时间然而，该项专利没有公开或提示含纳米微粒的固体剂型或使用鱼胶在减小粒径以形成纳米微粒或在纳米微粒系统的冻干中的优势此外，该项专利没有公开或提示任何类型的鱼胶的稳定特性，包括纳米微粒稳定性 本发明人不知道任何在先技术，其讲述或提示使用鱼胶在纳米研磨过程中作为纳米微粒稳定剂以及在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂两者形成纳米微粒固体ロ服剂型也不知道在纳米研磨和冻干步骤之间，在不需要定性和定量的赋形剂组合物的显著调节的情况下，制备纳米微粒固体ロ服剂型的加工方法的公开或提示例如，在公共领域中有关制备加工Rapamune 的信息，描述了药用活性成分西罗莫司经在稳定剂的存在下湿磨至纳米大小而缩小于是，将纳米分散体加至糖包衣混悬液中并涂敷至之前已经用虫胶外敷的惰性片芯上另ー个实例是Emend 的制备加工方法，这是水性浆液，药用活性成分阿瑞吡坦(aprepitant)和轻丙基纤维素(空间稳定剂)和十二烧基硫酸钠(离子稳定剂)经介质研磨(media-milled)形成胶体分散液为了转变成固体剂型，将鹿糖加至分散液中，随后将该分散液喷雾至微晶纤维素珠上两种加工方法均明显包括在形成纳米分散液的步骤和形成含纳米微粒的固体剂型的步骤之间的定性(即，赋形剂的数量)和定量(即，各赋形剂的比例)上的实质性变化參见从European Medicines Agency网站http//www. emea.europa. eu/可获得的产物特异性科学讨论文件如可參见的，现有市售纳米微粒产品的组合物和加工方法复杂再有，本领域专业技术人员应该明白，这些组合物或加工方法不适于所有的药用活性成分当前，存在对于替代的含纳米微粒的ロ服固体剂型的需求，其由不包括复杂的制备エ艺的加工方法制备发明简述 本发明涉及制备含纳米微粒的ロ服固体剂型的方法，该方法包括以下步骤(a)使分散于含鱼胶的溶液中的至少ー种药用活性成分的粒径减小，以形成纳米悬浮液；和(b)使步骤(a)的纳米悬浮液冻干以形成ロ服固体剂型本发明也涉及由含包括以下步骤的方法制备的纳米微粒的ロ服固体剂型(a)使分散于含鱼胶的溶液中的至少ー种药用活性成分的粒径减小，以形成纳米悬浮液；和(b)使步骤(a)的纳米悬浮液冻干以形成ロ服固体剂型本发明也涉及包含至少ー种纳米微粒的活性成分和鱼胶的冻干ロ服固体剂型发明详述 本发明涉及以纳米微粒形式呈现的含鱼胶和药用活性成分的ロ服固体剂型本发明还涉及制备这样的剂型，而在加工步骤期间不需要赋形剂组合物调节的有效的、可靠的方法換言之，可使用同样的赋形剂-鱼胶以有利于粒径减小和冻干步骤本发明的第一个实施方案涉及制备含纳米微粒的ロ服固体剂型的方法，该方法包括以下步骤(a)使分散于含鱼胶的溶液中的至少ー种药用活性成分的粒径减小，以形成纳米悬浮液；和(b)使步骤(a)的纳米悬浮液冻干以形成ロ服固体剂型如在本文使用的，“纳米微粒”或“纳米粒子”指的是粒径分布主要在亚微米区域的粒子，如小于约I微米的平均和/或中位粒径值所证实的；更优选，“纳米微粒”或“纳米粒子”指的是为了本发明的目的具有优选(以下讨论)的d50的粒子如在本文使用的，“固体剂型”指的是单位剂量药用产品，其在储存、处理和给予患者时主要表现出固态物理性质(即，致密的、非流动的、非气态的)如在本文使用的，“ ロ服”指的是向口给药或经ロ给药 在本发明的第一个步骤中，将至少一种药用活性成分分散于含鱼胶的溶液中，并加工形成纳米悬浮液用于减小粒径的加工方法可为任何高能尺寸减小加工方法，包括，但不限于湿磨或勻化湿磨法典型地采用介质磨(media mill),诸如Dyno Mill (GlenMills Inc., Clifton, NJ)，使混悬液通过含由非常硬的、耐用的和基本上是惰性的材料(如锆)所制备的珠子的腔室循环高能运动和研磨介质与悬浮的药用活性成分的碰撞导致药用活性成分粒径的显著减小匀化方法采用来自高压、高剪切和高应カ的组合的能量以减小悬浮相的粒径，如可采用实验室用高压勻化器，诸如自Niro Soavi (Bedford, NH)或由Microfluidics International Corp. (Newton, MA)制备的M-110Y Microfluidizer 实现的在本文使用的，“纳米悬浮液”指的是分散并均一地悬浮在溶液中的纳米微粒可通过任何已知手段形成其中分散了药用活性成分的溶液(并且最終，在尺寸减小之后，其中纳米微粒是悬浮的)最为典型地，将鱼胶加至适宜的溶剂中适宜的溶剂包括，但不限于水、醇类(如甲醇、こ醇、异丙醇、叔丁醇)、丙三醇、聚こニ醇、脂质油类(如橄榄油、花生油或与甘油単_、ニ-和/或三酯作为主要组分的任何脂质混合物)，及其组合水是优选的溶剂，因为最易配制为纳米微粒的药用活性成分通常水溶性差也可将其他药用赋形剂加至含鱼胶的溶剂中ー个实例是包含调节或缓冲pH以維持使药用活性成分悬浮的最佳条件的ー个成分或多个成分在加入药用活性成分之前，其他药用赋形剂也可包括在溶液中，目的是在本文描述的加工过程中影响并非纳米微粒的形成和稳定的产物特征这样的药用赋形剂的实例包括，但不限于填充剂(如乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、甘氨酸、麦芽糊精、微晶纤维素)、化学稳定增强剂(如抗氧化剂、螯合剂、离子交换树脂、α-、β-,或Y-环糊精或取代的环α-、β-或Y-环糊精)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基こ酸淀粉钠、淀粉、改性淀粉)、粘度调节剂(如牛明胶、猪明胶、海藻酸盐、角叉菜胶、胞外多糖、瓜尔胶、黄原胶、支链淀粉、甲基纤维素、こ基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、苯ニ甲酸醋酸纤维素)、甜味剂(如天冬甜素、こ酰舒泛钾、三氯半乳蔗糖、山梨醇、木糖醇、麦カ甜(Magnasweet)、奇甜蛋白)、人工或天然来源的芳香剂、着色剂，及其组合可额外加入ー种或多种PH调节剂或缓冲剂，这些可包括，但不限于无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸)、无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙)、有机酸(如柠檬酸、こ酸、酒石酸、丁ニ酸、硼酸、依地酸、葡萄糖醛酸、戊ニ酸、苹果酸、甲酸、葡糖酸、抗坏血酸或脂肪酸)和/或有机碱(如こ醇胺、三こ醇胺)，所有这些可或与或不与相应的相反离子(即，无机酸的盐、有机酸的盐或有机碱的盐)一起应用如果在步骤(a)的溶液/纳米悬浮液中存在其他药用赋形剂时，本领域普通技术人员可易于确定其适宜的量适宜在本发明中应用的鱼胶，当制备为稀溶液时，为从鱼中提取的、非凝胶化的任何非水解的明胶，換言之，一般被本领域普通技术人员认为非凝胶化的和非水解的任何鱼胶在上下文的明胶描述中，稀释优选指的是明胶在水中的浓度大约为10%或更低在本发明中应用的鱼胶可包括单一等级的鱼胶，或多种鱼胶等级的混合物，所有这些均为非凝胶化的和非水解的如在本文使用的，“多个”指的是不止ー个，即两个、三个、四个、五个等鱼胶可从供应商，诸如Norland Products Inc. (Cranbury, NJ)处获得,它们分销两种规、格的鱼胶干鱼胶(DFG)和标准分子量(SMW)鱼胶存在于步骤(a)溶液中的鱼胶的量在以溶液重量计优选从约O. 1%至约30%，更优选从约O. 5%至约20%，而最优选从约I. 0%至约10%的范围内在室温下以固态存在的任何药用活性成分可用于本发明的目的如在本文使用的，“药用活性成分”指的是具有药理活性的化学实体，其显示潜在的或业已证明的用作药用产品的应用，或指的是药物产品，其可被用于诊断、治疗、缓解、处理或预防疾病最为有利地，本发明将被用于配制具有水溶性差的药用活性成分术语“水溶性差的”易于为本领域普通技术人员理解并被以多种方式定义“水溶性差的”的ー个普通的定义是在水相中其溶解度小于约I mg/mL的固态药用活性成分基于固有的溶解度数据，即基于纯的、稳定形式的药用活性成分所产生的数据确定〈I mg/mL的标准，在室温下或者在纯水或仅含水的缓冲剂中以控制PH值在大约1-8之间，确定其溶解度适宜的药用活性成分包括，但不限于非留体抗炎药(NSAIDs，如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、萘丁美酮)、止痛剂(如对こ酰氨基酚、非那西丁)、5_ α -还原酶抑制剂、5-氨基水杨酸盐、5ΗΤ3受体拮抗剂、类固醇类、支气管扩张剂、醛固酮受体拮抗剂、烷化剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂、抗阿米巴药、氨基糖苷类、雄性激素及蛋白同化留类(anabolic steroids)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II抑制剂、减食欲剂、制酸剤、驱虫剂、抗感染剂、抗肾上腺素能剂、抗心绞痛剂、抗心律失常剂、抗生素、抗胆碱能剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗腹泻剂、抗真菌剂、抗痛风剂、抗组胺剂、抗高脂血症剂、抗高尿酸血症剂、抗疟剂、抗代谢剂、抗偏头痛剂、抗帕金森病药、抗血小板剂、抗细菌剂、抗银屑病药、抗精神病药、抗风湿病药、防腐剂和杀菌剂、抗病毒剂、抗焦虑药、镇静剂和催眠药、抗惊厥剂、肾上腺素能阻滞剂、多价胆酸螯合剂、双膦酸盐、支气管扩张剂、钙通道阻滞剂、碳酸酐酶抑制齐U、头孢菌素、螯合剂、趋化因子(chemokine)受体激动剂、趋化因子受体拮抗剂、氯离子通道激活剂、胆固醇吸收抑制剂、降胆固醇药(如非诺贝特、非诺贝酸)、胆碱能激动剂、胆碱脂酶抑制剂、避孕药、cox-2抑制剂、解充血剂、ニ肽基肽酶4抑制剂、利尿剤、多巴胺能剂、Xa因子抑制剂、Y -氨基丁酸类似物、Y -氨基丁酸再摄取抑制剂、胃肠药、麻醉剂和其它疼痛调制剂、糖蛋白血小板抑制剂、幽门螺杆菌(H. pylori)根除剂、组胺受体拮抗剂、激素、免疫药剂、免疫抑制剂、阳痿用药、肠促胰岛素类似物(incretin mimetics)、正性肌カ药(inotropic agent)、酮内酯类、湾药、白三烯_修饰剂、美格列奈类(meglitinides)、代谢齐IJ、甲基黄嘌呤类、盐皮质激素类、单胺氧化酶抑制剂、mTOR激酶抑制剂、肌松剂、神经氨糖酸苷酶抑制剂、神经肌肉阻滞剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、青霉素类、夕卜周阿片受体拮抗剂、外周血管扩张剂、周边起效的减肥剂、泌乳刺激素抑制剂、蛋白酶抑制齐U、质子泵抑制剂、精神治疗剂、肾素抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-轻色胺能神经肠调制剂(neuroenteric modulators)、他汀类药物(statins)、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、甲状腺药物、肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、血管扩张剂、抗利尿激素拮抗剂、维生素、抗癫痫剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱样物质药(anti-muscarinic agents)、抗肿瘤剂、抗原虫剂、抗风湿病药、抗甲状腺剂、精神抑制药、心脏正性肌カ药、镇咳剂、细胞毒性剂、酶类、脂质调节剂、硝酸盐类、营养剂、ロ服疫苗、蛋白质、肽类、基因重组药物(recombinant drug)、刺激剂及其组合属于这些药物类别的市售药用活性成分的描述可在马丁代尔大药典(Martindale, The Complete DrugReference) (The Pharmaceutical Press,第35版,2007)中找到；它们的公开通过全文參考结合于本文这些类别的许多具体实例的名单也可在美国专利号6，709，669中找到，其公开通过全文參考结合于本文在步骤(a)的溶液中存在的药用活性成分的量，以溶液重量计，优选范围从约1%至约50%，更优选从约2%至约45%，而最优选从约5%至约40%在步骤(a)的溶液/纳米悬浮液中存在的药用活性成分的量是适于在最终产品的ロ服固体剂型中提供药理有效量的药用活性成分的量如在本文使用的，“药理有效量”指的是在诊断、治愈、缓解、治疗或预防中引起想要的药理效应所需的量本领域普通技术人员可易于确定适宜的药理有效量在本发明方法的步骤(a)过程中，如果需要可使混悬液重复利用，且减小粒径的加工过程一直持续到获得所需的活性成分的纳米粒径典型地采用熟悉的技术，诸如激光衍射法，使用，如，Malvern Mastersizer 2000 粒径分析仪(Malvern Instruments,Westborough MA)测量纳米悬浮液中的纳米微粒的尺寸典型地使用參数，诸如d50描述粒径测量值，该參数代表在此尺寸之上和之下发现所有粒子体积的50%，也称为体积加权中值(volume weighted median)从而，d50代表中值粒径值依据本发明,研磨溶液直至d50的范围优选达到从约I nm至约900 nm,更优选从约10 nm至约800 nm,而最优选从约50nm 至约 700 nm一旦获得纳米悬浮液，可在本发明方法的步骤(b)之前实施某些任选的步骤例如，可将纳米悬浮液稀释成想要的体积，目的是，诸如在最终产品中实现具体的给药剂量如另ー个实例，可加入至少ー种额外的药用赋形剂在实现纳米悬浮液之后所加的这样的额外的药用赋形剂可提供与纳米微粒稳定性不相干的功能性，因为本发明的利益之ー是从步骤(a)至步骤(b)的能力而无需添加任何额外的纳米微粒稳定剂，诸如聚合性或离子稳定齐U因此，在本发明的某些实施方案中，没有添加额外的纳米微粒稳定剂至步骤(a)或在步骤(b)过程中的纳米悬浮液中然而，同时，本领域普通技术人员将易于明白，许多药用赋形剂具有双重-或多重功能因此，可加入可具有公认的纳米微粒稳定性质的药用赋形齐U，以提供其他功能性这样的药用赋形剂的实例包括，但不限于填充剂(如乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、甘氨 酸、麦芽糊精、微晶纤维素)、化学稳定性增强剂(如抗氧化剂、螯合剂、离子交换树脂、α -、β-,或Y-环糊精或取代的环α-、β-或Y-环糊精)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基こ酸淀粉钠、淀粉、改性淀粉)、粘度调节剂(如牛明胶、猪明胶、海藻酸盐、角叉菜胶、胞外多糖、瓜尔胶、黄原胶)、甜味剂(如天冬甜素、こ酰舒泛钾、三氯半乳蔗糖、山梨醇、木糖醇、麦カ甜、奇甜蛋白)、人工或天然来源的芳香剤、着色剂、PH调节剂，及其组合如果在步骤(b)之前步骤(a)或在步骤(b)过程中将其他药用赋形剂加至纳米悬浮液中，本领域普通技术人员可易于确定其适宜的量在本发明方法的第二个步骤中，将步骤(a)的纳米悬浮液冻干以形成ロ服固体剂型在本发明优选的实施方案中，在冻干之前，将步骤(a)的纳米悬浮液分配成单ー单位剂量可采用精确递送混悬液的已知体积或质量的任何手工或自动加工方法实施分配，所述方法为例如正排量吸移管或蠕动计量泵组可将步骤(a)的纳米悬浮液按剂量给至任何容器中，可将所述容器转移至冷冻干燥机并经历冻干过程，诸如，例如用或不用袋、 单位剂量小瓶或预成形剂量装置(pre-formed dosage device)(如注射器)的大批托盘(bulk trays)最普通的实例是将提供给冻干的最终产品确定的尺寸和形状的泡罩袋(blister pockets)或模子的预成型的托盘依据本发明，以任何常规手段使用熟悉的技术完成冻干冻干被定义为任何过程，相继冷冻产物中的溶剂相(典型地为水)以形成固体相(冷冻)，随后在真空下使冷冻相干燥以经由升华(冻干法)引起溶剂(典型地为水)去除术语冻干法也可被用于描述冻干过程冷冻和干燥步骤的持续期间，以及或者在任一加工步骤之前或者在任一加工步骤之后额外的保持或退火时间的需求，将由所给定的产物的具体特性規定，并易于由本领域普通技术人员确定如在本领域所公认的，如需要吋，可采用单独的设备或相同的设备实施冷冻和干燥步骤例如，可采用静态冷冻装置(如由Air Products and Chemicals Inc., Allentown, PA 制造的 Cryo Freezer CM2000)或采用冷冻管道(freeze-tunnel),诸如由 Air Products and Chemicals Inc 制造的，使分配的纳米悬浮液冷冻可将冷冻的纳米悬浮液转移到预冷的冻干器中，条件是当在冷冻器和预冷的冻干器之间转移产物时要采用必要处理防备措施(handling precautions)以维持产物处于冷冻状态适于本发明的冻干器的实例为FTS Lyostar II (SP Industries,Warminster, PA)或 Usifroid SMH90 (Usifroid, Paris, France),虽然具有随时间控制搁板温度(shelf-temperature)和腔室压カ(chamber pressure)的能力，诸如引起冰升华的任何冻干器将适宜于该目的也有可能仅使用冻干器，诸如FTS Lyostar II或UsifroidSMH90实施冷冻和干燥步骤两者，只要该设备具有以需要的速率和至需要的温度使产物冷冻的功能对于本发明，分别使用冷冻器和冻干器或仅使用冻干器的任一选项是可行的本领域广为公认的是，在冷冻过程中形成冰的速率影响冻干材料的物理性质一般来说，较慢的冷却速率产生大的冰结晶，干燥后，所述结晶在冻干的固体结构中导致较大的开ロ通道或孔尽管大的通道可似乎是值得的，这样的结构经常缺乏物理鲁棒性(!■obustness)，故更快的冷冻速率可为值得的因此，必须小心选择冷冻条件以形成可行的冻干产物在冻干的纳米悬浮液的情况下，已知纳米微粒聚集的最大风险依冷冻存在，因为冷冻现象在局部环境，即在悬浮的纳米微粒表面之中和周围产生显著机械应カ和热能认识到纳米微粒对冷冻以及在測定最终产品属性中的冷冻的临界状态的灵敏性，值得注意的是，单ー赋形剂，鱼胶，可如此有效地作为纳米微粒稳定剂起作用，并且产生具有良好的湿润和崩解性质的冻干基质不愿受理论的束缚，相信鱼胶在研磨步骤期间和在冻干步骤期间均起着作为稳定剂的作用在该两个步骤期间鱼胶作为性能助剂(performance aid)的效カ完全出乎意料如在以下的实施例和比较实施例中将见到的，其他明胶类型，例如，牛明胶在本加工方法中的应用，不产生稳定的ロ服固体剂型如在本文中所用的，“稳定的”指的是在加工期间和至延长的储存期维持药学上等价的粒径的含纳米微粒剂型对于纳米微粒的药学上等价粒径的定义可依产物的性质和应用不同而异，但是一般指南是d50粒径維持在參考粒径的±150nm范围之内并小于I微米本领域普通技术人员将易于理解术语“药学上等价的”的含义，即在药用效カ上是等价的有利地，使用鱼胶还避免与其他常用离子型稳定剂，诸如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠(SLS)相关的使人不愉快的味道的问题在本发明优选的实施方案中，含纳米微粒的固体ロ服剂型基本上没有常规离子型稳定剂，诸如聚山梨醇酯80和十二烷基硫酸钠如在本文中所用的，“基本上没有”指的是在本发明的固体ロ服剂型中任何这样的稳定剂以重量计小于约O. 1%本方法也提供商业功效和简化的制备エ艺，因为在加工方法中间(mid-process),诸如冻干步骤之前对纳米悬浮液不需要显著修改换言之，特别是对于步骤(b)，冻干步骤不需要其他的赋形剂本发明人已经发现，将纳米悬浮液分配至预先成形的水泡，随后通过使在预先成形的水泡眼(blisters)中的混悬液冻干的机会，提供制备含纳米微粒的、直接进入药学上可接受的包装材料的冻干的片剂的有效手段最有利的是有机会应用防潮包装材料以制备预先成形的水泡眼，因为大家熟悉冻干的产物在储存时对潮湿敏感或者，可从在本方法的步骤(b)期间所用的托盘袋移出含纳米微粒的冻干片剂，并进一歩加工和包装以生产可行的最终产品在本发明的第二个实施方案中，通过本发明以上描述的第一个实施方案的方法，制备含纳米微粒的ロ服固体剂型而本发明的第三个实施方案涉及包括至少ー种纳米微粒的药用活性成分和鱼胶的冻干的、ロ服固体剂型关于鱼胶、药用活性成分和任选的额外赋形剂的鉴定的细节如同以上关于第一个实施方案的描述一祥本发明固体ロ服剂型的纳米微粒药用活性成分的d50范围优选从约I nm至约900nm,更优选从约10 nm至约800 nm,而最优选从约50 nm至约700 nm本发明的第二个或第三个实施方案的固体ロ服剂型中存在的鱼胶量，以固体ロ服剂型的重量计，其范围优选从约O. 5%至约99%，更优选从约1%至约75%，而最优选从约5%至约50%存在于本发明第ニ个或第三个实施方案的固体ロ服剂型中的药用活性成分的量是如上定义的药学上的有效量，并优选以固体ロ服剂型的重量计，其范围是从约O. 1%至约90%，更优选从约1%至约80%,而最优选从约2%至约75%本发明的固体ロ服剂型可表现出快速崩解如在本文中所用的，“快速崩解”指的是采用体外测试条件(如含水性介质的USP崩解仪器，于37°C )下测量的崩解时间优选为3分钟或更少，而更优选2分钟或更少，而最优选I分钟或更少该物理性质的解释是由冻干产生的高度多孔固体结构，而更具体地，冻干法增强固体的崩解性质最終产品的该项属性特别有益于含纳米微粒的剂型，因为崩解是纳米微粒在体内溶解和药用活性成分吸收的先决条件公认开发纳米微粒的剂型的主要目的是增加药用活性成分溶解的速率和程度，快速湿润和快速崩解行为将进一歩使待生产的高性能产品成为可能本领域技术人员将会明白的是，溶解性差的药用活性成分最倾向于差的润湿和崩解行为，故实现溶解性差的物质的迅速崩解是本发明的冻干剂型的显著的利益重要的是，这些纳米微粒剂型的迅速崩解和纳米粒子大小两者在25°C下、延长储存3个月或更长之后維持不变存在于固体剂型中3个月或更长时间的纳米微粒等价物还显示鱼胶使形成物理上可靠的剂型成为可能可操控针对(targeted for)采用本发明制备的产物的崩解时间以实现适宜药代动力学需要及患者需求的特定的崩解性质将通过改变配方和加工參数，诸如药物装填、赋形剂含量、加至鱼胶中的赋形剂的类型和也有単位大小和尺寸，实现这样的操控含纳米微粒的冻干的终产物可完成在エ业上定义的多个产品类别，包括，但不限于ロ服崩解片剂、ロ分散(orodispersible)片、即释片、控释片、咀嚼片、舌下含片、颊下含片、生物粘附片剂、囊形片、锭剂、供重新构成的粉末(powder for reconstitution)、供重新构成的颗粒剂或供重新构成的片剂多种产品目录由政府管理机构以及患者期待规定，但采用本发明产生的所有可能的产品应该均包括包含至少ー种纳米微粒的药用活性成分和鱼胶的冻干ロ服固体剂型 现在将通过參考以下的实施例论证本发明具体的实施方案应该理解，这些实施例通过用阐述本发明的方式公开，但不应该以任何方式限制本发明的范畴实施例IA和IB 制备包含活性成分萘普生和作为纳米稳定剂的赋形剂鱼胶(来自Norland ProductsInc.的SMW鱼胶等级-实施例IA ;和来自Norland Products Inc.的DFG等级-实施例IB)和作为填充剂的甘露醇的ロ服固体剂型制备5%鱼胶和3%甘露醇的水性溶液；然后将萘普生加至该溶液中以形成混悬液浆液将混悬液浆液装入到含锆研磨介质的600cc腔室规模Dyno Mill中研磨浆液中的萘普生浓度为15%重量采用该设备所默认的(default)研磨条件，经混悬液再循环I. 5小时实施研磨从磨中释放出得到的散装纳米悬浮液，且采用利用Digispense单元控制的IVEK泵将250 mg单位剂量精确地分配入0. 25 mL容量泡罩袋中(blister pickets)采用液氮作为冷却剂和3分钟冷冻时间将泡罩袋在AirProducts CM2000冷冻器中冷冻，然后在冷冻器中保持直至转移至预冷的冷冻干燥机架子上在Lyostar II冷冻干燥机中，采用小于500毫托的真空实施干燥制备的ロ服固体剂型包含具有在下表I中列出的粒径參数的萘普生粒子使用在同一天采用NIST标准在亚微米范围校正的Malvern Mastersizer 2000产生该实施例和所有实施例的粒径数据在超声模式中利用水性分散剂用于分析所有纳米悬浮液和固体ロ服剂型测试表I
