专利名称：糖皮质激素组合物治疗重度和不受控哮喘的用途的制作方法糖皮质激素组合物治疗重度和不受控哮喘的用途本发明涉及治疗重度和不可控哮喘用的方法、器具和组合物。其提供将高剂量的合适的可吸入皮质类固醇输送至下肺的小和中心气道而不需要同时给药口服皮质类固醇或明显降低对口服皮质类固醇的这种同时给药的需要的手段。该方法显著提高雾化的可吸入皮质类固醇输送到中心和下周肺的支气管、细支气管和肺泡中并减少皮质类固醇沉积到上肺的支气管和气管以及口咽区域中并由此显著减少或完全消除与高剂量可吸入皮质类固醇的给药相关的不合意的继发(例如口咽)症状。该方法利用允许由于重度和不可控哮喘而具有受损的呼吸型式的哮喘患者的治疗参数个体化的器具。哮喘在全世界是慢性发病率和死亡率的主要成因并且是最盛行的慢性病之一，估计3亿人患有此病症。哮喘患者可能具有容易用经口、全身或吸入疗法控制的轻度形式的哮喘或难以控制和治疗的重度形式的哮喘。重度形式的哮喘与增强的支气管高反应性和与慢性重度和不受控或差受控的哮喘症状相关。已做出许多控制哮喘的尝试，特别着重于控制和治疗重度和不可控哮喘发作的患者。但是，由于各个体对环境触发因素的反应程度独一无二，哮喘不同地影响各患者。这自然影响各种药疗和治疗的给药类型、剂量和途径。Global Initiative for Asthma (GINA)哮喘指南已确定哮喘严重程度的测定。 重度和不可控哮喘被GINA指南分类为阶段IV和阶段V，通常要求与吸入皮质类固醇联合给药口服皮质类固醇。对阶段IV而言，优选治疗是将中至高剂量的吸入皮质类固醇与长效吸入β-激动剂联合。对阶段V而言，通过口服糖皮质类固醇进一步补充上述药疗法。这两种治疗都已知造成严重副作用或与严重副作用相关联，且长期使用高剂量的吸入皮质类固醇可能加重这些副作用。如上所述，为成功治疗重度和不可控哮喘，已做出许多尝试。这些尝试包括开发新的更有力的药物，例如更有力的皮质类固醇氟替卡松以及实施肺给药的新喷雾技术。Eur. J. Clin. Pharmacol, 57:637-41 (2001)描述了在健康志愿者吸入输送丙酸氟替卡松中比较大体积储雾罐(spacer)和氟替卡松喷雾器(FP-neb)的研究。大体积 (750毫升)储雾罐据显示产生比喷雾器高大约七倍的相对肺剂量。这一参考文献表明，气雾剂输送效力取决于用于这种输送的器具。Respir. Med. , 93(10) :689-99 (1999)描述高剂量(4000 Pg/天/bid)吸入丙酸氟替卡松的口服类固醇节约作用。口服给药的强的松的减少在每天接受4000微克丙酸氟替卡松的组中明显高于每天1000微克的组。但是，值得注意的是，使用这种技术，所有患者中高百分比(37%)的患者中断4000微克治疗，可能由于严重副作用的高出现率。J. Allergy Clin. Immunol. , 103:267-75 (1999)描述在接受每天两次给药的 500或1000微克丙酸氟替卡松的重度慢性哮喘患者中的口服皮质类固醇节约作用和改善的肺功能。尽管这种治疗消除对口服强的松的需要，但在这种治疗过程中观察到与吸入皮质类固醇相关的局部不良作用。4Br. J. Clin. Pract.，48:15-8 (1994)评估丙酸氟替卡松在哮喘儿童中的长期安全性。51%患者甚至在经干粉吸入器每天两次给药50或100微克的如此低剂量下也报告不良作用。Cochrane Database Syst. Rev. , 2:CD002310 Q004)评论丙酸氟替卡松用于治疗慢性哮喘的效力并将其作用与倍氯米松和布地缩松的相比。该研究表明，以倍氯米松或布地缩松的日剂量的一半给药的丙酸氟替卡松导致第一秒用力呼气量(FEVl)改善。不幸地，由于氟替卡松更多沉积在上肺，其也具有更高的咽炎和其它不良副作用的风险。Cochrane Database Syst. Rev. , 3:CD003534 O005)描述以不同剂量使用吸入氟替卡松。尽管每天接受2000微克丙酸氟替卡松的患者比每天1500或1000微克的那些更可能降低对口服强的松龙的需要，但声嘶和口腔念珠菌病在这些较高剂量下明显更高。Respiratory Medicine, 94: 1206-1214 QOOO)研究了雾化丙酸氟替卡松与口服强的松龙相比的效力和安全性。在急性加重性哮喘儿童的治疗中，雾化氟替卡松与口服强的松龙至少一样有效。Cochrane Database Syst. Rev. , 4:CD004109. pub2 O008)评测与较低至中等剂量相比最初高剂量的吸入皮质类固醇的效力。作者推断，治疗应以中等而非高剂量的吸入皮质类固醇开始。Annals Allergy, Asthma and Immunology, 92:512-522 (2004)评论用于降低重度哮喘患者的每日口服皮质类固醇需求时吸入皮质类固醇的效力和安全性。作者推断，可吸入皮质类固醇可降低持久性和加重性哮喘患者的口服皮质类固醇需求。但是，仍存在不良副作用提高的问题。Respiratory Medicine, 93: 689-699 (1999)研究在重度慢性哮喘患者中两种剂量的雾化丙酸氟替卡松的类固醇节约作用。日剂量1至4毫克的雾化氟替卡松是降低慢性口服依赖型哮喘患者的口服类固醇需求的安全有效手段。上述公开文献指出，通过给药适当高剂量的可吸入皮质类固醇，可降低重度和不可控哮喘患者对口服类固醇的需求。但是，当给药这种高剂量的可吸入皮质类固醇时，发生严重的不良副作用，从而阻碍这些患者的切实有效治疗。因此，有利的是提供有效治疗重度和不可控形式的哮喘的方法和/或器具和/或组合物，其中在哮喘性炎症点，即在下肺的肺泡和细支气管中沉积高剂量的可吸入皮质类固醇以及在气管中和在口咽区域中低沉积皮质类固醇，其中可以消除口服类固醇，或至少可以显著降低这些药物的口服剂量。因此，本发明的一个目的是通过提供足以治疗所述重度不受控哮喘的高剂量皮质类固醇的输送手段来提供有效治疗重度和不受控形式的哮喘用的方法、器具和/或组合物，且其中可以完全消除或降低皮质类固醇的口服给药且其中所述治疗能将更高剂量的皮质类固醇选择性输送到哮喘患者的下周肺的肺泡和支气管中而不将所述药物沉积到口腔或咽腔中或造成其它不合意的不良副作用。本发明的另一目的是提供能在将其在呼吸系统其它区域中的沉积减至最小的同时将可吸入糖皮质激素组合物有效输送至下肺的器具。本发明的另一目的是提供在将其在呼吸系统其它区域中的沉积减至最小的同时将糖皮质激素有效输送至下肺的器具和可吸入糖皮质激素组合物的组合。基于本说明书和专利权利要求书可明显看出本发明的其它目的。
第一方面，本发明提供用于治疗重度和不受控哮喘患者的可吸入糖皮质激素组合物和以雾化气雾剂形式给药该组合物用的吸入器具。该器具适于在患者吸入期以不大于大约20 升/分钟的速率排放雾化气雾剂。此外，其适于每个吸入期排放至少0. 4升和优选大约0. 4 至大约2升的气相总体积，所述气相包括雾化气雾剂和任选无气雾剂的空气。其还适于在排放雾化气雾剂之前每个吸入期排放不大于大约150毫升无气雾剂的空气。根据这种第一方面，本发明进一步提出，该疗法包括以不高于大约40毫克强的松龙或等效剂量的日剂量口服给药糖皮质激素，该日剂量在本文中被理解为包括0毫克，即没有同时口服糖皮质激素疗法。本发明的另一方面是通过提供将大剂量的这种可吸入皮质类固醇选择性输送至患者下肺的肺泡和细支气管以提高可吸入皮质类固醇输送效力而不造成由这些皮质类固醇偶然输送至口腔、咽喉和上肺引起不良副作用和继发症状的手段来治疗重度和不受控哮喘的方法。本发明的另一方面是通过提供将更大剂量百分比的皮质类固醇选择性输送至重度不可控哮喘患者的下肺并由此消除或显著降低对同时经口或全身给药的皮质类固醇的需要的手段来治疗重度不可控哮喘的方法。本发明的再一方面是通过提供用以粒度主要为大约2至大约6微米的气雾剂形式输送的高剂量皮质类固醇治疗这种重度和不可控哮喘来在完全消除或至少30%降低口服皮质类固醇剂量的情况下治疗重度不可控哮喘的方法，其通过使用雾化系统雾化，所述雾化系统在输送至患者肺部的过程中施加能在小于6-10分钟内实施这种输送并进一步使皮质类固醇选择性输送和均勻分布在下肺中的过压，其中配备所述雾化系统以具有受控气流和规定体积。本发明的又一方面是用雾化的氟替卡松、布地缩松、倍氯米松二丙酸盐、布地缩松、糠酸莫米松、环索奈德、氟尼缩松或曲安奈德治疗重度不受控哮喘的方法，其中在不提高全身和局部胸腔外或口咽副作用的情况下实现临床效果。本发明的又一方面是通过吸入经喷雾器给药至肺的作为代表性皮质类固醇的雾化氟替卡松来治疗重度不受控哮喘的方法，其中喷雾器中的氟替卡松浓度高于200微克/ 毫升，优选0. 5-2毫克/毫升，以悬浮液形式配制且氟替卡松的总填充剂量被超过大约4000 微克，使用在吸入过程中施加过压并由此确保多于200微克所述皮质类固醇在少于6-10分钟内选择性沉积到下肺中的雾化系统。本发明的又一方面是雾化系统，其包含能在患者吸入时期中提供过压以及受控气流以用至多0-40毫巴正压的喷雾器嘴部压力降低患者呼吸努力的器具。本发明的另一方面是通过提供雾化程序来治疗重度不可控哮喘的方法，其中在一次吸入时间过程中和在等于或低于20升/分钟的平均吸入流速下，患者在小于0. 5秒的预定时间内吸入150毫升或更少的第一体积的无粒子空气，接着在大约1至大约10秒预定时间内吸入大约200-大约3000毫升第二体积的给药的含有可吸入皮质类固醇的气雾剂，所述气雾剂优选在吸入开始后少于0. 2秒内给药，接着吸入大约100至大约500毫升的第三体积的无粒子空气，且其中这种程序导致推动所述可吸入皮质类固醇从胸腔外和气管气道6更选择性沉积到下气道中。本发明的又一方面是通过在粒度主要为大约2至大约6微米，优选大约3至大约 5微米的气雾剂中吸入雾化皮质类固醇来治疗重度不受控哮喘的方法。本发明的另一方面是通过提供将更大剂量的皮质类固醇每天一次选择性输送至患者下肺由此消除或显著降低对同时经口或全身给药的皮质类固醇的需要的手段来治疗重度不可控哮喘的方法，其中在不损失FEVl和降低不良副作用的情况下改善哮喘。本发明的再一方面是通过提供治疗个人化用的雾化系统来治疗重度不可控哮喘的方法，其中所述雾化系统包含可预编程的给药体积、可预编程的空气流输送、可预编程的过压并可进一步包含允许患者和医生看见和控制皮质类固醇输送频率的依从性监测系统， 这类手段是允许在治疗期间和治疗期结束后评估治疗并确定皮质类固醇给药频率的任何存储介质、智能卡、芯片或无线通讯连接。定义
“糖皮质激素”是指可用于口服和/或吸入疗法的可药用糖皮质激素化合物。如本文所用，此类化合物也可被称作“类固醇”或“皮质类固醇”。“可吸入皮质类固醇”是指适合吸入给药的皮质类固醇。示例性的可吸入皮质类固醇是氟替卡松、倍氯米松、布地缩松、莫米松、环索奈德，氟尼缩松、曲安西龙或目前可得或将来可得的任何其它皮质类固醇。糖皮质激素的名称应被理解为包括任何可药用盐、溶剂合物和物理形式。例如，“氟替卡松”被理解为包括丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。相关的其它盐包括倍氯米松二丙酸盐、糠酸莫米松和曲安奈德。“口服类固醇”是指适合经口或全身治疗哮喘的任何皮质类固醇。代表性类固醇是强的松、强的松龙、甲基强的松、地塞米松或氢化可的松，包括它们的可药用盐、溶剂合物和物理形式。“下肺”、“小肺”或“外周肺”是指主要含有支气管、肺泡和细支气管的肺部区域、哮喘性炎症、狭窄和收缩的主要位点。可吸入皮质类固醇在这种区域中的大的和选择性的沉积非常合意并有助于有效治疗重度不受控哮喘。“上肺”、“中心肺”或“大肺”是指含有支气管和气管的肺上部区域。可吸入皮质类固醇在这种区域中的大沉积是不合意的，因为它们造成不良作用。“口咽区域”或“胸腔外区域”是指口腔、鼻腔、喉咙、咽和喉。可吸入皮质类固醇在这些区域中的任何沉积都是不合意的并导致产生严重的不良作用，如声嘶、声音损失、喉炎和念珠菌。优选在这种区域没有或存在极少残留沉积，主要在吸入皮质类固醇的呼出过程中发生。“一次呼吸”是指人在包括吸气和呼气的有规律呼吸型式中吸入(吸气)和呼气时的一个时期。“吸气时间”或“吸气期”或“吸入期”是指一次呼吸中人吸气的部分。“呼气时间”是指一次呼吸中人从肺中呼出空气、一氧化氮或其它代谢物的部分。 对本发明而言，优选在吸气过程中用轻微过压将雾化药物推动到下肺中并在呼气时间期间不呼出或仅呼出小部分。“推注(Bolus)技术”是指将皮质类固醇气雾剂输送至肺中的预定区域。“FEV1”是指一秒用力呼气量。
“VC”是指肺活量。“ERV”是指呼气静止量。“无粒子空气”或“无气雾剂的空气”是指不含任何雾化气雾剂或任何药物的空气。 可以在气雾剂化的药物之前和/或之后输送这种无气雾剂的空气。“过压吸入”是指主动提供的空气吸入，该空气优选在预定时间的预定气流。在吸气过程中，患者调节吸气流速。如果患者更被动吸入，在吸入期过程中施加最多40毫巴的过压以降低吸气努力。因此，患者能吸入更深的吸气量并在比自发吸气慢的吸气流速下吸入。“重度和不受控哮喘”或“重度和不可控哮喘”是指在本发明的疗法开始前或时根据 Guideline of the Global Initiative for Asthma (GINA)被归类为重度和 / 或不受控禾口 /或差受控的哮喘，参见例如Pocket Guide for Asthma Management and Prevention (GNA在2009年更新)。实施本发明会降低该疾病的严重程度和实现症状的控制，因此重要的是不将术语“重度”和“不受控”或“不可控”用于已经过如本文所述的疗法的患者的病状。“雾化气雾剂”是指雾化液体。将该液体分散在气相，通常空气中。分散的液滴具有适合吸入疗法的粒度分布。发明详述
第一方面，本发明提供用于治疗重度和不受控哮喘患者的可吸入糖皮质激素组合物和以雾化气雾剂形式给药该组合物用的吸入器具。该器具适于在患者吸入期以不大于大约20 升/分钟的速率排放雾化气雾剂。此外，其适于每个吸入期排放至少0. 4升和优选大约0. 4 至大约2升的气相总体积，所述气相包括雾化气雾剂和任选无气雾剂的空气。其还适于在排放雾化气雾剂之前每个吸入期排放不大于大约150毫升无气雾剂的空气。根据这种第一方面，本发明进一步提出，该疗法包括以优选不高于大约40毫克强的松龙或等效剂量的日剂量口服给药糖皮质激素，该日剂量在本文中被理解为包括0毫克，即没有同时口服糖皮质激素疗法。该可吸入糖皮质激素组合物在适合以雾化气雾剂形式输送的液体制剂中包含可药用糖皮质激素。适合这种用途的几种组合物是已知的并可用于治疗。这些组合物通常是包含糖皮质激素化合物，如丙酸氟替卡松、布地缩松、倍氯米松二丙酸盐、环索奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松或曲安奈德的水溶液或悬浮液。该组合物的浓度取决于活性成分。合适的浓度的实例包括0. 25/毫升或1毫克/毫升丙酸氟替卡松、0. 4毫克/毫升倍氯米松二丙酸盐和0. 25毫克/毫升或0. 5毫克/毫升布地缩松。但是，更高或更低的浓度也可能可用。要装入吸入器具的糖皮质激素的剂量通常为大约400微克至大约4，000微克。但是，根据病状的严重程度、患者状态和所选糖皮质激素，剂量也可以高于或低于该范围。将每天的剂数计入考虑，也可以在通常被称作“中等日剂量”或“高日剂量”的范围内选择该剂量。本发明的可吸入组合物和吸入器具要用于治疗在进行本发明要求保护的疗法前患有重度和不受控哮喘的患者。对这些患者而言，通常指示与口服糖皮质激素联合治疗。在本文中，联合治疗是指至少在治疗过程中的那些天给药口服糖皮质激素组合物。为避免疑问，联合治疗不要求在给药可吸入组合物的同时给药该口服结合药疗法。
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如果有口服糖皮质激素的话，其可以例如选自氢化可的松、地塞米松、强的松、强的松龙和甲基强的松龙。这种糖皮质激素可以每天给予一次或分成每天数剂。口服糖皮质激素的日剂量仅低或中等。根据本发明，该剂量为不大于大约40毫克强的松龙或等效剂量的另一糖皮质激素。为避免疑问，在本发明的治疗过程开始前和时，该剂量可以且通常更高。但是，在如权利要求1中所述的治疗过程中，将口服糖皮质激素的剂量降至每天不大于大约40毫克强的松龙或等效剂量的另一糖皮质激素。优选将日剂量降至每天不大于大约 30毫克或不大于大约25毫克强的松龙或每天不大于大约20毫克强的松龙，如每天大约0 至20毫克，或如果使用另一糖皮质激素时的等效剂量范围。在进一步优选的实施方案中，在治疗过程中将口服糖皮质激素的初始日剂量降低至少大约20%，更优选至少大约30%。在另一实施方案中，将剂量降至0，这在治疗过程中逐渐降低或在患者从常规治疗转换成本发明的治疗时立即降低。降低的口服糖皮质激素剂量的重大益处在于显著降低与全身糖皮质激素相关的不良作用，如免疫抑制、高血糖、提高的皮肤脆弱性、归因于降低的肠钙吸收、骨质疏松症和降低的骨密度的负钙平衡、归因于提高的内脏和躯干脂肪沉积的增重、肾上腺机能不全、蛋白水解作用等。基于例如 Knoben JE, Anderson P0. , Handbook of Clinical Drug Data,第 6 版容易计算其它口服糖皮质激素的等效剂量。根据这一资料以及其它手册，糖皮质激素的下列剂量在它们的糖皮质激素作用方面大致等效可的松100毫克；氢化可的松80毫克； 强的松20毫克；强的松龙20毫克；甲基强的松龙16毫克；地塞米松2毫克。该吸入器具适于经吸嘴以低流速(或输出速率)向患者排放或输送雾化气雾剂。这种低吸气流速有利，因为其降低沉积在上气道中的气雾剂液滴的比例，由此提高实际输送至深肺部的气雾剂的比例。根据本发明，流速局限于不大于大约20升/分钟。更优选地， 流速不大于大约300毫升/秒或不大于大约250毫升/秒，如大约200毫升/秒。这与常规呼吸型式的差别在于，患者常以500毫升/秒或更大的吸气流速吸入雾化气雾剂。该器具优选仅在吸入期排放气雾剂。该吸入器具也适于在吸入期排放无气雾剂的空气。可以在雾化气雾剂之前和/或之后排放这种空气。但是，根据本发明，在输送该气雾剂前排放的无气雾剂的空气的体积必须保持相对较低。其不应该高于大约150毫升。在另一实施方案中，在气雾剂前排放的无气雾剂的空气的体积不大于100毫升。这种限制的有益作用在于，在吸入期早期输送的含药气雾剂具有更高的到达深肺部的机会。根据本发明改造的吸入器具排放的气相总体积明显高于患者凭直觉正常吸入的体积。总体积为至少大约0. 4升，优选大约0. 4至大约2升，特别是大约0. 4至大约1. 4升。 对具有极大肺容量的患者而言，也可以使用更高的总气相体积。优选基于在本发明的治疗开始前或时测得的患者的肺功能参数针对每个患者分别选择排放的气相总体积。例如，所选总体积可基于患者的吸入(或吸气)量(IC)。在一个优选实施方案中，该总体积为患者吸气容量的至少大约40%。其更优选地为患者吸气容量的大约40%至大约110%，特别是对吸气量为至少大约1. 2升的患者而言大约40%至大约70% 和对吸气量小于大约1. 2升的患者而言大约50%至大约110%。对吸气量为大约0. 6升或更小的患者而言，优选选择总体积为吸气量的至少大约65%，如大约70%至大约110%。也可以基于一秒内呼出的用力呼气量(FEVl)及其与使用个人性别、年龄和身高的适当正常值预测的FEVl值的偏差选择每个吸入期排放的气相的总体积。实际FEVl与预测 FEVl相比越小，哮喘的严重程度越大。例如，对FEVl为预测FEVl的至少大约80%的患者而言，应优选在实际FEVl的大约45%至大约75%，特别是大约50%至大约70%的范围内选择排放气相的总体积。另一方面，对实际FEVl值为预测FEVl的大约50%至大约80%的患者而言，应优选在实际FEVl的大约50%至大约90%，特别是大约55%至大约85%的范围内选择排放气相的总体积。如果患者的实际FEVl值为预测FEVl的大约30%至大约50%，应优选在实际FEVl值的大约65%至大约110%，特别是大约70%至大约105%的范围内选择排放气相的总体积。如果患者严重患病且其FEVl小于预测FEVl值的大约30%，应优选在实际FEVl的大约75%至大约170%，特别是大约80%至大约160%，或大约120至大约160%的范围内选择排放气相的总体积。如所述，该吸入器具可构造成不仅排放雾化气雾剂，还排放无气雾剂的空气。在一个具体实施方案中，吸入期可分成三个连续期第一期——其中吸入器具排放少量无气雾剂的空气；第二期——其中该器具输送雾化气雾剂；和第三期——其中再排放一定量的无气雾剂的空气。在这种第三期中排放的无气雾剂的空气的体积可以例如为200至500毫升。可以考虑具体糖皮质激素、该组合物的浓度和患者来选择该器具输送的雾化气雾剂本身的体积。在优选实施方案之一中，该体积为大约200至大约3，000毫升。该吸入器具进一步适于输送具有最佳粒度分布的气雾剂以均勻沉积在下肺中，从而防止药物在口咽中的高度损失以及在上气道中的损失。本发明因此提供具有基本相当于肺泡和细支气管的尺寸的雾化粒子粒度的气雾剂。适合靶向肺泡和细支气管的粒度为2至 6微米。比此更大的粒子选择性沉积在上肺，即支气管和气管中和口和喉咙，即口咽区域中。 相应地，该吸入器具适于产生具有大约2至大约6微米，优选大约3至大约5微米的质量中值空气动力直径(MMAD)的气雾剂。在另一实施方案中，该粒度分布窄并具有小于大约2. 5 的几何标准偏差(GSD)。根据另一优选实施方案，该器具适于例如在患者吸入期在最多40毫巴的过压下排放雾化气雾剂。此外，患者优选以保持气雾剂过压(或正压)的方式进行吸入。过压优选为至少大约1毫巴。在另一些实施方案中，过压分别为至少大约2毫巴、3毫巴和5毫巴。 通常用连至该雾化器具的压缩机或泵单元实现这种过压，其中这种单元任选进一步配有计时器以将过压期严格限于输送皮质类固醇时的吸气时段。在另一实施方案中，由患者吸气时的呼吸引发过压。当患者在过压下吸气时，降低患者的呼吸努力。因此，重度哮喘患者与无过压的自发吸入相比能进行更深更缓慢的呼吸型式。在吸入过程中，该器具适于为气雾剂提供轻微过压以使雾化药物优选沉积到深肺部并防止其在呼气过程中带出。在呼气过程中，不施加过压且患者正常呼气，不施加任何气流或压力。在另一实施方案中，该吸入器具适于仅在由患者呼吸启动后排放气相-包括雾化气雾剂。可通过在该器具中并入能够检测患者通过收缩横隔膜(这导致胸膜内空间膨胀以致负压提高)引发吸入期时造成的轻微负压的压力传感器来实现呼吸启动。如所述，本发明还涉及通过提供将高剂量的合适的可吸入皮质类固醇直接输送至下肺的小气道而不需要同时给药口服皮质类固醇或在降低对口服皮质类固醇的这种同时给药的需要的手段来治疗重度和不可控哮喘的方法。该方法显著提高雾化皮质类固醇输送到下周肺的肺泡和细支气管中并减少皮质类固醇沉积到上肺的支气管和气管以及口咽区域中并由此显著减少或完全消除不合意的继发症状。该方法利用能对在呼吸型式受损的哮喘患者中的输送体积流量和气化气雾剂以及受控气流量和气流过压条件进行个体化的器具。哮喘是造成肿胀、支气管狭窄和收缩的气道支气管慢性炎症。因此，哮喘患者具有呼吸困难。通常用口服或可吸入药物，优选用可吸入类固醇，如氟替卡松、布地缩松、倍氯米松、莫米松、环索奈德，、氟尼缩松、曲安奈德和适合吸入疗法的任何其它皮质类固醇治疗支气管肿胀、狭窄和收缩。用多种经口、全身或吸入疗法容易控制和治疗轻度形式的哮喘。重度形式的哮喘以增强的支气管高反应性和以其它慢性症状为特征。重度不可控哮喘个体的治疗非常困难和复杂。目前可提供的哮喘疗法主要取决于该疾病的严重程度。在大多数情况下，这些疗法涉及给药治疗剂量的类固醇，无论是口服皮质类固醇(0CS)，如强的松或强的松龙，还是可吸入皮质类固醇(ICS)，如氟替卡松、倍氯米松、布地缩松、莫米松、环索奈德、氟尼缩松或曲安奈德。在一些情况下可以用其它药物，例如支气管扩张药，如激动剂补充这些疗法。由于口服或以其它方式全身给药的皮质类固醇在患者中造成相当严重的副作用和继发症状且它们的全身给药影响全身，通过吸入局部给药的皮质类固醇非常优选作为哮喘的当前疗法。常常使用喷射或超声喷雾器用雾化的可吸入皮质类固醇治疗中度和更重度的哮喘患者，包括小儿和老年哮喘人群。这些喷雾器通常输送1或2毫升含大约200微克和最多2000微克可吸入皮质类固醇的液体溶液或悬浮液的填充体积。也通过计量给药的吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)以大约100微克的标称剂量输送可吸入皮质类固醇。这些剂量大多足以治疗轻度形式的哮喘，其中输送剂量对改善哮喘症状而言不是至关重要的。但是，对重度哮喘形式而言，输送至哮喘炎症位点的剂量对成功治疗而言通常是至关重要和决定性的。目前推荐的有效治疗重度哮喘的标称剂量为400至1600微克。沉积在炎症位点、下肺的肺泡和细支气管中的量为上述标称剂量的大约10-25%，但通常大约 10-15%,以造成250微克的最大沉积肺剂量。在肺中和主要在肺外周中输送和沉积400至 800微克是有利的。不幸地，由于它们的低效性，目前可得的雾化系统无一能在不造成严重不良反应的情况下将这样的剂量输送到下肺中。在悬浮液制剂的情况下，目前可得的喷雾器通常仅输送置于该喷雾器中的皮质类固醇总剂量的大约5%至最多10%。由于皮质类固醇悬浮液难以雾化，大多数药物留在喷雾器中。因此，喷雾器的输送皮质类固醇悬浮液的效率比吸入溶液低得多。另外，观察到用目前可得的疗法，特别是涉及重度和不可控哮喘的治疗相关的那些疗法的许多其它缺点。目前可得的类固醇疗法的主要缺点与类固醇的药理学作用相关，特别是在经口或全身而非直接输送至需要这种治疗的靶器官时。类固醇的这种口服或其它全身给药影响全身，而靶器官仅接收到少量所给药物。这当然导致需要给药大剂量类固醇。由于经口和全身输送的类固醇的全面药理学作用，定向局部给药似乎是更优选的类固醇给药途径。但是， 通过吸入进行的类固醇的这种定向局部输送并非不成问题。
目前使用的喷雾器通常仅输送置于喷雾器中的总剂量的一部分。因此，例如，如果在雾化前在喷雾器中置入2000微克总剂量，总剂量的仅大约5-10%可能实际沉积在下肺的肺泡和细支气管中的哮喘炎症位点，因此此类位点处的实际沉积剂量仅为大约100至200 微克。这种剂量可能不足以治疗重度哮喘。其余90-95%，即1800-1900微克的药物沉积在上肺中或在口咽区域中(造成口咽副作用，如念珠菌属感染或声嘶)，或其被呼出或其留在喷雾器中并浪费。沉积在呼吸系统中除深肺部外的其它位置中的药物量可能造成不想要的作用，如声嘶、声音改变、喉炎、念珠菌病和刺激上肺和口咽区域。通常，当使用常规喷雾器时，由于甚至在低或中等剂量的可吸入皮质类固醇后也有时观察到严重副作用，如念珠菌病，疼痛，声嘶，喉炎或声音改变，装入该器具中的吸入类固醇剂量不能简单提高到高于2000微克。其原因仍在于目前使用的吸入系统造成的皮质类固醇的高口咽沉积。目前可得的疗法的另一缺点在于许多患者缺乏适当使用喷雾器的依从性。目前使用和可得的吸入器具常常只有在患者适当吸气时才在深肺部沉积最多200微克。公知的是，只有少数患者正确使用吸入器具。通常观察到的患者在吸入操作过程中所犯的错误是呼吸太快，呼吸太浅或呼吸不协调。当患者呼吸太快时，吸入流速导致极高药物沉积在咽喉背部，几乎没有药物沉积在深肺部。当患者呼吸太浅时，浅呼吸仅实现小吸入量，其无法将雾化药物粒子深深输送到肺中，由此造成极小的深肺沉积。当呼吸不太协调时，例如当气雾剂产生和患者的吸气期不一致时，甚至未吸入大量排放的气雾剂。此外，一些患者仅在发生哮喘症状时而非以可控方式连续摄取药物。呼吸技法差的患者很少获益于吸入疗法， 因为他们通常未使足量药物进入肺中。由于这些患者还具有更多由高胸腔外沉积造成的副作用，更可能放弃和退出吸入皮质类固醇疗法。这些患者可能需要摄取口服类固醇并因此受到全身皮质类固醇的已知副作用的不利影响。本发明的治疗哮喘，特别是重度和不可控哮喘的方法提供优于目前可得的疗法的许多优点。第一方面，该方法能在患者下肺中沉积高剂量的可吸入皮质类固醇，而不提高口、咽和下肺中的皮质类固醇沉积，并使药物雾化粒子在呼吸过程中深深沉积到肺中。该方法提供具有最佳粒度的气雾剂以使药物均勻沉积在下肺中，这防止药物在口咽中的高损失。在吸入过程中，喷雾器在气雾剂输送过程中提供轻微过压以使雾化药物优先沉积到深肺中并防止气雾剂在呼气期呼出。在一个具体实施方案中，该方法规定将一次呼吸分成两部分，即吸气期和呼气期， 其中在吸气期中，使用所谓的推注(bolus)技术将含药物的气雾剂输送至肺中的预定区域， 在呼气期中，在呼吸结束时从肺中呼出最少量的药物。本发明的方法使得装在喷雾器中的总共2000-4000微克皮质类固醇药物在平均少于6至10分钟内以400至1000微克的量高沉积到患者下肺中，并能够降低或消除对口服类固醇的同时给药的需要。该方法能在下肺中沉积比之前可能实现的量高2-4倍的占置于喷雾器中的总药物的百分比。当常规方法从供应到喷雾器中的2000微克总剂量中实现在患者肺中仅大约200微克皮质类固醇的沉积时，本方法优先在下肺中实现400至1000微克沉积。此外， 这种剂量足以将2000毫克皮质类固醇的每日两次给药换成2000微克的一次日剂量或 1000-2000微克的两次日剂量以实现重度哮喘症状的改善。另外，小肺中皮质类固醇的量明显大于沉积在上肺，特别是在口咽区域中的皮质类固醇的量。
该方法能在肺中沉积更大量的皮质类固醇而没有之前在下周肺中给药较低量药物时观察到的许多不合意的不良作用。用本方法抑制或没有观察到归因于在口咽中沉积大量皮质类固醇的之前观察到的副作用，如声嘶、疼痛、声音损失、喉炎或念珠菌病。在另一实施方案中，该方法规定将一次呼吸分成两部分，即吸气期和呼气期，其中在吸气期中，使用推注(bolus)技术将含药物的气雾剂输送至肺中的预定区域，在呼气期中，从上肺和从口咽区域中呼出最少量的药物。在另一实施方案中，可以将吸气期进一步分成子部分，其中在气雾剂之前和之后输送无粒子空气。对沉积在肺中的每药物量而言，该方法提供比常规喷雾器短的输送或给药时间。 通常，使用常规喷射雾化器，200微克皮质类固醇的输送花费5至20分钟。本方法在小于 10分钟，优选小于6分钟内在肺中沉积多于400微克。本发明的方法允许断绝哮喘患者的口服皮质类固醇。由于用每日一次给药实现高 2-4倍剂量的药物至下肺的改进的局部输送，患者能在大约2至大约5周内断除口服皮质类固醇治疗，在此期间缓慢降低皮质类固醇的口服剂量。此外，可以在FEVl不降低和在一些情况下FEVl实际提高的情况下和在无显著不良反应的情况实现这种断除。当所用皮质类固醇是以2000微克日剂量给药的氟替卡松时，特别如此。通常，在治疗的2-5周内观察哮喘的程度和发作改善。无需口服皮质类固醇即可发生这种改善，并通常也导致改善的肺功能，如提高的FEVl和降低的炎症。本发明的重度哮喘治疗程序可例如包括若干步骤。首先，可以根据Global Initiative for Asthma (GINA)指南评估患者以确定哮喘严重程度。重度和不受控哮喘被归类为阶段IV或阶段V，被描述为常伴有恶化的严重慢性病状。测量和记录口服皮质激素剂量(0CS)、哮喘控制、恶化、FEV1、呼出一氧化氮、肺活量和其它肺功能。随后，可以确定治疗模式和方案。这种模式可包括可吸入皮质类固醇和皮质类固醇口服治疗的初始组合和任选适当与支气管扩张药，如β 2-激动剂或其它药物组合。例如，可以用每天最多150毫克强的松或强的松龙治疗患者。治疗方案包括确定适当的可吸入皮质类固醇、适当的日剂量和每日一次、两次或在很少情况下三次的适当每日输送。就患者的便利和实用而言，每日一次(OD)给药是最优选的并可能导致比每日两次(BID)或每日三次(TID)给药更好的依从性。一旦确定治疗模式和方案，选择能实施本发明和适当吸入程序的适当吸入器具。根据所选可吸入皮质类固醇，患者可随后用多于200至最多4000微克可吸入皮质类固醇每天治疗一次，在一些情况下每天两次。该可吸入皮质类固醇可选自氟替卡松、氟尼缩松、倍氯米松二丙酸盐、布地缩松、糠酸莫米松、环索奈德和曲安奈德。在优选实施方案之一中，使用能够和适于以本专利权利要求中规定的方式排放气雾剂的吸入器具每天一次或两次给药2000微克丙酸氟替卡松。能改造以实施本发明的可用器具是可以在给药过程中控制患者呼吸型式的AKITA吸入系统。根据它们的具体构造，也可以使用能产生雾化气雾剂的其它吸入系统，特别是呼吸启动的喷雾器。尽管各可吸入皮质类固醇用于治疗重度哮喘的确切有效剂量未知，但重度哮喘的有效沉积剂量可能>400微克，更可能为大约600-1000微克。在一个具体实施方案中，继续与口服皮质类固醇联合治疗，但逐渐降至与初始口服剂量相比降低至少30%的剂量或完全消除。通常，这种降低在2-3周内进行。类固醇的完全消除可以在3-5周内发生，但其也可以花费更长时间。治疗可以每天继续且患者可以定期评估肺功能，包括FEV1。每次用初始口服剂量的类固醇稳定患者的肺功能，可以降低和保持该类固醇的口服剂量直至患者肺功能再稳定。该过程可持续至患者完全断绝口服皮质类固醇或直至患者稳定在一定的低量口服皮质类固醇。通常，类固醇的口服剂量降低了初始剂量的至少20%，通常至少30%。如果鉴于患者的进展而言是适当的，其优选完全消除。将预定量的所选皮质类固醇置于吸入器具，如AKITA系统的喷雾器部件中。例如， 2000微克氟替卡松可以以体积通常为1至5毫升的水悬浮液或溶液形式加载。氟替卡松通常可作为悬浮液供应，并表现出大约1毫克/毫升的类固醇浓度。在其它AKITA系统的情况下，将喷雾器与进一步配有压力传感器并与压缩器连接的咬嘴直接连接。吸入期(吸气时间)可以预设至对患者而言舒服的模式，例如1至大约10，优选大约3-4秒的吸气时间。当患者从咬嘴吸气时，压力传感器响应并通过提供正过压或打开吸气阀来启动吸入。向喷雾器或气雾剂系统供应最多40毫巴的压缩空气过压并将皮质类固醇雾化和以含皮质类固醇的气雾剂形式以预选流速和预选过压排出。该过压持续整个吸气期。当预选了吸气期时，由于在吸气期结束时中断压缩空气供应，自动停止或切断过压。在指定的呼气期后，在整个吸入期中，优选在小于6分钟内重复开关该过程。在吸入期中，优选雾化全部剂量，在喷雾器中留下一些残渣。该喷雾器可以是液体或干粉气雾剂系统。当选择这种输送方法时，在吸气期中，雾化皮质类固醇在过压下推入下肺中。当撤除过压且患者呼气时，推入下肺中的药物不容易置换出并留在此处以致与无过压时正常呼吸的情况相比药物明显更高沉积在外周肺部中。在呼气期中，呼出的少量药物是在吸气期最后时候在上肺中的药物。这种少量的一部分可能沉积在上肺或口咽区域中但大部分药物呼出到口外。当用如实施例1中所述每天一次持续22天给药的可吸入氟替卡松(2000微克)对多于一百名患者进行上述治疗时，这种治疗导致FEVl显著改进大约17%，且口服皮质类固醇的使用同时减少大约33%。另外，通过呼出一氧化氮测得的肺炎减轻大约44. 5%。在一个优选实施方案中，患有重度和不可控哮喘并需要用口服皮质类固醇同时治疗的患者的治疗方法包括向哮喘患者给药选自氟替卡松、倍氯米松二丙酸盐、布地缩松、 糠酸莫米松、环索奈德、氟尼缩松和曲安奈德的可吸入皮质类固醇并以含大约400至大约 4000微克的量的所选皮质类固醇的气雾剂形式输送，其中由能用最多40毫巴或更小的轻微过压将雾化皮质类固醇送入下肺中的喷雾器产生气雾剂，其中这种过压将气雾剂推入下肺中并导致多于200微克皮质类固醇沉积到下肺中。这种治疗进一步导致对用口服类固醇同时治疗的需求降低至少30%、肺功能改善和口咽副作用减少或消除。在另一实施方案中，所选皮质类固醇是以大约4000微克的量给药的氟替卡松，以致多于200微克沉积在下肺中并优选多于400微克肺沉积。在另一实施方案中，在大约2 至5周内完全消除用口服类固醇同时治疗的要求，这种疗法导致哮喘症状改善、FEVl提高 (表明肺功能改善)和肺炎减轻。另一实施方案涉及使用由患者的呼吸启动的雾化系统并使用呼吸启动的喷雾器或用于控制呼吸型式的吸入系统，被称作AKITA吸入系统和器具。在另一实施方案中，该方法提供每天一次、两次或三次，优选仅每天一次给药的吸入治疗并具有对哮喘改善的所有
14益处。在另一实施方案中，该方法缩短输送时间并在小于6至最多10分钟内实现吸入治疗。在另一实施方案中，提供具有主要在肺泡、细支气管或支气管的范围内的粒度的气雾剂，气雾剂具有大约2至大约6微米MMAD的粒度，优选大约3至大约5微米MMAD的粒度。使用喷雾器系统，如AKITA器具，将预定量和体积的所选皮质类固醇置于与还包括咬嘴和肺活量计的喷雾器相连的药筒中。将预定体积的雾化粒子输送到患者经此吸入的流径中。预设吸入期以包括三个预定期间。第一预定时期用于将无气雾剂粒子空气以也预设的流速输送到肺中。第二预定期间用于也以预设流速输送预定体积的皮质类固醇的雾化粒子。第三预定期间用于输送第二预定时期的无粒子空气。任选地，也可以将第一时期设至0秒，意味着立即开始雾化。在吸入过程中，指示患者开始吸入，在各吸入期中重复这三个(或两个)预定期间。在第二无粒子期结束时，即在第三预定期间后，指示患者终止吸气和呼气。无气雾剂粒子的空气以在预设流速范围内的流速输送到肺中的第二预定时期的用途是从上气道区域中移出雾化粒子。由此，从上气道区域(口、咽、口咽、喉和气管)中排空残留气雾剂粒子并减少药物在该区域中的沉积。该方法还包括检测何时对象经流径吸入的步骤并可进一步包括根据患者健康参数测量和调节第一、第二和第三预定时期和/或雾化粒子的预定体积的步骤。该方法可包括测定给药第一无粒子空气、给药雾化的可吸入皮质类固醇和给药第二无粒子空气的最佳时间间隔的步骤，其中这三个时间间隔的总时间相当于一个吸气期。 各间隔的时间相当于大约1毫秒至大约10秒，优选大约200毫秒至大约5秒，且各间隔可以相同或不同。流速是预定的固定流速，其中第一预定无粒子空气体积最多为大约0. 15升， 雾化粒子的预定体积最多为大约3升，第二预定无粒子空气体积为最多大约0. 5升。应配备用于这种方法的喷雾器以检测何时对象经流径吸入并防止在提供第二预定时期的无气雾剂粒子的空气后流过该流径。在另一实施方案中，本发明涉及治疗要求用口服皮质类固醇同时治疗的重度和不可控哮喘患者的方法并包括一种治疗程序，其中用包含大约400至大约4000微克的量的选自氟替卡松、丙酸氟替卡松、倍氯米松二丙酸盐、布地缩松、糠酸莫米松、环索奈德、氟尼缩松和曲安奈德的可吸入皮质类固醇的气雾剂治疗患者。该治疗程序基于分成三个预定期间的一个吸气期，在第二期间中给药该气雾剂。这三个期间持续大约1毫秒至大约10秒，优选第一期间持续1毫秒至大约1秒，第二期间持续大约0. 1至大约10秒，第三期间持续大约0. 1至大约5秒。在第一期间中以预定流速和以预定体积给药无雾化粒子的空气，接着在第二期间中，以预定流速和以预定体积给药雾化皮质类固醇，接着在第三期间中，再以预定流速和以预定体积给药无雾化粒子的空气以从胸腔外和气管气道中清除皮质类固醇并将其更深地推入肺中。在第三期间后，指示患者终止吸气和呼气。这种程序重复大约6至大约10分钟或更短，通常直至将足量，即大于200微克的皮质类固醇雾化和输送到下肺中。在另一实施方案中，预定吸气流速等于或低于20升/分钟。在又一实施方案中， 预定流速为大约3至大约6升/分钟且在第一期间中给药的无雾化粒子的空气在大约半秒时间内以小于150毫升的预定体积给药，在第二期间中给药的皮质类固醇气雾剂以大约 200至大约3000毫升的体积或在1至大约10秒的预定时间内给药，在第三期间中给药的无雾化粒子的空气在大约0. 3至大约3. 5秒时间内以大约200至大约500毫升的预定体积给药。在另一实施方案中，本方法涉及将口服皮质类固醇要求降低至少30%或完全消除口服皮质类固醇，却仍导致哮喘症状改善、导致通过FEVl提高测得的肺功能改善、导致肺炎减轻和导致口咽副作用的全面减少。在另一实施方案中，所选皮质类固醇是以大约200微克的量每天一次给药的氟替卡松，以致在下肺中沉积大于400微克氟替卡松。在另一实施方案中，由呼吸启动的喷雾器产生在包括三个预定期间的吸气期中给药的气雾剂。在另一实施方案中，上述治疗程序每天重复一次、两次或三次，在小于6至10分钟内完成该治疗。在另一实施方案中，该气雾剂具有大约2至大约6微米MMAD，优选大约3至大约5微米MMAD的预定粒度。适于实施本发明的一种吸入系统是包含在吸气期中控制患者呼吸型式的压缩器驱动的喷射雾化器的吸入系统。这种系统对要求气雾剂沉积到下肺中的吸入疗法而言非常有效。在吸入过程中，该系统控制呼吸数、流速和吸气量。控制这三个参数的这种能力确保给予患者正确剂量。该吸入系统或器具可进一步包含用于存储个体化治疗程序的电子装置。该治疗程序可包括如个体肺功能测量、最佳呼吸型式、维持或恢复患者肺活量(VC)、呼气静止量 (ERV)和一秒用力呼气量(FEVl)所需的药物剂量之类的参数。这些参数可以个体化并储存在适当的存储装置，如所谓的智能卡上，其也可用于在治疗过程中将这种信息转移到吸入系统并记录和存储关于如何进行每次气雾剂给药以揭示可能的程序误差的信息。该智能卡系统可保存多于一个治疗构型并完全加密。在2001年11月8日公开的全文经此引用并入本文的共同待审的美国专利申请2001/0037806 Al中公开了该智能卡系统。在经此引用并入本文的美国专利6，606，989中公开了适当的雾化系统。类似但改良的吸入系统进一步包括可设定至由压电传动器振动的圆形穿孔膜作为中心元件。该膜的振动产生交变压力，其将雾化溶液推过膜中的穿孔微阵列，由此产生具有规定粒度的细气雾剂。这种系统可类似地配备如上所述包含智能卡的电子装置。这种系统以商品名 AKITA2APIXNEB Inhalation System 为人所知。可用于实施本发明的吸入系统的另一改型是由压力传感器检出的负触发压力触发的喷雾器。这种喷雾器包含在吸气过程中提供12升/分钟恒定吸入流速的压缩器。这种系统具有受控流速、体积和雾化定时。智能卡设置包括吸入体积、每次呼吸的吸入时间、 每次呼吸的雾化时间。这种系统以商品名AKITA JET Inhalation System为人所知。可便于使用或改造以便本发明使用的其它吸入器具和系统公开在美国专利6，401，710 Bi、 6, 463, 929 Bl、6，571，791 B2、6，681，762 Bl 和 7，077，125 B2 或公开申请 2006/0201499 Al 和2007/0006883 Al中，所有这些都经此引用并入本文。适于实施本发明的另一吸入系统是呼吸启动的喷雾器。这种喷雾器以被动流和主动体积控制为特征。其通常包含单用气雾剂发生器和多用控制器。该器具由与控制单元相连的吸入器构成。吸入器本身与喷雾器相连，其中使用气雾剂发生器将可吸入皮质类固醇雾化成粒度主要为大约2至大约6微米，优选3至5微米的预定粒子。喷雾器的填充体积为大约4毫升。通过压力检测启动气雾剂发生器并仅在吸气期中在患者吸入雾化皮质类固醇时启动。电子控制压力检测。该器具进一步配有能够给药无粒子空气、能够给药雾化的可吸入皮质类固醇和能
16够二次给药无粒子空气(它们各自持续预选时间和体积)的手段，其中这三个时间间隔的总时间相当于一个吸气期。各间隔的时间相当于大约1毫秒至大约10秒，优选大约200毫秒至大约5秒。该吸入器具有在大约10毫巴或更低的压力下局限于大约15升/分钟流速的综合流量和体积。当咬嘴处的低压低于5毫巴时，由机械阀限制流速。该机械阀通过调节横截面积来调节流速。单位预设为每次呼吸的体积。一次呼吸被设定为是进行一次吸气和一次呼气的时间。在各吸气期后，阻挡吸气流并允许呼气。在下一次呼吸过程中再恢复吸气流， 持续下一吸气期。该器具具有能够预编程和个体化以符合个体哮喘患者的要求的各种电子部件。在2008年7月31日提交的经此引用并入本文的待审专利申请序号No. 12/183，747中公开了示例性器具。可有利地修改该器具以提供容易针对患者需要个体化的多种可变条件。在全文经此引用并入本文的美国申请序号No. 12/204，037中公开了该改型器具及其使用方法。开始双盲随机安慰剂对照的II期临床试验以评估本发明的疗法的耐受性、安全性和效力。使用AKITA吸入系统给药氟替卡松悬浮液以控制需要慢性口服皮质类固醇治疗的哮喘患者的呼吸型式。该临床研究的目的是评估用AKITA器具输送的高剂量雾化氟替卡松的耐受性和安全性和研究高剂量雾化氟替卡松降低对口服皮质类固醇(OCS)疗法的需要的效力。用慢性剂量的口服皮质类固醇维持哮喘患者。总研究期为M周。研究日程表包括2周筛选期、2周治疗和耐受期、18周治疗期，包括具有7个向下递减阶段的14周OCS递减期，和在最后一剂研究药物后的2周随访。为所有对象提供口服强的松以用于研究参与持续期间。将在三个国家的大约25个哮喘病中心的100或120位对象(每治疗组50或60位) 随机分配为用每日两次给药的高剂量雾化氟替卡松或安慰剂治疗。经AKITA器具使用喷射雾化器每日两次输送4毫克氟替卡松悬浮液(2毫升2毫克/毫升氟替卡松悬浮液)或相配的安慰剂(2毫升在悬浮液中的0. 9%无菌生理盐水)。登记的对象比12岁大比75岁小，并表现出预测值(在沙丁胺醇治疗前)的30%至 90%的FEV1。他们已用吸入和口服的皮质类固醇治疗多于6个月。登记时OCS的平均日剂量在5至70毫克强的松当量内。研究端点评估包括测定OCS (口服皮质类固醇，例如强的松)的降低、哮喘控制、肺功能(FEVl)的改善、和由呼出一氧化氮量测得的肺炎的减轻。实施例1
此实施例描述使用氟替卡松组合物和适于实施本发明的AKITA器具的本发明的疗法。 在Davos Pulmonary Clinic进行该研究。现在通过使用AKITA系统每天一次吸入高剂量氟替卡松(2000微克氟替卡松填充剂量)来治疗已用口服皮质类固醇慢性维持的多于100 位重度哮喘患者。基于他们对OCS的需要和基于差症状控制选择患者。所有患者之前已用使用计量给药吸入器和干粉吸入器的吸入皮质类固醇/β激动剂组合和口服类固醇以平均22. 9毫克/天强的松龙或等效物治疗。患者无一具有充分受控的哮喘症状和如FEVl测得的充分肺功能。
治疗期为大约1至9周，平均三周，在室内条件下，以公开标签的不受控方式每天一次吸入氟替卡松2000微克。在2000微克的标称填充剂量中，大约500-700微克到达中心肺，类似的量留在喷雾器中。残留的少量留在口咽中或被呼出。针对2007分析的112位患者的治疗持续时间为7至53天。测定下列结果参数 肺功能(FEV1)、呼出的一氧化氮(FeNO)、口服皮质类固醇剂量和哮喘控制。在患者住院和监测患者的同时，施加每日治疗平均22天(范围为7至53天)。研究结果是意外和令人惊讶的。在治疗过程中快速一致地实现哮喘控制，同时减少口服皮质类固醇。具体而言，FEVl和口服类固醇的减少都显示出与基线相比非常显著的变化P<0. 0001)。口服皮质类固醇的每日摄入量从平均22. 9毫克降至15. 6毫克。平均 FEVl改善17. 2% (或340毫升)。口服类固醇平均减少7. 3毫克(减少33. 2%).此外，通过呼出的一氧化氮测得的肺炎减轻44. 5%(p<0. 0001)。每日吸入用的AKITA雾化器具的使用和操作是患者充分接受的并有助于程序依从性。


提供治疗重度和不受控哮喘用的方法、器具和组合物，由此将高量的吸入皮质类固醇送往下肺的小气道。本发明实现同时给药的口服皮质类固醇的剂量的显著降低。本发明的一个特定优点是显著减少皮质类固醇相关的不良作用。