专利名称：用于防治寄生虫的混合组合物的制作方法专利说明用于防治寄生虫的混合组合物 发明领域本发明涉及用于防治寄生于哺乳动物和鸟类的有害生物体即体外寄生虫的混合组合物，其包含卤素取代的喹啉衍生物和合成除虫菊酯类杀虫剂。相关技术日本专利No.2633377公开了作为杀虫剂用于农业和园艺目的喹啉衍生物。另一方面，例如由英国农作物保护协会于2000年出版的“杀虫剂手册”第12版述及合成除虫菊酯类杀虫剂对体外寄生虫具有防治活性。但是，由于这些合成除虫菊酯类杀虫剂已使用多年，一些体外寄生虫已经获得耐药性，故耐药体外寄生虫的防治已变得非常困难。因此，需要开发能够防治这种耐药体外寄生虫的药物。寄生于哺乳动物和鸟类的体外寄生虫可引起症状如营养不良、虚弱、体重减轻和通过吸血降低宿主动物的产卵率。迄今已经开发了大量用于这些体外寄生虫的防治剂。但是，仍然需要可更加迅速降低宿主动物压力的快速起效且安全的药物。本发明人现已发现包含在4-酰氧基喹啉的特定位置具有卤素取代基的衍生物和至少一种用作合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物的混合组合物与单独使用的卤素取代的喹啉衍生物和用作合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物相比，对于抗哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的防治效果具有显著的协同作用，本发明即基于该发现进行。因此，本发明的目的是提供用于防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的化学活性剂，其对耐药性体外寄生虫具有高防治效果、安全且可迅速起效。根据本发明，提供了用于防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的混合组合物，包含作为活性成分的(a)式(I)化合物或其盐 其中R1代表具有1至6个碳原子、任选被卤素原子或氰基取代的烷基；具有2至6个碳原子、任选被卤素原子或氰基取代的链烯基；具有2至6个碳原子、任选被卤素原子或氰基取代的炔基；基团-O-R5，其中R5代表具有1至6个碳原子、任选被卤素原子或氰基取代的烷基、具有2至6个碳原子、任选被卤素原子或氰基取代的链烯基或具有2至6个碳原子、任选被卤素原子或氰基取代的炔基；或基团-S-R5，其中R5如上所定义；R2代表具有1至4个碳原子、任选被卤素原子取代的烷基；R3和R4中任一个代表氢原子，另一个代表氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基(-CF3)，且X代表氟原子或氯原子，和(b)一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物。根据本发明，提供了用于防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的方法，包括向所涉及的哺乳动物或鸟类施用有效量的根据本发明的用于防治体外寄生虫的混合组合物的步骤。用于防治体外寄生虫的混合组合物如上所述，根据本发明的用于防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的混合组合物包含式(I)化合物或其盐和一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物作为活性成分。在本发明中，“包含活性成分”意指当然也可以包括适合于所需制剂的载体，除此之外，可包括其他可与本发明化合物组合的化学活性剂。式(I)化合物此处所用的术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘原子、优选氟或氯原子。此处所用的术语“烷基”意指直链烷基、支链烷基或环状烷基。烷基的实例包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；支链烷基如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和异己基；和环烷基如环丙基、1-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基和环己基。此处所用的术语“链烯基”意指直链链烯基、支链链烯基或环烯基。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、环戊烯基、己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和环己烯基。
此处所用的术语“炔基”意指直链炔基、支链炔基或环炔基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
具有1至6个碳原子的烷基优选具有1至4个碳原子的烷基。
具有2至6个碳原子的链烯基优选具有2至4个碳原子的链烯基。
具有2至6个碳原子的炔基优选具有2至4个碳原子的炔基。
在本发明中，优选的式(I)化合物的实例为其中R3和R4中任一个代表氢原子且另一个代表氟原子或氯原子的式(I)化合物。
在本发明优选的实施方案中，式(I)化合物可优选为式(Ia)化合物
其中R11代表具有1至4个碳原子、任选被卤素原子取代的烷基或具有1至4个碳原子、任选被卤素原子取代的烷氧基；R12代表具有1至4个碳原子、任选被卤素原子取代的烷基；且R13和R14中任一个代表氢原子且另一个代表氟或氯原子。
在本发明中，优选的式(I)化合物的实例为工作实施例中所述的化合物1至81。
根据本发明的另一优选方面，式(I)化合物的实例可选自2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)；2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟-喹啉(化合物19)；2-乙基-3-甲基-4-甲氧基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物24)；2，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物25)；2-乙基-3-甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)；2-乙基-3-甲基-4-炔丙氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物41)；2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)；2，3-二甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物46)；2，3-二甲基-4-炔丙氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物50)；2，3-二甲基-4-(3-丁炔基)氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物52)；2-乙基-3-甲基-4-(3-丁炔基)-氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物56)；2，3-二甲基-4-烯丙氧基羰基氧基-5，6-二氟-喹啉(化合物57)；2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)；和2，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-5，6-二氯喹啉(化合物67)。
式(I)化合物可形成盐，其实例包括盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐和乙酸盐。
式(I)化合物的制备方法式(I)化合物可例如根据方案I所示方法制备。制备这些化合物时，可参考日本专利未审公开No.128355/1991。
方案1 其中Y代表氯原子或羟基；且R1、R2、R3、R4和X如式(I)所定义。
式(I)化合物可通过使式(II)化合物与式(III)所代表的试剂在无溶剂存在下或在适宜溶剂存在下反应而合成。当Y代表氯原子时，式(I)化合物可通过在适宜的碱存在下进行反应而合成，所述碱例如有机胺如三乙胺或吡啶，或无机碱如碳酸钠、碳酸钾或氢化钠。当Y代表羟基时，式(I)化合物可通过在适宜的缩合剂存在下进行反应而合成，所述缩合剂例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)或2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓(DMC)。
由式(III)所代表的试剂的用量基于式(II)化合物优选为1至50当量、优选1至10当量。其中可使用的溶剂是对反应呈惰性的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和二氯甲烷。反应可在0℃至140℃的温度下进行。
在方案1中作为起始化合物的式(II)化合物可根据方案2所示的方法制备。在制备式(II)化合物时，可参考J.Am.Chem.Soc.70，2402(1948)、Tetrahedron Lett.27，5323(1986)。
具体而言，式(II)化合物可如下制备在不存在或存在酸催化剂下于适宜的溶剂例如苯、甲苯或二甲苯中用β-酮酯将可通过常规方法合成或市售可得的卤素取代的苯胺亚胺化，并进一步在不存在溶剂或在高沸点溶剂如二苯醚存在下将亚胺化合物环化，或在溶剂如甲苯或二甲苯中、在酸催化剂存在下将亚胺化合物环化。在亚胺化和环化中可用的酸催化剂包括醚合三氟化硼、对甲苯磺酸和多磷酸。亚胺化和环化可酌情以两步于各不相同的溶剂或同一种溶剂中进行。
方案2 其中R2、R3、R4和X如式(I)所定义；X’代表氟原子、氯原子、溴原子或-CF3；且W代表甲基或乙基。
合成除虫菊酯类杀虫剂可用于本发明的合成除虫菊酯类杀虫剂可以是本领域已知作为合成除虫菊酯类杀虫剂的任何化合物。
这些合成除虫菊酯类杀虫剂已经在例如英国农作物保护协会于2000年出版的“杀虫剂手册”第12版中被描述为杀虫剂。
可用于本发明防治体外寄生虫混合组合物中的合成除虫菊酯类杀虫剂的具体实例包括化合物如除虫菊酯、丙烯除虫菊、炔酮菊酯、扑虫菊、消虫菊、反灭虫菊、灭虫菊、右旋反灭虫菊酯(cismethrin)、右旋反灭虫菊酯(bioresmethrin)、噻嗯菊酯、咪炔菊酯、苯醚菊酯、氯菊酯、四氟菊酯、五氟苯菊酯、七氟菊酯、氟氯菊酯、甲氰菊酯、cyfenothrin、(RS)氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、四溴菊酯、氟酯菊酯、氟氯苯菊酯、烯炔菊酯、高胺菊酯、氟氰戊菊酯、杀灭菊酯、氟胺氰菊酯、乙氰菊酯、醚菊酯、卤醚菊酯和灭虫硅醚。
根据本发明的一个优选方面，合成除虫菊酯类杀虫剂选自氟氯苯菊酯、氯菊酯和氟氯氰菊酯。
其他成分在防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫时，包含有效量的一种或多种式(I)化合物和一种或多种选自拟合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物以及制备添加剂的根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物可口服施用；胃肠外施用如注射如肌肉内、皮下、静脉内或腹膜内注射、经皮施用如浸渍、喷雾、沐浴、冲洗、浇泼(pouring-on)、点涂(spotting-on)和撒粉(dusting)；或经鼻施用。备选地，根据本发明的混合组合物可通过成型产品、使用条、盘、带、项圈、耳标、肢带(limb bands)、标记装置等而施用。
当实际使用根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物时，可以使用仅由以上活性成分组成的组合物。备选地，组合物可以与例如适宜的载体或制剂辅剂混合，以制备任何适宜的制剂。因此，在施用时，可根据施用途径将根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物配制成适宜剂型的制剂。
可配制的适宜剂型包括固体制剂如含有活性化合物的粉末、颗粒、可润湿粉末、小丸、片剂、大丸、胶囊和成型产品；注射用液体制剂、口服液体制剂和用于皮肤上和体腔内的液体制剂；溶液制剂如浇泼或点涂制剂、漂浮制剂和乳剂；以及半固体制剂如软膏剂和凝胶剂。
固体制剂可主要用于口服施用或备选地可在经皮施用或环境处理前用水等稀释。固体制剂可如下制备将活性化合物与适宜的赋形剂混合，必要时在加入辅剂后将混合物制成所需的形状。适宜的赋形剂包括例如无机材料如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氧化铝、硅胶(二氧化硅)、高岭土和粘土，以及有机材料如糖、纤维素、谷物粉和淀粉。
注射用液体制剂可经静脉内、肌肉内或皮下施用。注射用液体制剂可如下制备将活性化合物溶于适宜的溶剂中并任选向溶液中加入添加剂，如增溶剂、酸、碱、缓冲盐、抗氧化剂、消泡剂和保护剂。适宜的溶剂包括用于注射的水、乙醇、丁醇、2-丙醇、苄醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和这些溶剂的混合物、生理上可接受的植物油和合成油。增溶剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯十二烷基醚、二辛基磺化琥珀酸钠、聚氧乙基化的蓖麻油和聚氧乙基化的失水山梨糖醇酯。保护剂包括苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯和正丁醇。消泡剂包括乳液型聚硅氧烷。
口服液体制剂可直接或在稀释后施用，并可以以与制备注射用液体制剂相同的方式制备。
可流动制剂、乳剂等可直接或稀释后经皮或通过环境处理而施用。
用于皮肤上的液体制剂可通过浇泼或点涂、涂布、擦入、喷雾或涂抹或浸没(浸渍、沐浴或冲洗)包被施用。它们可以以与制备注射用液体制剂相同的方式制备。
浇泼和点涂制剂可滴淋或喷洒至皮肤的有限部位，以使活性成分透过皮肤从而引起活性化合物的全身作用。浇泼和点涂制剂可通过将活性成分溶解、悬浮或乳化于与皮肤相容的适宜的溶剂或溶剂混合物中而制备。必要时，辅剂如表面活性剂、着色剂、促吸收剂(absorbefacient)、抗氧化剂、光稳定剂和粘合剂可加入浇泼和点涂制剂中。
适宜的溶剂包括水、链烷醇、二醇、聚乙二醇、2-丙醇、异丙醇、聚丙二醇、双丙甘醇、己二醇、甘油、苄醇、苯基乙醇、苯氧基乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄基酯、丙二醇单甲醚、二丙二醇单甲醚、二乙二醇单丁醚、烷基芳基聚乙二醇醚、丙酮、甲基乙基酮、芳族和/或脂族烃、植物或合成油、液体石蜡、轻质液体石蜡、聚硅氧烷、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和2，2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1，3-二氧戊环。促吸收剂包括二甲亚砜(DMSO)、肉豆蔻酸异丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、脂族酯、甘油三酯和脂肪族醇。抗氧化剂包括亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和生育酚。
乳剂可口服、经皮或通过注射施用。乳剂可如下制备将活性成分溶解于疏水相或亲水相并借助适宜的乳化剂将溶液在必要时与辅剂如着色剂、促吸收剂、保护剂、抗氧化剂、遮光剂和增稠剂一起均化于另一相中。
疏水相(油)包括石蜡油、硅油、芝麻油、杏仁油、蓖麻油、橄榄油、中链甘油三酯、合成甘油三酯、硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酰酯、十二烷酸己酯、壬酸二丙二醇酯、支化短链脂肪酸与具有16至18个碳原子的饱和脂肪酸的酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸/癸酸与具有12至18个碳原子的饱和脂肪族醇的酯、硬脂酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蜡状脂肪酯、邻苯二甲酸二丁基酯、己二酸二异丙酯、异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六醇十八醇混合物和油醇。
亲水相包括水、丙二醇、甘油和山梨醇。
乳化剂包括非离子型表面活性剂如聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙基化单烯属酸失水山梨糖醇、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯和烷基苯酚聚乙二醇醚；两性表面活性剂如N-十二烷基-β-亚氨基二丙酸二钠和卵磷脂；阴离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠、二异丁基萘磺酸钠、正十二烷基苯磺酸钙、萘磺酸福尔马林缩合物的钠盐、脂肪族醇硫酸醚和单-/二烷基聚乙二醇正磷酸单乙醇胺盐；以及阳离子型表面活性剂如十六烷基三甲基氯化铵。
其他辅剂包括羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酸盐/酯、藻酸盐、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚、马来酸酐共聚物、聚乙二醇、蜡和胶态二氧化硅。
半固体制剂可通过包被或涂布在皮肤上或通过引入体腔内而施用。凝胶剂可通过将适合于形成具有软膏样粘性的透明材料的增稠剂加入到以上注射用液体制剂所制备的溶液中而制备。
以上其他成分可单独使用或以选自相同组或不同组的两种或多种的组合使用。
在制备这些制剂时，也可以混合其他杀虫剂例如有机磷杀虫剂、氨基甲酸酯类杀虫剂或合成除虫菊酯类杀虫剂。
此外，在制备这些制剂时，可以混合增效剂如胡椒基丁醚。此外，在制备这些制剂时，可以混合其他防治体外寄生虫的杀虫剂、体内寄生虫防治剂如抗蠕虫剂或抗微生物剂等。
在根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物中，式(I)化合物或其盐与一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物的混合比例基于100重量份的防治体外寄生虫混合组合物可以为其总量(活性成分的总量)为0.1至99重量份、优选1至50重量份。
考虑到防治体外寄生虫的混合组合物的制剂、施用方法、服用环境和其他条件，可以对活性成分的总量进行适当的选择。例如，当防治体外寄生虫的混合组合物为可润湿粉末形式时，活性成分的总量为0.1至99重量％、优选0.5至50重量％。另一方面，当防治体外寄生虫的混合组合物为撒剂形式时，活性成分的总量为0.1至99重量％、优选0.1至30重量％。
在根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物中，式(I)化合物或其盐与一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物的混合比例为1∶99至99∶1、优选10∶90至90∶10。
当使用根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物时，可直接使用防治体外寄生虫的混合组合物本身。必要时，可将防治体外寄生虫混合组合物用稀释液体如水稀释、然后经口服或胃肠外施用于所涉及的哺乳动物或鸟类。
组合物的用途如试验实施例1所证明，根据本发明的防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的混合组合物对寄生于恒温动物的体外寄生虫具有优异的防治活性。因此，根据本发明的防治体外寄生虫混合组合物可用于防治例如寄生于如以下哺乳动物的体外寄生虫人类、牛、马、猪、绵羊、山羊、骆驼、驴、狗、猫、兔、猴、豚鼠和仓鼠，以及鸟类如鸡、鸭、鹅和火鸡。
这种体外寄生虫包括虱目(Anoplura)，如血虱属(Haematopinusspp.)、长颚虱属(Linognathus spp.)、虱属(Pediculus spp.)和阴虱属(Phtirusspp.)；食毛目(Mallophaga)，如鸡虱属(Menopon spp.)、Eomenacanthus、猫羽虱属(Felicola spp.)和Damalina spp.；蚤目(Siphonaptera)，如栉头蚤属(Ctenocephalides spp.)、角头蚤属(Echidnophaga spp.)和蚤属(Pulexspp.)；寄生蜱，如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)、长角血蜱(Haemaphysalislongicornis)、牛蜱属(Boophilus spp.)、钝眼蜱属(Amblyomma spp.)、革蜱属(Dermacentor spp.)、硬蜱属(Ixodes spp.)、锐缘蜱属(Argas spp.)和林禽刺螨(Ornithonyssus sylviarum)；中气门目(Mesostigmata)，如皮刺螨属(Dermanyssus spp.)、痒螨属(Psoroptes spp.)、疥螨属(Sarcoptes spp.)、耳螨(Notoedres spp.)和鸟疥螨(Knemidocoptes spp.)；以及双翅目(Diptera)，如斑虻属(Chrysops spp.)、原虻属(Tabanus spp.)、螫蝇属(Stomoxys spp.)、绿蝇属(Lucilia spp.)、丽蝇属(Calliphora spp.)、金蝇属(Chrysomia spp.)、麻蝇属(Sarcophaga spp.)、胃蝇属(Gastrophilus spp.)、狂蝇属(Oestrus spp.)和虱蝇属(Hippobosca spp.)。
这些体外寄生虫有时寄生于哺乳动物和鸟类体内。根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物也可用于防治寄生于体内的寄生虫。
在本发明中，“防治”体外寄生虫包括消除寄生于哺乳动物和鸟类的体外寄生虫，并防止体外寄生虫寄生于哺乳动物和鸟类。
根据本发明的另一方面，提供了防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的方法，包括向所涉及的哺乳动物或鸟类施用有效量的根据本发明的混合组合物的步骤。此处的术语“所涉及的哺乳动物或鸟类”指的是应该防治体外寄生虫的哺乳动物或鸟类，即寄生虫寄生于其上或其中或可寄生于其上或其中的哺乳动物或鸟类。
根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物的用量可根据服用环境、目标哺乳动物或鸟类的状况、活性成分的混合比例、制剂、施用方法和待防治的目标体外寄生虫而适当地改变。
通常，防治体外寄生虫的混合组合物的用量就活性成分的总量而言为每1kg目标哺乳动物或鸟类重量0.0001至10g、优选0.001至1g。
通常，预先将根据本发明的防治体外寄生虫的混合组合物以上述方式制成所需的制剂。备选地，可以采用这样一种方法，其中预先制备在组合物中包含活性成分即一种式(I)化合物或其盐和一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物的制剂和包含其他活性成分的制剂，并在使用时将这些制剂就地混合在一起。
因此，根据本发明的另一方面，提供了一种包含式(I)化合物或其盐和一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物的组合。
在一项优选的实施方案中，在上述组合中，式(I)化合物或其盐以包含式(I)化合物或其盐作为活性成分的第一组合物提供，一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物以包含一种或多种化合物作为活性成分的第二组合物提供。此时，与上述防治体外寄生虫的混合组合物相同，第一组合物和第二组合物可以为通过额外地使用适宜的载体或辅剂所制备的任何制剂形式。该组合可以以化学制品盒(chemical set)这种形式提供。
根据本发明的另一方面，提供了上述组合在制备用于防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的混合组合物中的用途。该防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的混合组合物可以以不同的方式表现杀寄生虫活性。
根据本发明的再一方面，提供了防治哺乳动物和鸟类的体外寄生虫的方法，包括以下步骤向所涉及的哺乳动物或鸟类同时或分别施用(a)式(I)化合物或其盐；(b)一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物。
在该方法中，“同时”施用上述成分(a)和(b)包括将式(I)化合物或其盐和一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物混合在一起，然后将混合物施用于所涉及的哺乳动物和鸟类。彼此“分别”施用上述成分(a)和(b)包括将式(I)化合物或其盐先于另一成分应用，以及将式(I)化合物或其盐后于另一成分应用，而事先不将这些成分混合。
在本发明另一项优选实施方案中，提供了防治哺乳动物和鸟类体外寄生虫的方法，包括以下步骤向所涉及的哺乳动物或鸟类施用(a)包含式(I)化合物或其盐作为活性成分的第一组合物，和(b)包含一种或多种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物作为活性成分的第二组合物。通过以下实施例进一步阐述本发明而非对其进行限制。
实施例12-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物1)和2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)将3，4-二氟苯胺(3.18g)和3.9g 2-甲基-2-丙酰基乙酸乙酯在甲苯(50ml)中、在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小时。将所得反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将所得中间体在二苯基醚中回流30分钟并静置冷却。然后在减压下过滤收集沉淀，得到1.9g 2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。将60％氢化钠(20mg)悬浮于2ml二甲基甲酰胺中。另外，将2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物(100mg)(起始物质1)悬浮于2ml二甲基甲酰胺中，并将该起始物质1的悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。将混合物搅拌1小时，然后向其中加入70μl环丙烷碳酰氯(起始物质2)。将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倾至水中并用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤、然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此所得的粗产物在Wako Gel C-200(由Wako Pure Chemical Industries Ltd.生产)上纯化(100ml，洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到78.8mg 2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物1)和17.8mg 2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物2)。1H-NMR数据示于表3。
实施例1的备选方案起始物质1(2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物)的合成将3，4-二氟苯胺(1.0g)和1.12g 2-甲基-2-丙酰基乙酸甲酯在5ml二甲苯中、在0.3ml醚合三氟化硼存在下于140℃搅拌3小时。使所得反应溶液静置冷却，然后过滤收集沉淀，得到603.7mg 2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。
实施例22-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物3)将如实施例1所述制备的2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(5.5g)溶于50ml甲醇中。将2.5g氢氧化钠于50ml水中的溶液加入到该溶液中，将混合物在50℃搅拌3小时。使所得反应溶液静置冷却，然后倾入50ml水中。用1N盐酸中和该混合物，然后过滤收集沉淀，得到5.1g 2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉。将60％氢化钠(96mg)悬浮于20ml四氢呋喃中。另外，将446mg 2-乙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉(起始物质1)悬浮于10ml四氢呋喃中，将该起始物质1的悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。将该混合物搅拌1小时，然后向其中加入188.4mg乙酰氯(起始物质2)。将该混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到168.6mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物3)。1H-NMR数据示于表3。
实施例32-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物12)将如实施例1所述制备的2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(1g)溶于10ml甲醇中以制备溶液。向该溶液中加入0.5g氢氧化钠在10ml水中的溶液，并将该混合物在50℃搅拌3小时。使所得反应溶液静置冷却，然后倾至50ml水中，用1N盐酸中和，然后过滤收集沉淀，得到700mg 2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉。将60％氢化钠(96mg)悬浮于20ml四氢呋喃中。另外，将2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉(起始物质1)(446mg)悬浮于10ml四氢呋喃中，将该起始物质1的悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。将该混合物搅拌1小时，然后向其中加入200mg乙酰氯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到424mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物12)。1H-NMR数据示于表3。
实施例42，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物15)和2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物16)将3，4-二氟苯胺(5.16g)和5.76g 2-甲基-2-乙酰基乙酸乙酯在甲苯(80ml)中在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小时。将所得反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将所得中间体于二苯醚中回流30分钟。使反应溶液静置冷却，然后在减压下过滤收集沉淀，得到4.0g 2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。将60％氢化钠(230mg)悬浮于10ml四氢呋喃中。另外，将2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物(起始物质1)(1g)悬浮于20ml四氢呋喃中，将该起始物质1的悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后向其中加入环丙烷碳酰氯(起始物质2)(600mg)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako GelC-200上纯化(200ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到890mg 2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物15)和90.6mg 2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物16)。1H-NMR数据示于表3。
实施例4的备选方案起始物质1(2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物)的合成将3，4-二氟苯胺(1.0g)和1.11g 2-甲基-2-乙酰基乙酸甲酯在5ml二甲苯中、在0.3ml醚合三氟化硼存在下于140℃搅拌3小时。使该反应溶液静置冷却，然后过滤收集沉淀，得到906.8mg 2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。
实施例52，3-二甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物17)将60％氢化钠(230mg)悬浮于10ml四氢呋喃中。另外，将如实施例4所述制备的2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物(起始物质1)(1g)悬浮于20ml四氢呋喃中，将该起始物质1的悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。将该反应混合物搅拌1小时，然后向其中加入乙酰氯(起始物质2)(450mg)，然后将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(200ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到262.5mg 2，3-二甲基-4-乙酰氧基-6，7-二氟喹啉(化合物17)。1H-NMR数据示于表3。
实施例62-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物18)和2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物19)将3-氯-4-氟苯胺(2.91g)和3.16g 2-甲基-2-丙酰基乙酸乙酯在甲苯(60ml)中在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小时。然后将所得反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将所得中间体于二苯醚中回流30分钟。使反应溶液静置冷却，然后在减压下过滤收集沉淀，得到820mg 2-乙基-3-甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物。将60％氢化钠(90.3mg)悬浮于10ml四氢呋喃中。另外，将2-乙基-3-甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(起始物质1)(400mg)悬浮于10ml四氢呋喃中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。将该混合物搅拌1小时，然后向其中加入乙酰氯(起始物质2)(180μl)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako GelC-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到17.5mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物18)和44.6mg 2-乙基-3-甲基-4-乙酰氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物19)。1H-NMR数据示于表3。
实施例72-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物20)和2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物21)将60％氢化钠(90.3mg)悬浮于5ml四氢呋喃中。另外，将400mg如实施例6所述制备的2-乙基-3-甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(起始物质1)悬浮于10ml四氢呋喃中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。将该混合物搅拌1小时，然后向其中加入环丙烷碳酰氯(起始物质2)(240mg)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(200ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到245.4mg 2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物20)和129.2mg 2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物21)。1H-NMR数据示于表3。
实施例82-乙基-3-甲基-4-异丙氧羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物22)和2-乙基-3-甲基-4-异丙氧羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物23)将60％氢化钠(96mg)悬浮于5ml四氢呋喃中。另外，将如实施例6所述制备的2-乙基-3-甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(起始物质1)(480mg)悬浮于10ml四氢呋喃中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入300mg氯甲酸异丙酯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(200ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到345.1mg 2-乙基-3-甲基-4-异丙氧羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物22)和170.7mg 2-乙基-3-甲基-4-异丙氧羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物23)。1H-NMR数据示于表3。
实施例92，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物26)和2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物27)将3-氯-4-氟苯胺(5.0g)和4.9g 2-甲基-2-乙酰基乙酸乙酯在甲苯(50ml)中在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小时。将所得反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将所得中间体于二苯醚中回流30分钟。使反应混合物静置冷却，然后在减压下过滤收集沉淀，得到1.7g 2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物。将60％氢化钠(350mg)悬浮于50ml二甲基甲酰胺中。另外，将2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉的混合物(起始物质1)(1.7g)悬浮于30ml二甲基甲酰胺中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入940μl环丙烷碳酰氯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌13小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到480mg 2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物26)和350mg 2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物27)。1H-NMR数据示于表3。
实施例102，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物28)将如实施例9所述制备的2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(590mg)溶于5ml甲醇中，向该溶液中加入5ml 10％氢氧化钠水溶液。将所得混合物在50℃搅拌3小时。使反应混合物静置冷却，然后倾至50ml水中，用1N盐酸中和，然后过滤收集沉淀，得到400mg 2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉。将60％氢化钠(26.4mg)悬浮于3ml四氢呋喃中。另外，将100mg如上制备的2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-氯喹啉(起始物质1)悬浮于2ml四氢呋喃中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入0.1ml氯甲酸甲酯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到48mg 2，3-二甲基-4-甲氧基羰基氧基-6-氟-7-氯喹啉(化合物28)。1H-NMR数据示于表3。
实施例112-乙基-3-甲基-4-甲氧基羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物36)将如实施例7所述制备的2-乙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(1.5g)溶于70ml甲醇中。向该溶液中加入30ml 10％氢氧化钠水溶液。将所得混合物在50℃搅拌1.5小时。使反应混合物静置冷却，然后倾至50ml水中，用1N盐酸中和，然后过滤收集沉淀，得到1.17g 2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉。将60％氢化钠(40.1mg)悬浮于15ml二甲基甲酰胺中。另外，将200mg以上制备的2-乙基-3-甲基-4-羟基-5-氯-6-氟喹啉(起始物质1)悬浮于2ml二甲基甲酰胺中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入78.5mg氯甲酸甲酯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到218.8mg 2-乙基-3-甲基-4-甲氧基羰基氧基-5-氯-6-氟喹啉(化合物36)。1H-NMR数据示于表3。
实施例122，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)将如实施例4所述制备的2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氟喹啉(1.5g)溶于15ml甲醇中。向该溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(15ml)，并将混合物在50℃搅拌1.5小时。使所得反应混合物静置冷却，然后倾至50ml水中，用1N盐酸中和，然后过滤收集沉淀，得到1.1g 2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉。将60％氢化钠(11.5mg)悬浮于5ml二甲基甲酰胺中。另外，将50mg以上制备的2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉(起始物质1)悬浮于5ml二甲基甲酰胺中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入20mg乙酰氯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako GelC-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到54.2mg 2，3-二甲基-4-乙酰氧基-5，6-二氟喹啉(化合物44)。1H-NMR数据示于表3。
实施例132，3-二甲基-4-(3-反氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物53)和2，3-二甲基-4-(3-顺氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物54)将亚硫酰氯(300μl)加至213mg 3-顺氯丙烯酸中，将混合物在60℃搅拌1小时。在减压下蒸发除去亚硫酰氯，得到3-氯丙烯酰氯。
将60％氢化钠(11.5mg)悬浮于5ml二甲基甲酰胺中。另外，将50mg如实施例12所述制备的2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉(起始物质1)悬浮于5ml二甲基甲酰胺中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入50mg 3-氯丙烯酰氯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako GelC-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到13.6mg 2，3-二甲基-4-(3-反氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物53)和10.3mg 2，3-二甲基-4-(3-顺氯丙烯酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物54)。1H-NMR数据示于表3。
实施例142，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5-三氟甲基-6-氟喹啉(化合物61)和2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6-氟-7-三氟甲基喹啉(化合物63)将4-氟-3-三氟甲基苯胺(1.0g)和0.81g 2-甲基-2-乙酰基乙酸甲酯在二甲苯中在0.3ml醚合三氟化硼存在下于140℃搅拌3小时。使所得反应溶液静置冷却，然后过滤收集沉淀，得到228.2mg 2，3-二甲基-4-羟基-5-三氟甲基-6-氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-三氟甲基喹啉的混合物。
将60％氢化钠(18.8mg)悬浮于3ml二甲基甲酰胺中。另外，将2，3-二甲基-4-羟基-5-三氟甲基-6-氟喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-6-氟-7-三氟甲基喹啉的混合物(起始物质1)(100mg)悬浮于3ml二甲基甲酰胺中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入40.8mg环丙烷碳酰氯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在硅胶填充柱上纯化(Varian)(20g；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(40∶1)至(20∶1))，得到27.9mg 2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5-三氟甲基-6-氟喹啉(化合物61)和51.3mg 2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6-氟-7-三氟甲基喹啉(化合物63)。1H-NMR数据示于表3。
实施例152，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)和2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氯喹啉(化合物68)将3，4-二氯苯胺(1.0g)和0.89g 2-甲基-2-乙酰基乙酸甲酯在二甲苯中在0.3ml醚合三氟化硼存在下于140℃搅拌3小时。使所得反应溶液静置冷却，然后过滤收集沉淀，得到667.4mg 2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氯喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氯喹啉的混合物。
将60％氢化钠(40.0mg)悬浮于3ml二甲基甲酰胺中。另外，将2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氯喹啉和2，3-二甲基-4-羟基-6，7-二氯喹啉的混合物(起始物质1)(200mg)悬浮于3ml二甲基甲酰胺中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入86.7mg环丙烷碳酰氯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到75.2mg 2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-5，6-二氯喹啉(化合物65)和4mg 2，3-二甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氯喹啉(化合物68)。1H-NMR数据示于表3。
实施例162，3-二甲基-4-(5-己炔酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物58)将5-己炔酸(起始物质2)(26.9mg)、40.6mg 2-氯-1，3-二甲基氯化咪唑啉鎓和37.9mg吡啶于二氯甲烷(5ml)中在室温下搅拌1小时。之后，向其中加入50mg如实施例12中所述制备的2，3-二甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉(起始物质1)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入水，将混合物用二氯甲烷萃取。将所得二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako Gel C-200上纯化(10ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到77.8mg 2，3-二甲基-4-(5-己炔酰氧基)-5，6-二氟喹啉(化合物58)。1H-NMR数据示于表3。
实施例172-乙基-3-甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)将如实施例3所述制备的2-乙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉(起始物质1)(30mg)在氩气氛下于二甲基氨基吡啶存在下悬浮于二氯甲烷中。向其中加入三乙胺(16mg)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。之后，向其中加入16mg氯巯基甲酸甲酯(起始物质2)，将混合物搅拌过夜。将反应溶液就此浓缩，然后将残余物在Wako Gel C-200上纯化(10ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到40mg 2-乙基-3-甲基-4-甲硫基羰基氧基-5，6-二氟喹啉(化合物39)。1H-NMR数据示于表3。
实施例182-异丙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物34)将3，4-二氟苯胺(4.5g)和6g 2-甲基-2-异戊酰基乙酸乙酯在甲苯(50ml)中在0.3ml醚合三氟化硼存在下回流3小时。将所得反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后蒸发除去溶剂。将所得中间体于二苯醚中回流30分钟。使反应混合物静置冷却，然后在减压下过滤收集沉淀，得到246mg 2-异丙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-异丙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物。将60％氢化钠(20mg)悬浮于10ml二甲基甲酰胺中。另外，将100mg 2-异丙基-3-甲基-4-羟基-6，7-二氟喹啉和2-异丙基-3-甲基-4-羟基-5，6-二氟喹啉的混合物(起始物质1)悬浮于20ml二甲基甲酰胺中，将该悬液滴加至在冰冷却下的以上氢化钠悬液中。搅拌1小时后，向其中加入100mg环丙烷碳酰氯(起始物质2)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取混合物。将所得乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发除去溶剂。将如此获得的粗产物在Wako GelC-200上纯化(100ml；洗脱溶剂＝正己烷-乙酸乙酯(10∶1))，得到44.1mg 2-异丙基-3-甲基-4-环丙烷羰基氧基-6，7-二氟喹啉(化合物34)。1H-NMR数据示于表3。
以下为实施例1至18中合成的式(I)化合物1-3、12、15-23、26-28、34、36、39、44、53、54、58、61、63、65和68的化学结构。
表1
如以上实施例所述合成化合物4-11、13、14、24、25、29-33、35、37、38、40-43、45-52、55-57、59、60、62、64、66、67和69-81。以下为化合物名称、起始物质、产率和式(I)的化学结构。
表2



化合物1至81的1H-NMR数据如下。
表3
制剂实施例1WP(可润湿粉末)制剂化合物2 10wt％氟氯苯菊酯 15wt％二异丁基萘磺酸钠 1wt％正十二烷基苯磺酸钙 10wt％烷基芳基聚乙二醇醚 12wt％萘磺酸福尔马林缩合物的钠盐 3wt％乳液型聚硅氧烷 1wt％二氧化硅 3wt％高岭土 45wt％制剂实施例2水溶性浓缩制剂化合物2 10wt％氟氯苯菊酯 10wt％聚氧乙烯十二烷基醚 3wt％二辛基磺化琥珀酸酸钠 3.5wt％二甲基亚砜 37wt％2-丙醇 36.5wt％制剂实施例3喷雾用液体制剂化合物2 1.0wt％氟氯苯菊酯 1.0wt％二甲基亚砜 10wt％2-丙醇 35wt％丙酮 53wt％
制剂实施例4经皮施用的液体制剂化合物2 3wt％氟氯苯菊酯2wt％己二醇50wt％异丙醇45wt％制剂实施例5经皮施用的液体制剂化合物2 3wt％氟氯苯菊酯2wt％丙二醇单甲醚 50wt％双丙甘醇 45wt％制剂实施例6经皮(浇泼)施用的液体制剂化合物2 1wt％氟氯苯菊酯1wt％轻质液体石蜡 98wt％制剂实施例7经皮(浇泼)施用的液体制剂化合物2 1wt％氟氯苯菊酯1wt％轻质液体石蜡 58wt％橄榄油30wt％中链甘油三酯(ODO-H) 9wt％硅油(商标名Shin-Etsu聚硅氧烷，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产)1wt％试验实施例1对鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)的杀螨作用将Pasteur吸液管的末端用Parafilm密封，并将用丙酮稀释至确定浓度的样品化合物从顶端倾入吸液管。在倾入后1分钟，除去吸液管末端的Parafilm，以释放供试溶液，并将吸液管风干。随后，将吸附棉塞入吸液管的上端，将10只鸡皮刺螨的吸血成螨放入吸液管中。将吸液管的末端用Hematoseal密封，然后将吸液管置于底部盛有饱和硫酸铵溶液的干燥器中并保存于25℃完全黑暗条件下。在处理后4小时和24小时于立体显微镜下观察螨虫，以判断螨虫是否存活或死亡，然后确定杀螨率(％)。
结果如以下表A所示。
表A对鸡皮刺螨的杀螨作用


本发明涉及一种用于防治哺乳动物和鸟类的外寄生虫的混合组合物，该组合物含有作为活性成分的以下式(I)化合物或其盐以及至少一种选自合成除虫菊酯类杀虫剂的化合物。该组合物可高效防治耐药有害害虫，显示速效且高度安全。式(I)中，R