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专利名称
用与生长因子抑制剂组合的parp抑制剂治疗肺癌制作方法
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发明者
B.M.舍曼, C.布拉德利, V.S.奥索夫斯卡亚
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公开日
2012年1月4日
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申请日期
2010年2月4日
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优先权日
2009年2月4日
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申请人
彼帕科学公司
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文档编号
A61K31/17GK102307475SQ201080006536
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关键字
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权利要求
1.一种在患者中治疗肺癌的方法，包括对该具有肺癌的患者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂，其中所述PARP抑制剂为式(Ia)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、或互变异构体2.权利要求1的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应3.权利要求1的方法，其中与在没有该PARP抑制剂的情况下施用该生长因子抑制剂的治疗相比获得了临床受益率(CBR = CR(完全消退)+PR(部分消退)+SD (疾病稳定)≥6 个月)的改善4.权利要求3的方法，其中该临床受益率改善为约60%或更高5.权利要求1的方法，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐6.权利要求1或5的方法，其中该生长因子为选自下组的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂BIBW 2992，catumaxomab, XL-647, EGF 疫苗,埃克替尼，来氟米特，necitumumab，来那替尼，Gff-974, PF-299804，和 zalutumumab7.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的神经生长因子受体 (NGFR)抑制剂CNTF，K252a，和 tanezumab8.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的胰岛素样生长因子 I(IGFl)受体抑制剂dalotuzumab, AMG-479, rilotumumab,兰瑞肽，OSI 906，禾口 pasireotide9.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的肝细胞生长因子受体 (HGFR)抑制剂PF-2341066, MetMab, PHA 665752，和 XL-18410.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂afliberc印t，阿帕替尼，BIBF-1120, brivani，氟轻松，米哚妥林，莫特塞尼，0TS-102, OSI-632，瓦他拉尼，帕唑替尼，BMS-690514, ramucirumab, ridoforolimus, tivozanib, XL-647, VEGF-Trap-Eye, alacizumab pegol, SU4312,禾口 XL-18411.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂BIBF-1120，brivanib，PAM-1，吡非尼酮，PD 173074，和 masitib12.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为选自下组的血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂BIBF-1120，来氟米特，马赛替尼，莫特塞尼，尼罗替尼，帕唑替尼，批非尼酮，DMPQ, SU4312，和 tivozanib13.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)抑制剂且为帕唑替尼14.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂为AEE78815.权利要求1或5的方法，进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合16.权利要求1或5的方法，其中该肺癌是转移性肺癌17.权利要求1或5的方法，其中该肺癌处于I期、II期、或III期18.权利要求1或5的方法，其中该肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)19.权利要求18的方法，其中该非小细胞肺癌为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌20.权利要求1或5的方法，其中该肺癌为小细胞肺癌(SCLC)21.权利要求1或5的方法，其中该肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的22.权利要求1或5的方法，其中该生长因子抑制剂作为胃肠外注射或输注来施用23.权利要求1的方法，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺，其通过口服、或作为胃肠外注射或输注、或通过吸入来施用24.权利要求1的方法，进一步包括对该患者施用与该PARP抑制剂组合的下组中的一种或多种环糊精，表面活性剂，和共溶剂25.权利要求的方法24，其中该环糊精选自下组羟基丙基-β-环糊精，羟基丙基-Y -环糊精，和磺基丁基醚_ β _环糊精，或其组合26.权利要求18的方法，其中获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为非小细胞肺肿瘤尺寸缩小、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应27.权利要求18的方法，其中与在没有该PARP抑制剂的情况下施用该生长因子抑制剂的治疗相比获得了临床受益率(CBR = CR(完全消退)+PR(部分消退)+SD (疾病稳定)彡6 个月)的改善28.权利要求27的方法，其中该临床受益率改善为约60%或更高29.权利要求18的方法，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐或其代谢产物30.权利要求18的方法，其中该生长因子为选自下组的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂BIBW 2992，catumaxomab, EGF疫苗，埃克替尼，来氟米特，necitumumab，来那替尼，和 zalutumumab31.权利要求18的方法，其中该生长因子抑制剂为帕唑替尼32.权利要求18的方法，其中该生长因子抑制剂为AEE78833.权利要求18的方法，进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、DNA疗法、辅助疗法、新辅助疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合34.权利要求18的方法，其中该非小细胞肺癌为转移性非小细胞肺癌35.权利要求18的方法，其中该非小细胞肺癌为鳞状细胞癌、腺癌、或大细胞癌36.权利要求18的方法，其中该非小细胞肺癌为同源重组DNA修复有缺陷的37.权利要求18的方法，其中该生长因子抑制剂作为胃肠外注射或输注来施用38.权利要求18的方法，其中该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐39.权利要求29的方法，其中该4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其可药用盐通过口服、或作为胃肠外注射或输注、或通过吸入来施用
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背景技术
专利名称：用与生长因子抑制剂组合的parp抑制剂治疗肺癌的制作方法用与生长因子抑制 剂组合的PARP抑制剂治疗肺癌对相关申请的交叉引用本申请要求2009年2月4日提交的美国临时申请No. 61/149，977的权益，通过述及将其公开内容完整收入本文。癌症是一组以对细胞生长的控制异常为特征的疾病。癌症的年度发病率估计仅在美国就超过130万例。虽然使用手术、放射、化学疗法、和激素来治疗癌症，但是它仍然是美国位居第二位的死因。估计每年有超过56万美国人会死于癌症。癌细胞同时激活数种正面地和负面地调节细胞生长和细胞死亡的路径。此特征提示对细胞死亡和存活信号的调控能提供新策略来改善当前化疗治疗的功效。肺癌是肺组织中的细胞生长不受控制的一种疾病。此生长可导致转移，即侵入邻近组织和向肺外浸润。绝大多数原发性肺癌为肺中自上皮细胞衍生的癌症。肺癌(男性中癌症相关死亡的最常见原因和女性中是第二位最常见的原因)对每年全世界130万例死亡负有责任。肺癌的主要类型为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。此区别是重要的，因为治疗也不同；非小细胞肺癌(NSCLC)有时用手术来治疗，而小细胞肺癌(SCLC)通常对化疗和放射响应更好。肺癌的最常见原因是长期暴露于烟草烟雾。不抽烟者(占多达15%的病例)中肺癌的发生常常归于遗传因子、氡气、石棉、和空气污染(包括二手烟)的组合。肺癌可在胸部χ射线和计算机断层摄影术(CT扫描)上看到。诊断用活检来证实。这通常经支气管镜检查或CT指导的活检来实施。治疗和预后取决于癌症的组织学类型、阶段/期(扩散程度)、和患者的体力状态。可能的治疗包括手术、化疗、和放疗。在治疗的情况下，五年存活率为14%。虽然针对癌症治疗有有限的治疗选项，但是癌症的变型(包括肺癌)尤其难以治疗，因为它们能对标准化疗治疗不应。因此，需要针对一般性癌症和特别是癌症变型(包括肺癌)的有效治疗。发明概述在一个方面，本发明提供了一种在患者中治疗肺癌的方法，包括对该患者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。在另一个方面，本发明提供了一种在患者中治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，包括对该患者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。在又一个方面，本发明提供了一种在患者中治疗肺癌的方法，包括对来自该患者的样品测试PARP表达；并如果该PARP表达超过预定水平的话，对该患者施用至少一种PARP抑制剂和至少一种生长因子抑制剂。在实践本文中公开的任何主题方法时，在一些实施方案中，获得了至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为肺肿瘤尺寸缩小(包括非小细胞肺肿瘤)、转移减少、完全消退、部分消退、疾病稳定、或病理学完全反应(pathologic complete response) 0在一些实施方案中，与用该生长因子抑制剂但没有该PARP抑制剂的治疗相比获得了临床受益率 (CBR = CR+PR+SD彡6个月)的改善。在一些实施方案中，该临床受益率改善为至少约60%。 在一些实施方案中，该PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺(4-iodo-3-nitrobenzamide)或其代谢产物。在一些实施方案中，该PARP抑制剂为式(IIa)或其代谢产物，或其可药用盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物、或前药在一个方面，本发明提供了一种治疗肺癌的方法，包括对受试者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。在另一个方面，本发明提供了一种治疗非小细胞肺癌的方法，包括对受试者施用与至少一种生长因子抑制剂组合的至少一种PARP抑制剂。
