(+)-吗啡喃*季盐及其制备方法_B·N·特拉维克专利（季盐,吗啡）-早鸽网

(+)-吗啡喃*季盐及其制备方法

专利名称

(+)-吗啡喃*季盐及其制备方法
发明者

B·N·特拉维克, C·W·格罗特, D·W·伯布里克, G·L·坎特雷尔, P·X·王
公开日

2012年1月18日
申请日期

2010年2月23日
优先权日

2009年2月23日
申请人

马林克罗特公司
文档编号

A61P35/00GK102325776SQ201080008956
关键字

季盐吗啡
权利要求

1.包括式(II)化合物2.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIa) τ、3.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(nb)4.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIc)5.包括式(IV)化合物6.权利要求5所述的化合物，其中该化合物包括式(IVa)7.权利要求5所述的化合物，其中该化合物包括式(IVb)8.权利要求5所述的化合物，其中该化合物包括式(IVc)9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中R1选自烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基和芳基；且R2选自烷基、烯丙基、链烯基和烷芳基，且X选自卤化物、硫酸酯、甲基硫酸酯、乙基硫酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氟硼酸酯、氟磺酸酯、甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、六氯锑酸酯、六氟磷酸酯和四氟硼酸酯10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中所述化合物为选自以下的化合物的季盐 (+)_ 二氢吗啡、(+)_ 二氢可待因、(+)_氢可酮、(+)_氢吗啡酮、(+)_羟考酮、(+)_羟可待酮、(+)_羟吗啡酮、(+)_羟基二氢吗啡酮、(+)_纳洛酮、(+)_纳曲酮、(+)_纳布啡、(+)_纳呋拉啡、(+)_纳美芬、(+)_ 丁丙诺啡、(+)_埃托啡、(+)_吗啡、(+)_可待因、(+)_吗啡-6-葡糖苷酸、(+)_蒂巴因、(+)_奥列巴文、(+)_右啡烷、(+)_右美沙芬和(+)_ 二氢汉防己碱11.制备(+)_吗啡喃错季盐的方法，该方法包括将在17位包含NR1的(+)_吗啡喃与 R2X接触形成在17位包含N+(R1) (R2)F的(+)_吗啡喃错季盐，其中R1和R2独立地选自烃基和取代的烃基，且X为离去基团12.权利要求11所述的方法，其中在17位包含NR1的(+)-吗啡喃为式⑴化合物， (+)_吗啡喃错季盐为式(II)化合物，且该方法根据以下反应进行13.权利要求11所述的方法，其中在17位包含NR1的(+)_吗啡喃为式(III)化合物，该(+)_吗啡喃错季盐为式(IV)化合物，且该方法根据以下反应进行14.权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述(+)_吗啡喃错季盐为选自以下的(+)_吗啡喃的盐(+)_吗啡、(+)_ 二氢吗啡、(+)_可待因、(+)_ 二氢可待因、(+)_氢可酮、(+)_氢吗啡酮、(+)_羟考酮、(+)_羟可待酮、(+)_羟吗啡酮、(+)_羟基二氢吗啡酮、(+)_蒂巴因、(+)_奥列巴文、(+)_纳洛酮、(+)_纳曲酮、(+)_纳布啡、(+)_纳呋拉啡、 ⑴-纳美芬、⑴-丁丙诺啡、⑴-埃托啡、⑴-吗啡-6-葡糖苷酸、⑴-汉防己碱、⑴-二氢汉防己碱、(+)_右啡烷和(+)_右美沙芬15.权利要求11至14中任一项所述的方法，其中X选自卤化物、硫酸酯、甲基硫酸酯、乙基硫酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、氟硼酸酯、氟磺酸酯、甲基磺酸酯、三氟甲磺酸酯、六氯锑酸酯、六氟磷酸酯和四氟硼酸酯；R2选自烷基、烯丙基、链烯基和烷芳基；R1选自烷基、环烷基、环烷基甲基、烯丙基和芳基；(+)-吗啡喃与Rl的摩尔比为约1 1至约1 2且该反应在约25°C至约90°C的温度范围进行
技术领域

本发明一般涉及(+)_吗啡喃生物碱的N-取代的季盐特别是，本发明提供 ⑴-吗啡喃错季盐和从相应的叔N-取代的化合物制备⑴-吗啡喃错季盐的方法
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：(+)-吗啡喃*季盐及其制备方法阿片如吗啡和可待因的(-)_吗啡喃错季盐已被发现超过一个世纪。因为它们的离子电荷，这些季盐不穿过血脑屏障进入中枢神经系统，但它们对外周阿片受体保持良好至优异的亲和力。因此，负责疼痛缓解的阿片的中枢神经系统活性不被阿片拮抗剂的季盐衍生物，如R-(-)_甲基纳曲酮盐阻断。因此，R-(-)_甲基纳曲酮盐用于减轻全身阿片止痛法的副作用(例如，便秘)。最近的研究显示(-)_吗啡喃错生物碱盐为血管内皮生长因子 (VEGF)的有效的抑制剂。VEGF抑制剂是治疗各种肿瘤和治疗黄斑变性中重要的助剂。最近的工作表明VEGF抑制活性似乎与吗啡喃环体系的立体化学无关。因此， (+)_吗啡喃播季盐可用作改善的VEGF抑制剂，因为它们不会与外周阿片受体相互作用。因此，需要合成(+)_吗啡喃生物碱的季盐的方法。
本发明提供(+)-吗啡喃错季盐和从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃生物碱制备 ⑴-吗啡喃铕季盐的合成方法。本发明一方面涵盖包括式(II)化合物本发明提供(+)-吗啡喃季盐。本发明还提供从叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物制备(+)-吗啡喃季盐的方法。

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