吗啡调配物、包含所述吗啡调配物的试剂盒和其用途[0001]相关申请案交叉参考[0002]本申请案主张于2013年3月14日提出申请的美国申请案第61/785，218号的权益，其以全部内容以引用方式并入本文中。 [0004]吗啡是广泛用于治疗中度到重度疼痛的麻醉性疼痛缓解剂。通常认为吗啡作为激动剂主要作用于中枢神经系统的μ_类鸦片受体并且也作用于K-和δ-类鸦片受体。通过作用于这些受体中的一者或一者以上，吗啡可因受体介导的对疼痛感觉的中枢作用而造成止痛和麻醉。除了止痛和麻醉以外，吗啡还可提供广泛多样的作用，包括情绪改变、欣快和/或放松感、烦躁不安、倦睡、胃肠活动减少、呼吸抑制、恶心、呕吐以及内分泌和自主神经系统改变。 [0005]已将吗啡用于多种临床适应症。所述适应症的一些实例包括治疗因(例如)癌症或术后手术所致的急性和慢性疼痛的止痛、手术期间的麻醉和减轻急性肺水肿期间的焦虑。已利用若干递送途径用于投与吗啡。这些途径包括经口、直肠、不经肠(可注射)和经颊投与。

[0006]本文提供包含硫酸吗啡或其水合物的医药调配物(例如，可注射医药调配物)、其产生和使用方法以及包含所述调配物(例如，可注射吗啡调配物)的试剂盒。
[0007]在一个方面中，本文提供医药调配物，例如，可注射医药调配物，其包含:(a)吗啡或其盐或其水合物；(b)等渗剂；(C)具有抗氧化性质的缓冲剂；(d)螯合剂；(e)螯合剂的互补剂；和(f)水。
[0008]在所述调配物的一个实施例中，吗啡或其盐或其水合物选自无水吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、酒石酸吗啡、柠檬酸吗啡、乙酸吗啡、吗啡甲溴化物、氢溴酸吗啡、氢碘酸吗啡、乳酸吗啡和吗啡酒石酸氢盐。在另一实施例中，吗啡或其盐或其水合物选自硫酸吗啡五水合物或盐酸吗啡。
[0009]在另一实施例中，等渗剂选自氯化钠、氯化钙、氯化钾、碳酸氢钠、乳酸钠、林格氏溶液(Ringer’ s solut1n)、右旋糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、甘油、葡聚糖、罗莫索R(Normosol R)、盐水、哈特曼氏溶液(Hartmann’ s solut1n)和其混合物和组合。在另一实施例中，等渗剂为氯化钠。
[0010]在另一实施例中，缓冲剂为二羧酸或三羧酸。在另一实施例中，缓冲剂为柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、苯均三酸、丙烷-1，2，3-三甲酸、富马酸、草酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸或酒石酸或其水合物。在另一实施例中，缓冲剂为柠檬酸。在另一实施例中，调配物进一步包含缓冲剂的共轭碱。在另一实施例中，缓冲剂的量使得吗啡对缓冲剂的摩尔比为约0.4到约1.3。在另一实施例中，缓冲剂的量使得吗啡对缓冲剂的摩尔比为约0.4到约0.8。在另一实施例中，缓冲剂形成包括无水柠檬酸和其水合物与无水柠檬酸钠和其水合物的缓冲液。在另一实施例中，缓冲剂的量足以为调配物提供约2.5到约6.5的pH。在另一实施例中，缓冲剂的量足以为调配物提供约4.5到约5.5的pH。在另一实施例中，缓冲剂的量足以为调配物提供约5的pH。
[0011]在另一实施例中，螯合剂选自依地酸(edetic acid)、乙二醇四乙酸、乙二胺、二乙三胺五乙酸、N-(羟乙基)乙二胺三乙酸、氨基三乙酸、2，3-二巯基-1-丙磺酸、二巯基琥珀酸、二巯基丙醇、1，2-双(邻-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸、其盐和水合物。在另一实施例中，螯合剂为依地酸。在另一实施例中，螯合剂的互补剂为钙盐。在另一实施例中，螯合剂的互补剂为氯化钙二水合物。
[0012]在另一实施例中，调配物提供约2mg/mL到约15mg/mL单位剂量的吗啡或其盐或其水合物。在另一实施例中，调配物提供约2mg/mL到约10mg/mL单位剂量的吗啡或其盐或其水合物。
[0013]在某些实施例中，本文所提供的调配物每mL包含(a)约2mg到约15mg硫酸吗啡五水合物；(b)等渗剂；(c)缓冲剂，其量提供约0.4到约1.3的硫酸吗啡对所述缓冲剂的摩尔比并且其量足以为所述调配物提供约5的pH; (d)螯合剂；(e)螯合剂的互补剂；和(f)水。
[0014]在一些实施例中，本文所提供的调配物在80°C下稳定至少14天。在一些实施例中，本文所提供的调配物在40°C /75%RH下稳定至少3个月。在一些实施例中，本文所提供的调配物在25°C /60%RH 下稳定至少12个月。
[0015]在一些实施例中，本文所提供的调配物储存于玻璃或塑料容器中，所述玻璃或塑料容器储存于二级容器中，所述二级容器具有降低的氧渗透性并且进一步包含氧清除剂。在某些情况下，本文所提供的调配物在40°C /75%RH下稳定至少6个月。在某些情况下，本文所提供的调配物在25°C /60%RH下稳定至少24个月。
[0016]本文还提供可注射调配物,其每mL包含:(a)约2mg到约1mg硫酸吗啡或其水合物；(b)氯化钠；(c)缓冲系统，其包括缓冲剂，其量提供约0.4到约1.3的硫酸吗啡对所述缓冲剂的摩尔比并且其量足以为所述调配物提供约5的pH ;和所述缓冲剂的共轭碱；(d)依地酸二钠(disodium edetate)或其水合物；(e)氯化|丐或其水合物；和(f)注射用水。
[0017]在某些实施例中，调配物每mL包含:(a)约4mg到1mg硫酸吗啡或其水合物；(b)氯化钠；(C)缓冲剂，其量提供约0.4到0.8的硫酸吗啡对所述缓冲剂的摩尔比并且其量足以为所述调配物提供约5的pH ; (d)依地酸二钠或其水合物；(e)氯化钙或其水合物；和(f)注射用水。
[0018]在所述调配物的一个实施例中，缓冲剂还为抗氧化剂。在所述调配物的另一实施例中，缓冲剂形成包括柠檬酸单水合物和柠檬酸钠二水合物的缓冲液。
[0019]在另一实施例中，所述调配物在80°C下稳定至少14天。在一些实施例中，本文所提供的调配物在40°C /75%RH下稳定至少3个月。在一些实施例中，本文所提供的调配物在25 0C /60%RH下稳定至少12个月。
[0020]在另一方面中，本文提供医药调配物，例如，可注射医药调配物，其每mL包含:(a)约2mg到约1mg硫酸吗啡五水合物；(b)约7mg到约9mg氯化钠；(c)约2mg到约4mg朽1檬酸钠脱水物；(d)约0.7到约L 2mg柠檬酸单水合物；(e)约0.1到约0.15mg依地酸二钠二水合物；(f)约0.04到约0.06mg氯化钙二水合物；和(g)注射用水。
[0021 ] 在一个实施例中，调配物每mL包含(a)约2mg硫酸吗啡五水合物；(b)约8.4mg氯化钠；(c)约2.3mg柠檬酸钠脱水物；(d)约0.74mg柠檬酸单水合物；(e)约0.1llmg依地酸二钠二水合物；(f)约0.053mg氯化钙二水合物；和(g)注射用水。
[0022]在另一实施例中，调配物每mL包含(a)约4mg硫酸吗啡五水合物；(b)约8.4mg氯化钠；(c)约2.3mg柠檬酸钠脱水物；(d)约0.74mg柠檬酸单水合物；(e)约0.1llmg依地酸二钠二水合物；(f)约0.053mg氯化钙二水合物；和(g)注射用水。
[0023]在另一实施例中，调配物每mL包含(a)约5mg硫酸吗啡五水合物；(b)约7.5mg氯化钠；(c)约3.45mg柠檬酸钠脱水物；(d)约1.1 Img柠檬酸单水合物；(e)约0.11 Img依地酸二钠二水合物；(f)约0.053mg氯化钙二水合物；和(g)注射用水。
[0024]在另一实施例中，调配物每mL包含(a)约8mg硫酸吗啡五水合物；(b)约7.5mg氯化钠；(c)约3.45mg柠檬酸钠脱水物；(d)约1.1 Img柠檬酸单水合物；(e)约0.11 Img依地酸二钠二水合物；(f)约0.053mg氯化钙二水合物；和(g)注射用水。
[0025]在另一实施例中，调配物每mL 包含(a)约1mg硫酸吗啡五水合物；(b)约7.5mg氯化钠；(c)约3.45mg柠檬酸钠脱水物；(d)约1.1 Img柠檬酸单水合物；(e)约0.11 Img依地酸二钠二水合物；⑴约0.053mg氯化钙二水合物；和(g)注射用水。
[0026]在各实施例中，调配物储存于玻璃或塑料容器中。在各其它实施例中，玻璃或塑料容器为预填充注射器或小瓶。在各其它实施例中，调配物储存于玻璃容器，所述玻璃容器储存于二级容器中，所述二级容器具有降低的氧渗透性并且进一步包含氧清除剂。在某些情况下，本文所提供的调配物在40°C /75%RH下稳定至少6个月。在某些情况下，本文所提供的调配物在25 °C /60%RH下稳定至少24个月。
[0027]在另一方面中，本文提供减少个体疼痛的方法，其包含向所述个体投与吗啡医药调配物，例如，可注射医药调配物，所述调配物每mL包含(a)约2mg到约1mg硫酸吗啡或其水合物；(b)氯化钠；(c)缓冲剂，其量提供约0.4到约1.3的硫酸吗啡对所述缓冲剂的摩尔比并且其量足以为所述调配物提供约5的pH ; (d)依地酸二钠二水合物；(e)氯化钙二水合物；和(f)水。
[0028]在另一方面中，本文提供减少包含依地酸二钠二水合物的可注射吗啡医药调配物的不利作用的方法，所述方法包含将氯化钙二水合物添加到所述可注射吗啡医药调配物，其中所述调配物每mL包含:(a)约2mg到约1mg硫酸吗啡或其水合物；(b)氯化钠；(c)缓冲剂，其量提供约0.4到约1.3的硫酸吗啡对所述缓冲剂的摩尔比并且其量足以为所述调配物提供约5的pH ; (d)依地酸二钠二水合物；(e)氯化钙二水合物；和(f)水。
[0029]在另一方面中，本文提供试剂盒，其包含(a)预填充注射器，其包含本文所述的吗啡调配物；和(b) 二级容器，其具有降低的氧渗透性并且进一步包含氧清除剂。
[0030]以引用方式并入
[0031]本说明书中所提及的所有公开申请案、专利和专利申请案均以引用方式并入本文中，其并入程度如同明确地和单独地指出将每一个别公开申请案、专利或专利申请案以引用方式并入。




[0032]本发明的新颖特征详细陈述于所附权利要求书中。将参考描述其中利用本发明的原理的说明性实施例的以下详细描述和附图来获得对本发明的特征和优点的更好理解。
[0033]图1:通过UPLC获得的10mg/mL在惰性(氮)或空气条件下制备的具有ρΗ2.5、4.0,5.0或6.5的硫酸吗啡溶液在80°C储存条件下保持6天的总杂质结果。
[0034]图2:通过UPLC获得的10mg/mL在惰性(氮)或空气条件下制备的在加速条件下(400C /75%RH)下储存4周的具有ρΗ2.5,4.0,5.0或6.5的硫酸吗啡溶液的总杂质结果。
[0035]图3:通过UPLC获得的10mg/mL在惰性(氮)条件下制备的具有ρΗ2.5、4.0、5.0或6.5的硫酸吗啡溶液在80°C储存条件下保持6天的吗啡含量。
[0036]图4:通过UPLC获得的2mg/mL在加速条件(40°C /75%RH)下储存6个月且经过不同工艺配置[氧:N2 (完全惰性)、SemiN2 (部分惰性)、空气(非惰性)和最终灭菌:A (高压灭菌)、NonA (无高压灭菌)]的硫酸吗啡/NaCl调配物的总杂质结果。
[0037]图5:通过 UPLC 获得的 2mg/mL、5mg/mL 和 10mg/mL 在加速条件(40°C /75%RH)下储存6个月的完全惰性且高压灭菌的硫酸吗啡/NaCl调配物的假吗啡含量。
[0038]图6:通过 UPLC 获得的 2mg/mL、5mg/mL 和 10mg/mL 在 40°C /75%RH 下储存 6 个月的完全惰性且高压灭菌的硫酸吗啡/NaCl调配物的相对保持时间0.16未知杂质含量。
[0039]图7:如实例3中所述通过UPLC获得的完全惰性且未经高压灭菌且在80°C下储存14天的各2mg/mL硫酸吗啡调配物的假吗啡含量。
[0040]图8:如实例3中所述通过UPLC获得的完全惰性且未经高压灭菌且在80°C下储存14天的各2mg/mL硫酸吗啡调配物的总杂质含量。
[0041]图9:两种2mg/mL在80°C下储存14天的完全惰性且未经高压灭菌的硫酸吗啡调配物(+螯合剂并且调节PH;+螯合剂和+缓冲液系统)的比较- pH分析。
[0042]图10:通过UPLC获得的2mg/mL在加速条件(40°C /75%RH)下储存6个月的来自实例4的硫酸吗啡调配物的假吗啡含量。
[0043]图11:在囊袋中(a)、在盖中(b)、在罐中(C)和位于一级包装上(d)具有氧吸收剂的实例性包装系统实施例的示意图。
[0044]图12:实例性注射器和二级包装实施例的图，其中二级包装包括接纳注射器筒的第一隔室和接纳柱塞杆的第二隔室，所述柱塞杆与注射器筒分开并脱离。


[0045]用于可注射投与的吗啡调配物
[0046]本文提供用于可注射投与的稳定吗啡调配物。本文所述的这些吗啡调配物可用于治疗和管理疼痛以及麻醉。所述组合物相对于常用吗啡调配物有利之处在于增加稳定性、减少副作用和与某些类型的包装的互补性。
[0047]本文所述的可注射吗啡调配物当储存于玻璃或塑料容器中时随时间而稳定(至少2年)。本文所提供的调配物的特征在于，在适合的储存下，总杂质的水平较低(例如，在存架寿命时期内，总杂质不超过硫酸吗啡分析的1.5%w/w，或总杂质不超过硫酸吗啡分析的0.5%w/w) 0在具体实施例中，假吗啡(因氧化所致的主要降解产物)的水平在整个存架寿命内维持在0.2%以下(即，不超过硫酸吗啡量的0.2%w/w)。
[0048]如本文所使用，“吗啡”是指具有以下结构的类鸦片生物碱:
[0049]