(+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法_B·N·特拉维克专利（吗啡,氧化物）-早鸽网

(+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法

专利名称

(+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法
发明者

B·N·特拉维克, C·W·格罗特, D·W·伯布里克, G·L·坎特雷尔, H·孙, P·X·王, 廖速波
公开日

2012年1月18日
申请日期

2010年2月23日
优先权日

2009年2月23日
申请人

马林克罗特公司
文档编号

A61P35/00GK102325777SQ201080008957
关键字

吗啡氧化物
权利要求

1.包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐3.权利要求1或2任一项的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为选自以下的化合物的N-氧化物(+)-二氢吗啡、(+)_ 二氢可待因、(+)_氢可酮、(+)_氢吗啡酮、 (+)_羟考酮、(+)_羟可待酮、(+)_羟吗啡酮、(+)_羟基二氢吗啡酮、(+)_纳洛酮、(+)_纳曲酮、(+)_纳布啡、(+)_纳呋拉啡、(+)_纳美芬、(+)_ 丁丙诺啡和(+)_埃托啡4.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIb)或其药学可接受的盐5.权利要求4所述的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为选自以下的化合物的N-氧化物⑴-吗啡、⑴-可待因和⑴-吗啡-6-葡糖苷酸6.权利要求1所述的化合物，其中该化合物包括式(IIc)或其药学可接受的盐7.权利要求6所述的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为选自以下的化合物的N-氧化物(+)-蒂巴因和(+)_奥列巴文8.包括式(IV)的化合物或其药学可接受的盐9.权利要求8所述的化合物，其中该化合物包括式(IVa)或其药学可接受的盐10.权利要求8或9任一项的化合物，其中所述化合物或其药学可接受的盐为选自以下的化合物的N-氧化物(+)-右啡烷，(+)_右美沙芬和(+)_ 二氢汉防己碱11.权利要求8所述的化合物，其中该化合物包括式(IVb)或其药学可接受的盐12.权利要求8所述的化合物，其中该化合物包括式(IVc)或其药学可接受的盐13.制备(+)_吗啡喃错N-氧化物或其药学可接受的盐的方法，该方法包括将在17 位包含叔胺的(+)_吗啡喃或其药学可接受的盐与氧化剂接触形成在17位包含季胺的 (+)_吗啡喃错N-氧化物或其药学可接受的盐14.权利要求13所述的方法，其中在17位包含叔胺的(+)_吗啡喃为式(I)的化合物或其药学可接受的盐；该(+)-吗啡喃翰N-氧化物为式(II)的化合物或其药学可接受的盐，且该方法根据以下反应进行15.权利要求13所述的方法，其中在17位包含叔胺的(+)_吗啡喃为式(III)的化合物或其药学可接受的盐；该(+)-吗啡喃错N-氧化物为式(IV)的化合物或其药学可接受的盐，且该方法根据以下反应进行16.权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述(+)_吗啡喃||^氧化物或其药学可接受的盐为选自以下的(+)-吗啡喃的衍生物(+)_吗啡、(+)-二氢吗啡、(+)-可待因、(+)_ 二氢可待因、(+)_氢可酮、(+)_氢吗啡酮、(+)_羟考酮、(+)_羟可待酮、(+)_羟吗啡酮、(+)_羟基二氢吗啡酮、(+)_蒂巴因、(+)_奥列巴文、(+)_纳洛酮、(+)_纳曲酮、 (+)_纳布啡、(+)_纳呋拉啡、(+)_纳美芬、(+)_ 丁丙诺啡、(+)_埃托啡、(+)_吗啡-6-葡糖苷酸、(+)_汉防己碱、(+)_ 二氢汉防己碱、(+)_右啡烷和(+)_右美沙芬17.权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述氧化剂选自过渡金属催化剂、过氧化氢、过硫酸盐、过乙酸、3-氯过苯甲酸和RCO3H,其中R选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基，及其组合，(+)-吗啡喃与氧化剂的摩尔比为约1 1至约1 20且该氧化反应在约-10°C至约80°C的温度范围进行
技术领域

本发明一般涉及(+)-吗啡喃铕N-氧化物特别是，本发明提供(+)-吗啡喃镛 N-氧化物化合物和从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物制备(+)-吗啡喃错N-氧化物的方法
背景技术

专利详情
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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：(+)-吗啡喃*n-氧化物及其制备方法阿片样物质为一类显示阿片或吗啡样性质的药物。它们主要用于中等至强效的止痛，但还具有许多其它药理作用，包括困倦、呼吸抑制、便秘、情绪变化和精神朦胧而不导致意识丧失。吗啡和可待因是至今最重要的天然存在的阿片激动剂。这些化合物的吗啡喃环的氮原子的取代影响它们的药理学性质。例如，具有不同氮取代基的吗啡喃衍生物显示部分激动剂/拮抗剂活性或有效的拮抗剂活性。包含季胺的吗啡喃化合物也是已知的。例如，一些吗啡喃的N-氧化物已在多方面报道具有比相应的叔胺更少的活性。最近的研究表明吗啡喃(包括阿片受体拮抗剂)，且特别是，它们各自的季铵是血管内皮生长因子(VEGF)的有效的抑制剂。VEGF抑制剂是治疗各种肿瘤和治疗黄斑变性的重要助剂。更最近的工作表明VEGF抑制活性似乎与吗啡喃环体系的立体化学无关。也就是说，(+)-吗啡喃季化合物以及药理活性的(-)_吗啡喃季化合物似乎抑制VEGF。因此，其它(+)_吗啡喃衍生物如(+)_吗啡喃If N-氧化物可用作改善的VEGF抑制剂，因为它们不与阿片受体相互作用。因此，需要合成(+)_吗啡喃错N-氧化物的方法。
本发明提供(+)_吗啡喃翰N-氧化物化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供从相应的叔N-取代的(+)_吗啡喃化合物或其药学可接受的盐制备(+)_吗啡喃IfN-氧化物或其药学可接受的盐的合成方法。本发明一方面涵盖包括式(II)的化合物或其药学可接受的盐本发明提供(+)-吗啡喃N-氧化物化合物或其药学可接受的盐。本发明还提供从相应的叔N-取代的(+)-吗啡喃化合物或其药学可接受的盐制备(+)-吗啡喃N-氧化物或其药学可接受的盐的方法。

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