专利名称：：一种丹参胶体注射液或输液的制备方法：丹参(radixsalviaemiltiorrhiza)为唇形科多年生草本植物丹参(SalviamiltiorrhizaBunge)的根及根茎,性微寒味苦,有活血祛瘀，消肿止痛，养血安神之功现代药理学研究表明，丹参的化学成分主要分为脂溶性成分和水溶性成分两大部分。丹参酮是丹参主要的酯溶性有效成分，丹参酮具有抗动脉粥样硬化、降低心肌耗氧量、抑制血栓形成等心血管保护作用；丹参酮还具有抗肿瘤、抗菌的作用。丹参的水溶性化学有效成分主要是酚酸类化合物，丹酚酸对于防治动脉粥样硬化发挥重要作用。目前丹参制剂以片剂、滴丸、水丸、浓縮丸、颗粒、胶囊、合剂和喷雾剂等传统剂型为主，丹参注射液为唯一的应急剂型。但现有制备丹参注射液制备方法和其他中药注射液制备方法一样，其制备过程为:丹参水煎，醇沉除去蛋白质、多糖及鞣质，去醇，过膜，灭菌分装。该制备工艺有以下缺陷1、醇沉除去蛋白质、多糖及鞣质等杂质，醇溶性的多肽等过敏原尚未完全去除，有引起被注射人过敏甚至休克的可能性；2、在醇沉除去蛋白质、多糖及鞣质的同时，也除去了最具有药用价值的丹参酮，只保留了丹酚酸A、丹酚酸B、丹参素钠以及原儿茶醛等部分有效成分，降低药效，浪费药物资源。
为解决传统丹参注射液生产工艺中存在的缺陷，本发明提供了一种丹参胶体注射液或输液的制备方法，其采取的技术方案为该制备方法采用以下工艺步骤1)丹参提取物的制备①取丹参根，清洗烘干，粉碎后用石油醚、乙醇等有机溶剂抽提，过滤后得到提取液；②提取液用减压蒸馏法回收有机溶剂，浓縮物既为丹参提取物；③对丹参提取物烘干粉碎后得到丹参提取物干粉；2)注射液或输液的制备称取丹参提取物干粉IO重量份，加入到100-10000重量份的多羟基聚合物溶液中，均质，12rC高压灭菌30分钟，最后得到的胶体溶液既为丹参胶体注射液或输液。该制备方法也可以采用以下工艺步骤1)丹参提取物的制备①取丹参根，清洗烘干，粉碎后用C02超临界法萃取，萃取后的结晶物既为丹参提取物；②对丹参提取物烘干粉碎后得到丹参提取物干粉；2)注射液或输液的制备称取丹参提取物干粉IO重量份，加入到100-10000重量份的多羟基聚合物溶液中，均质，12rC高压灭菌30分钟，最后得到的胶体溶液既为丹参胶体注射液或输液。。以上两种制备方法所选用的多羟基聚合物溶液可为羟乙基淀粉、右旋糖苷和琼脂糖中的任意一种多糖溶液或聚乙二醇溶液。本发明所具有的有益效果为1、采用有机溶剂、C02超临界的方法提取丹参有效成分，不含有传统丹参注射液中的小分子过敏原，安全性好；2、丹参提取物干粉与多糖、聚乙二醇等多羟基聚合物溶液混合高压均质，解决了脂溶性物质的水溶性差的问题。此方法同样适用于其它水溶性差的脂溶性药物的注射液或输液的制备。3、用多羟基聚合物溶液作为丹参脂溶性成分在水中的溶解载体，较常用注射乳液配方采用乳化剂以提高溶解度的方法，增加了安全性；比以白蛋白做载体的方法，又降低了注射液成本；4、克服了原制备工艺去除杂质也去除药用价值的丹参酮的弊病，提高了药材的生物利用度。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步描述。实施例一羟乙基淀粉丹参胶体注射液的制备方法如下-①取丹参根1000g，清洗烘干，粉碎后加入5倍量的分析纯乙醇加热微沸提取，过滤取上清，滤渣用5倍量的分析纯乙醇继续抽提；上述操作重复三次，合并滤液后得到提取液；②提取液用减压蒸馏法回收有机溶剂，浓缩物既为丹参提取物，1000g丹参得到127g丹参提取物，得率为12.7%;③对丹参提取物烘干粉碎后得到丹参提取物干粉；④称取丹参粉末100g，加入到1000ml6%的羟乙基淀粉溶液中，胶体磨均质，121度高压灭菌30分钟，分装。通过本实施例制得的丹参胶体注射液的急性毒性检验报告如下品名羟乙基淀粉丹参胶体注射液制备单位唐瑜菁检测单位山东弘立动物实验研究有限公司试验目的观察药物单次静脉注射小鼠后，所产生的急性毒性反应和7天内的死亡情况。动物SPF级昆明小鼠，体重18.6±0.91克，雌雄各半，由山东省立秋实验动物繁殖中心提供。剂量按"人体大输液，，急性毒性实验要求，共设三个剂量组，依次为1.0ml/20g、0.75mg/20g、0.5ml/20g。方法取30只小鼠，随机分成三组，每组雌雄各5只，按不同剂量分别单次5尾静脉注射。给药后观察小鼠一般情况，中毒表现等。连续观察7天，第8天处死动物，解剖，肉眼检査脏器是否有病变。结果-<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>上述各剂量组动物在给药7天内均存活，未见任何不良反应。第8天高剂量组动物解剖，主要脏器肉眼未见异常。评价该药的急性静脉注射毒性极小，符合静脉注射剂要求。实施例二琼脂糖丹参胶体注射液的制备方法如下①取丹参根5X200g，清洗烘干，粉碎后分五次萃取。②200g丹参装入料筒，放入萃取釜中，装好密封圈，旋紧堵头；超临界C02流体萃取温度45。C，萃取时间1.5h，萃取压力25MPa，用乙醇作萃取夹带剂；③取出结晶物既为丹参提取物，用粉碎机粉碎后得到丹参提取物粉末，1000g丹参可得到90.7g丹参酮，萃取率可达9.07%;④称取丹参萃取物粉末50g，加入到500ml0.1%的琼脂糖溶液中，胶体磨均质，121度高压灭菌30分钟，分装。通过实施例二制得的丹参胶体注射液的急性毒性检验报告如下品名琼脂糖丹参胶体注射液制备单位唐瑜菁检测单位山东省弘立医学动物实验研究有限公司试验目的观察药物单次静脉注射小鼠后，所产生的急性毒性反应和7天内的死亡情况。动物SPF级昆明小鼠，体重18.6士0.91克，雌雄各半，由山东省立秋实验动物繁殖中心提供。剂量按"人体大输液"急性毒性实验要求，共设三个剂量组，依次为1.0ml/20g、0.75mg/20g、0.5ml/20g。方法取30只小鼠，随机分成三组，每组雌雄各5只，按不同剂量分别单次尾静脉注射。给药后观察小鼠一般情况，中毒表现等。连续观察7天，第8天处死动物，解剖，肉眼检査脏器是否有病变。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>上述各剂量组动物在给药7天内均存活，未见任何不良反应。第8天高剂量组动物解剖，主要脏器肉眼未见异常。评价该药的急性静脉注射毒性极小，符合静脉注射剂要求。实施例三石油醚抽提制备丹参提取物并制备聚乙二醇丹参胶体注射液的方法如下①称取丹参10X100g，粉碎后分十次装入索氏抽提器中，加入石油醚约500ml，每次80-90。C加热回流，提取12小时后待回流的石油醚已澄清，换上待抽提的丹参继续抽提；②抽提液用旋转蒸发仪减压浓縮，回收石油醚，得丹参提取物；③取出并对提取物进行称重，用粉碎机粉碎，得丹参酮为主要成分的丹参脂溶物粉末。1000g丹参得到22.8g丹参提取物，得率为2.28%④称取丹参萃取物粉末10g，加入到1000ml2.5%的聚乙二醇2000溶液中，胶体磨均质，121度高压灭菌30分钟，分装。通过实施例三制得的丹参胶体注射液的急性毒性检验报告如下品名聚乙二醇丹参胶体注射液制备单位唐瑜菁检测单位山东省弘立医学动物实验研究有限公司试验目的观察药物单次静脉注射小鼠后，所产生的急性毒性反应和7天内的死亡情况。动物SPF级昆明小鼠，体重18.6士0.91克，雌雄各半，由山东省立秋实验动物繁殖中心提供。剂量按"人体大输液"急性毒性实验要求，共设三个剂量组，依次为1.0ml/20g、0,75mg/20g、0.5ml/20g。方法取30只小鼠，随机分成三组，每组雌雄各5只，按不同剂量分别单次尾静脉注射。给药后观察小鼠一般情况，中毒表现等。连续观察7天，第8天处死动物，解剖，肉眼检査脏器是否有病变。结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述各剂量组动物在给药7天内均存活，未见任何不良反应。第8天高剂量组动物解剖，主要脏器肉眼未见异常。评价该药的急性静脉注射毒性极小，符合静脉注射剂要求。权利要求1、一种丹参胶体注射液或输液的制备方法，其特征在于采用以下工艺步骤1)丹参提取物的制备①取丹参根，清洗烘干，粉碎后用有机溶剂抽提，过滤后得到提取液；②提取液用减压蒸馏法回收有机溶剂，浓缩物为丹参提取物；③对丹参提取物烘干粉碎后得到丹参提取物干粉；2)注射液或输液的制备称取丹参提取物干粉10重量份，加入到100～10000重量份的多羟基聚合物溶液中，均质，121℃高压灭菌30分钟，最后得到的胶体溶液既为丹参胶体注射液或输液。2、一种丹参胶体注射液或输液的制备方法，其特征在于采用以下工艺步1)丹参提取物的制备①取丹参根，清洗烘干，粉碎后用C02超临界法萃取，萃取后的结晶物为丹参提取物；②对丹参提取物烘干粉碎后得到丹参提取物干粉；2)注射液或输液的制备称取丹参提取物干粉IO重量份，加入到10010000重量份的多羟基聚合物溶液中，均质，12rC高压灭菌30分钟，最后得到的胶体溶液既为丹参胶体注射液或输液。3、根据权利要求1所述的一种丹参胶体注射液或输液的制备方法，其特征在于有机溶剂为乙醇或石油醚。4、根据权利要求1或2所述的一种丹参胶体注射液或输液的制备方法，其特征在于多羟基聚合物溶液可为羟乙基淀粉、右旋糖苷和琼脂糖中的任意一种多糖溶液或聚乙二醇溶液。全文摘要本发明公开了一种丹参胶体注射液或输液的制备方法，该方法以中药丹参为原料，经有机溶剂或CO₂超临界方法提取丹参得丹参提取物干粉，加入到羟乙基淀粉、聚乙二醇等多羟基聚合物溶液中，均质，121℃高压灭菌30分钟，分装。该方法工艺简单，生产成本低，采用该方法获得的丹参胶体注射液或输液，解决了脂溶性物质的水溶性差的问题；充分利用了丹参的脂溶性成分，生物利用度高；除去了传统丹参注射液中的小分子过敏原，安全性好；可用于心血管疾病的预防和治疗，也可作为肿瘤的治疗用药，应用广泛。文档编号A61K125/00GK101574393SQ20091001592公开日2009年11月11日申请日期2009年5月26日优先权日2009年5月26日发明者唐瑜菁,张万秀,段作营,王荣梅,邱玉玉,都淑寅申请人:唐瑜菁