专利名称：通过传输纳米包埋药物经设计用于此用途和在身体pH下于人动脉中释放所述纳米包埋药 ...的制作方法支架和其他医疗设备在介入性心脏病学方法如经皮穿刺冠状动脉成形术中用于重建阻塞动脉中的适当血流。然而，现有的介入性心脏病学方法和用于这些方法的心脏病学医疗设备都伴随着诸如再狭窄现象。为了减少血管成形术过程或支架放置后发生再狭窄的情况，通常使用药物洗脱支架(DES)。现有DES在聚合物的协助下与药物一同装载。所述聚合物可在DES植入的位置引发炎症。在某些情况下，由于DES中存在聚合物，DES引发的炎症可能比裸露金属支架造成的炎症更严重。因为机体的生理免疫应答，所述聚合物引发的炎症可继而引起病栓形成。这样形成的病栓可为急性病栓或亚急性病栓。该病栓可能进一步加剧导致动脉阻塞。此外，含不可降解聚合物的DES与后期的炎症反应有关，从而导致晚期病栓形成。因此，用于装载所述药物到DES上的聚合物可能导致再狭窄。为了避免与使用装载所述药物到所述支架上的聚合物相关的炎症，所述药物可装载到所述支架的表面而不用聚合物。然而，本领域已知的装载所述药物到所述支架表面上而不用所述聚合物的方法是基于修饰所述支架的表面。此外，与所述裸露金属支架相比，存在于所述支架的内表面的一种或多种药物和所述聚合物造成损伤的治愈延迟或治愈不合适。通常建议治愈延迟或治愈不合适的患者进行长期抗血小板(如氯吡格雷)治疗。所述抗血小板治疗也与副作用有关，因此不适用于长期。此外，包衣在DES上的所述药物以及所述聚合物的颗粒尺寸大于靶位置的组织孔尺寸。因此，大量药物仍然未被吸收。未吸收的药物可在血流中被冲走且可产生副作用。例如，当前使用的DES与大于100微克的药物装载，其中仅12纳克-25纳克药物穿透所述动脉组织。剩余的所述药物在血流中从DES的内表面冲走或随着时间释放。此外，当前使用的DES与诸如中心再狭窄和边缘再狭窄的现象相关联。中心再狭窄的主要原因之一是所述损伤的一些部分能充分获得DES的药物而所述损伤的一些部分 (没有覆盖DES的区域)获得非常少的或没有DES的药物。与获得非常少的或没有获得药物的损伤部分相比，能充分获得所述药物的损伤部分可能较少倾向于发生再狭窄。现有DES中，所述药物包衣在所述金属表面上。到达所述损伤的药物量通常等于金属与动脉比。现有DES的所述动脉与金属比一般范围为10% -20% .因此，仅10% -20% 的损伤能获得所述药物。然而，剩余80% -90%的损伤获得非常少的药物或没有获得药物。 此外，由于表面包衣DES的药物颗粒尺寸较大，所述药物没有实现最优扩散到动脉组织中。 所述药物扩散到动脉组织中还依赖所述药物的性质。例如，由于西罗莫司的低溶解度，西罗莫司洗脱支架表现出西罗莫司到动脉组织中的扩散较差。因此，西罗莫司洗脱支架会表现出高至总再狭窄71%的中心再狭窄。然而，紫杉醇洗脱支架会表现出高至总再狭窄56%的中心再狭窄。此外，使用现有DES来给予患者的大多数药物为天然疏水且与机体组织有较低的亲合力。因此，大量所述药物需要装载到DES中以实现所需的治疗效果。因此，本领域需要改善的植入式药物递送医疗设备，使之具有较少情况的中心再狭窄、边缘再狭窄、总再狭窄、急性病栓形成、亚急性病栓形成、晚期病栓形成、损伤治愈延迟、和损伤不适当治疗。此外，本领域需要改善的植入式药物递送医疗设备，其可降低原本建议给所述DES放置后损伤治愈延迟和/或损伤治愈不适当的患者的抗血小板治疗时间。 此外，本领域还需要改善的药物释放治疗设备，其用于提高所述药物的生物利用度、提高药物的生物相容性和递送以使获得最优药物装载的血管损伤部分最大化。附图简要说明图1显示实施例1中用Malvern ZS90检测的大豆磷酯纳米颗粒的大小分布。图2显示实施例1中用Malvern ZS90检测的纳米载体的大小分布。图3显示实施例2中标准溶液的色谱图。图4显示实施例2中样品溶液的色谱图。图5显示实施例3中纳米载体水溶液的色谱图。图6显示实施例4中第1天-第39天从所述包衣支架系统中释放的西罗莫司百分比。发明详述详细描述按照本发明的实施方式前，应注意到所述实施方式主要与治疗有关体腔的医学症状的医疗设备组件相结合。因此，已描述的组件仅包括有关理解本发明实施方式的那些具体细节，从而不妨碍对本领域普通技术人员显而易见、具有本文描述优势的详细公开。本文中，术语“包括”、“包含”或其任意其它变型旨在覆盖非排他的包含，使得包括一列元素的过程、方法、物品或装置不仅包括这些元素而且还可包括并未明确列出的或这些过程、方法、物品或装置固有的其它元素。前有“包含...一”的元素不排除(没有更多的限制)在含该元素的过程、方法、制品、或装置中存在其他相同元素。此外，详细描述按照本发明的实施方式前，应注意本文所有用于描述本发明的科学和技术术语具有本领域技术人员理解的相同含义。此外，详细描述按照本发明的实施方式前，应注意植入式药物递送医疗装置可为能插入或植入体腔内的医疗装置以将药物递送到所述体腔的靶位置。所述植入式药物递送医疗装置可为例如支架、气囊、装在气囊上的支架(预紧缩支架)和气囊导管之一。所述可植入的药物递送医疗装置可为用于经皮穿刺血管成形术的任何其他医疗设备，其可将所述药物的纳米载体递送到所述靶位置而不背离本发明的范围。所述支架可为例如血管内支架，外周血管支架，尿道支架，前列腺支架，支架移植物，永久植入支架，临时植入支架，和由一种或多种(但不限于)金属、合金、生物可降解聚合物和不可降解聚合物、SS316L、L605钴-铬合金和镍-钛合金制成的支架，和包有所述药物纳米载体的任何支架之一。此外，所述支架可为包有一种或多种(但不限于)生物可降解聚合物、生物相同性聚合物、生物溶蚀性聚合物和不可降解聚合物的任何支架。所述气囊可为由弹性材料制成的任何气囊，所述气囊可在所述经皮穿刺血管成形术中用合适的膨胀方法膨胀且可用所述药物纳米载体包衣以递送两种或更多纳米载体到所述体腔的靶位置。所述气囊可为例如血管成形术气囊和任何其他用于介入性心血管方法的气囊之一。所述预紧缩支架可为装在气囊上的支架从而该支架装在所述气囊上时所述预紧缩可用所述药物纳米载体包衣。所述预皱褶支架还可包括两种或更多所述气囊、装在所述气囊上的支架、轴和海波管。此外，所述植入式药物递送医疗设备可为例如脊椎植入物、经皮植入物、透皮药物递送设备、牙科植入物、任何外科植入物、和可插入人体内用于递送一种或多种药物到人体具体位置的医疗设备之一。应注意到，下文中所述药物的纳米载体也可指一种或多种纳米载体、第一组纳米载体、第二组纳米载体、第三组纳米载体和两种或更多纳米载体。总的来说，依照各种实施方式，公开一种用于治疗与体腔有关的医学病症的植入式药物递送医疗设备。所述医学病症可为再狭窄、体腔阻塞、关节炎、心肌梗塞和所述体腔内斑块蓄积之一。所述体腔可为例如血管、尿道、食道、输尿管和胆管。所述植入式药物递送医疗设备包括具有两种或更多纳米载体包衣的外表面。当所述植入式药物递送医疗设备在所述靶位置上膨胀或扩张时，该植入式药物递送医疗设备的外表面直接接触所述体腔内的靶位置。所述两种或更多纳米载体的纳米载体包括被包埋介质围绕的药物。由于所述药物被所述包埋介质围绕，所述纳米载体的表面没有所述药物。所述包埋介质包括一种或多种生物试剂、血液赋形剂和磷脂。所述两种或更多纳米载体具有两种或更多平均粒径。所述两种或更多纳米载体中的纳米载体具有适于穿透两层或更多层所述体腔的一层或多层的平均粒径。当所述植入式药物递送医疗设备靠近所述体腔内的靶位置时，所述两种或更多纳米载体从外表面释放。然后，所述两种或更多纳米载体中的纳米载体基于平均粒径穿透两层或更多层所述体腔的一层或多层。因此，实现了尺寸依赖性纳米载体穿过两层或更多层所述体腔的一层或多层。在一个实施方式中，使用所述植入式药物递送医疗设备治疗与血管有关的医学病症。所述血管可为例如冠状动脉、外周动脉、颈动脉、肾动脉、髂动脉、膝下动脉、和静脉之一。所述血管包括所述组织的两层或更多层。所述组织的两层或更多层包括内膜层、中间层和外膜层。所述内膜层包括直接接触经过所述血管的血流的血管组织最内层。所述中间层包括所述内膜层下方的血管组织层。而所述外膜层包括所述中膜层下方的血管组织层。所述植入式药物递送医疗设备的外表面被两种或更多纳米载体包衣。在一个示例性实施方式中，当预紧缩支架用作所述植入式药物递送医疗设备时，所述外表面如所述预紧缩支架的一个或多个管腔表面部分和通过所述预紧缩支架暴露出的一个或多个气囊部分被两种或更多纳米载体包衣。按照不同实施方式，所述植入式药物递送医疗设备仅外表面被两种或更多纳米载体包衣。而所述植入式药物递送医疗设备的内表面基本没有所述两种或更多纳米载体。因此，在一示例性实施方式中，当所述植入式药物递送医疗设备为支架，则仅所述支架管腔表面被两种或更多纳米载体包衣。而所述支架的内腔表面基本没有所述两种或更多纳米载体。所述外表面的这种选择性包衣可使延迟治愈的情况最小化。因此，当所述药物递送医疗设备靠近所述血管时，两种或更多纳米载体的纳米载体可基于所述纳米载体的平均粒径穿过一层或多层所述内膜层、所述中膜层和所述外膜层。纳米载体通过穿透存在于所述内膜层上的一个或多个组织间孔、所述中膜层相关脉管壁血管和所述外膜层相关脉管壁血管来穿过一层或多层所述内膜层、所述中膜层和所述外膜层。存在于所述内膜层上的一或更多组织间孔、所述中膜层相关脉管壁血管和所述外膜层相关脉管壁血管具有不同的内径。因此，所述两种或更多纳米载体中的纳米载体基于有关所述纳米载体的平均粒径而穿入一层或多层所述内膜层、所述中膜层和所述外膜层。所述药物递送医疗设备表面包衣的两种或更多纳米载体具有两种或更多平均粒径。所述两种或更多平均粒径可为lnm-5000nm。在一个实施方式中，所述药物递送医疗设备可包有第一组纳米载体、第二组纳米载体、和第三组纳米载体。所述第一组纳米载体具有第一种平均粒径，适于通过存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述内膜层。所述第二组纳米载体具有第二种平均粒径，适于通过所述中膜层相关脉管壁血管和存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述中膜层。所述第三组纳米载体具有第三种平均粒径，适于通过存在于所述内膜层上的组织间孔、所述中膜层相关脉管壁血管和所述外膜层相关脉管壁血管穿透所述外膜层。在一个实施方式中，所述第一种平均粒径可为800nm-1500nm，所述第二种平均粒径可为300nm-800nm，所述第三种平均粒径可为10nm-300nm。在另一实施方式中，所述第一种平均粒径为lOOOnm，所述第二种平均粒径为700nm，所述第三种平均粒径为200nm。所述第一种平均粒径、所述第二种平均粒径和所述第三种平均粒径可变化以满足具体治疗需要而不背离本发明的范围。所述药物递送医疗设备包衣的所述两种或更多纳米载体可包含10% -60%所述第一组纳米载体、20% -60%所述第二组纳米载体和30% -80%所述第三组纳米载体。或者，可包衣所述两种或更多纳米载体以包含约15% -90%所述第一组纳米载体、10% -85% 所述第二组纳米载体和5% -85%所述第三组纳米载体。因此，当所述药物递送医疗设备靠近所述血管的靶位置时，从该植入式药物递送医疗设备的外表面释放对应于一种或多种所述第一组纳米载体、所述第二组纳米载体和所述第三组纳米载体的所述两种或更多纳米载体。然后，所释放的两种或更多纳米载体基于有关所述两种或更多纳米载体的相应平均粒径穿过所述一层或多层血管。因此实现了两种或更多纳米载体的尺寸依赖性穿透。除了所述两种或更多纳米载体的尺寸依赖性穿透，纳米载体从所述药物递送医疗设备的外表面释放的速率还受所述纳米载体平均粒径的协助控制。平均粒径小的纳米载体通过所述药物递送医疗设备迅速释放。因此，靠近所述靶位置时第三组纳米载体从所述外表面释放所需的时间少于所述第二组纳米载体和所述第一组纳米载体从所述外表面释放所需的时间。因此，所述第三组纳米载体表现出快速释放出外表面的速率。而与所述第三组纳米载体的释放速率相比，所述第二组纳米颗粒和所述第三组纳米颗粒表现出较低的释放出外表面的速率。一旦所述两种或更多纳米载体释放并穿过所述一层和多层血管，所述药物就从所述两种或更多纳米载体中释放到一层或更多的外膜层、中膜层和内膜层中。包埋介质溶解时释放所述药物。因此，实现了所述药物在所述靶位置的组织内释放。此外，穿入所述外膜层的一种或多种纳米载体可能长时间残留在所述外膜层中。换句话说，所述外膜层可作为所述药物的储器，所述药物可长期从中缓慢释放。此外，所述药物还可长期扩散穿过一层或更多所述外膜层、所述中膜层和所述内膜层。在该情况下，扩散穿过一层或更多所述外膜层、所述中膜层和所述内膜层的药物可提供长期的药物组织内扩散。因此，由于所述药物的组织内释放和所述药物的组织内扩散，靶位上最大部分的损伤获得所述药物。因此，与传统DES相比，中心再狭窄的可能性降低。此外，由于长期的所述药物的组织内释放和所述药物的组织间扩散，靶位置损伤的延迟治愈和不当治愈的情况与传统DES相比降到最低。因此，需给予有损伤延迟治愈和 /或不当治愈的患者的抗血小板治疗也可降至最低。此外，由于所述包埋介质包括一种或多种生物试剂、血液赋形剂和磷脂，所述两种或更多纳米载体表现出对所述靶位置组织的亲和性。该亲和性有助于在一段时间内将所述两种或更多纳米载体从所述植入式药物递送医疗设备外表面有效转移到所述靶位置。因此，基本上一段时间内各所述第一组纳米载体、所述第二组纳米载体、和所述第三组纳米载体都从所述外表面释放。因此，一段时间内所述植入式药物递送医疗设备的外表面基本没有所述两种或更多纳米载体。在一个示例性实施方式中，所述植入式药物递送设备为支架时，所述支架可在所述支架在所述靶位置放置后7-45天内变为基本没有两种或更多纳米载体。在另一个示例性实施方式中，所述支架可在所述支架放置后30天内变为基本没有两种或更多纳米载体此外，所述包埋介质还保持所述纳米载体的表面没有任何游离药物。这有利于避免所述药物与所述植入式药物递送医疗设备表面的直接接触。此外，仅在所述纳米载体穿入所述一层或多层所述血管且所述包埋介质溶解时所述药物接触所述靶位置组织。因此， 阻止了所述药物直接暴露于所述靶位置组织和所述植入式药物递送医疗设备的表面。所述药物可包括所述药物的纳米晶体。所述药物的纳米晶体可具有lnm-5000nm 的平均粒径。此外，所述药物的纳米晶体可具有两种或更多不同的平均粒径。或者，所述药物可为一种或多种纳米尺寸颗粒、纳米球、脂质体、纳米胶囊、树状聚合物、和具有纳米尺寸的任何其他相似药物形式。所述药物可为一种或多种(但不限于)抗增殖剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗凝剂、抗纤维剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗生素剂、抗过敏剂和抗氧化剂、抗增殖剂、雌激素、蛋白酶抑制剂、抗体、免疫抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒素剂、钙通道阻滞齐U、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、食品补充剂、维生素、抗血小板聚集剂和遗传工程改造的上皮细胞。所述药物可为一种或多种例如(但不限于)西罗莫司、紫杉醇、他克莫司、氯倍他索、地塞米松、染料木素、肝素、17 β-雌二醇、雷帕霉素、依维莫司、乙基雷帕霉素、佐他莫司、ΑΒΤ-578、派尔莫司Α9、多西他赛、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、氟尿嘧啶、盐酸阿霉素、丝裂霉素及其衍生物、丝裂霉素(miomycine)、肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、佛司可林、伐哌前列素、前列环素、前列环素类似物、右旋糖酐、 D-phe-pro-arg-氯甲基酮、双嘧达莫、糖蛋白nb/IIIa、重组水蛭素、比伐卢定、硝苯地平、 秋水仙碱、洛伐他汀、硝普钠、苏拉明、血清素阻断剂、类固醇、巯基蛋白酶抑制剂、三唑并嘧啶、一氧化氮或一氧化氮供体、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模拟物、雌二醇、阿司匹林、血管肽素、卡托普利、西拉普利、赖诺普利、吡嘧司特钾、α -干扰素、生物活性RGD及其任何盐或类似物。所述药物由所述包埋介质围绕。所述包埋介质可为一种或多种生物试剂、血液赋形剂、和磷脂。或者，所述包埋介质可为一种或多种生物试剂、一种或多种血液赋形剂、一种或多种磷脂和一种或多种赋形剂之一或更多。所述生物试剂可包括所述生物试剂的纳米颗粒。所述生物试剂的纳米颗粒可具有lnm-5000nm的平均粒径。此外，所述生物试剂的纳米颗粒可具有两种或更多不同的平均粒径。或者，所述生物试剂可包括一种或多种纳米尺寸颗粒、纳米球、脂质体、纳米胶囊、树状聚合物、和具有纳米尺寸的任何其他相似形式的所述生物试剂。所述生物试剂可为一种或多种(但不限于)药物载体、赋形剂、血液组分、源自血液的赋形剂、天然产生的磷脂、固体脂质纳米颗粒、获自活动物的磷脂、合成衍生的磷脂、类月旨、维生素和糖分子。所述生物试剂可为例如(但不限于)类固醇、维生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸盐、脂蛋白、糖、磷酸三钙、磷酸钙沉淀、三元磷酸钙、源自至少一种人、蛋和大豆的物质，磷脂酰胆碱(phospholiporOSOH、磷脂酰胆碱90H、 类脂S75、类脂E80、英脱利匹特(Intralipid) 20、类脂EPC、类脂E75、获自蛋的脂质、获自大豆的脂质、卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、心磷脂、磷脂酰乙醇胺。所述磷脂可包括所述磷脂的纳米颗粒。所述磷脂的纳米颗粒可具有lnm-5000nm 的平均粒径。此外，所述磷脂的纳米颗粒可具有两种或更多不同的平均粒径。或者，所述磷脂可包括一种或多种纳米尺寸颗粒、纳米球、脂质体、纳米胶囊、树状聚合物、和具有纳米尺寸的任何其他相似形式的所述磷脂。所述磷脂可包括一种或多种(但不限于)获自蛋的脂质、获自大豆的脂质、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、心磷月旨、和磷脂酰乙醇胺。所述血液赋形剂可包括所述血液赋形剂的纳米颗粒。所述血液赋形剂的纳米颗粒可具有lnm-5000nm的平均粒径。此外，所述血液赋形剂的纳米颗粒可具有两种或更多不同的平均粒径。或者，所述血液赋形剂可包括一种或多种纳米尺寸颗粒、纳米球、脂质体、纳米胶囊、树状聚合物、和具有纳米尺寸的任何其他相似形式的所述血液赋形剂。所述血液赋形剂可为一种或多种(但不限于)类固醇、维生素、雌二醇、酯化脂肪酸、非酯化脂肪酸、葡萄糖、肌醇、L-乳酸盐、脂质、脂蛋白、磷脂、糖、磷酸三钙、磷酸钙沉淀、和三元磷酸钙所述血液赋形剂和所述生物试剂在pH低于7. 4时可溶。因此，当所述两种或更多纳米载体接触所述靶位置组织时，所述生物试剂和所述血液赋形剂在所述血液中溶解。所述生物试剂和所述血液赋形剂的溶解导致所述药物在所述靶位从所述两种或更多纳米载体中释放。因此实现了两种或更多纳米载体的药物的pH依赖性释放。在一个示例性实施方式中，所述植入式药物递送医疗设备为冠状动脉支架。所述冠状动脉支架为例如铬钴L-605支架。所述冠状动脉支架包括具有两种或更多纳米载体包衣的管腔(外)表面。所述两种或更多纳米载体包括平均粒径约为1200nm的第一组纳米载体、平均粒径约为700nm的第二组纳米载体和平均粒径约为200nm的第三组纳米载体。当所述支架靠近所述靶位置时，所述两种或更多纳米载体从所述支架的管腔表面释放。然后所述第一组纳米载体通过存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述内膜层。所述第二组纳米载体通过所述中膜层相关脉管壁血管和存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述中膜层。 所述第三组纳米载体通过所述外膜层相关脉管壁血管、所述中膜层相关脉管壁血管和存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述外膜层。在另一实施方式中，所述植入式药物递送医疗设备为气囊。所述气囊为例如超薄血管成形术气囊。所述气囊包括具有两种或更多纳米载体包衣的外表面。所述两种或更多纳米载体包括平均粒径约为1200nm的第一组纳米载体、平均粒径约为700nm的第二组纳米载体和平均粒径约为200nm的第三组纳米载体。当所述气囊靠近所述靶位置后膨胀时，所述两种或更多纳米载体从所述支架的管腔表面释放。然后所述第一组纳米载体通过存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述内膜层。所述第二组纳米载体通过所述中膜层相关脉管壁血管和存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述中膜层。所述第三组纳米载体通过所述外膜层相关脉管壁血管、所述中膜层相关脉管壁血管和存在于所述内膜层上的组织间孔穿透所述外膜层。当所述气囊为折叠构型或非折叠构型时，所述气囊可包衣有所述两种或更多纳米载体。在另一示例性实施方式中，所述植入式药物递送医疗设备为预紧缩支架(装在气囊上的支架)。例如，所述预紧缩支架为装有超薄血管成形术气囊的铬钴L-605支架。所述预紧缩支架包衣有两种或更多纳米载体。包衣在所述预紧缩支架上的所述两种或更多纳米载体的纳米载体包括包埋有一种或多种大豆磷脂和磷酸三钙的西罗莫司纳米晶体。所述两种或更多纳米载体包括平均粒径为1200nm的第一组纳米载体、平均粒径为700nm的第二组纳米载体和平均粒径为200nm的第三组纳米载体。当所述支架装有所述气囊时，所述预紧缩支架的外表面包衣有所述两种或更多纳米载体。所述气囊没有被所述支架覆盖的一个或更多部分(通过所述支架的一种或多种支杆暴露的所述气囊的一个或更多部分)也随着所述支架的管腔表面一起包衣有所述两种或更多纳米载体。由于所述支架的内腔表面被所述气囊覆盖，所以仅所述支架的管腔表面包衣有所述两种或更多纳米载体。当所述预紧缩支架靠近所述靶位置时，所述气囊膨胀。所述气囊的膨胀造成所述支架的扩张。对所述冠状动脉中靶位置上的所述气囊的膨胀和所述支架的扩张作出响应，所述两种或更多纳米载体从所述预包衣支架上释放。包衣在所述气囊的一个或更多部分上的所述两种或更多纳米载体产生所述一种或多种纳米载体从所述气囊的突释。而包衣在所述支架管腔表面的所述两种或更多纳米载体产生所述两种或更多纳米载体从所述支架管腔表面的控释。此外，所述预紧缩支架的外表面包括所述气囊的部分，所述部分纵向延伸超出所述支架的一个或更多远端边界和近端边界。在该情况中，以至少0. 05mm纵向延伸离开所述支架的一个或更多远端边界和所述支架的近端边界的部分也可包衣有所述两种或更多纳米载体。用所述两种或更多纳米载体包衣所述部分能将药物递送到所述支架的远端边界和 /或近端边界外存在的损伤，所述部分以至少0. 05mm纵向延伸超出所述支架的远端边界和 /或所述支架的近端边界。因此，可使对象中所述支架放置后的边缘再狭窄的可能性最小化。在另一示例性实施方式中，预紧缩支架(装在气囊上的支架)包衣有两层或更多层所述两种或更多纳米载体。包衣在所述气囊和所述支架上的所述两层或更多层中的外层包括所述第三组纳米载体。而包衣在所述气囊和所述支架上的所述两层或更多层中的内层包括一种或更多的所述第一组纳米载体和所述第二组纳米载体。当所述预紧缩支架靠近所述靶位置时，存在于所述气囊和所述支架外层的所述第三组纳米载体提供所述第三组纳米载体的爆释。而存在于所述内层的一种或更多的所述第二组纳米载体和所述第一组纳米载体产生一种或更多的来自所述预紧缩支架的所述第二组纳米载体和所述第一组纳米载体的控释。在一个实施方式中，所述植入式药物递送医疗设备包括包衣有两层或更多层的两种或更多纳米载体的外表面。存在于所述两层或更多层的外层中的两种或更多纳米载体包括第一组药物。而存在于所述两层或更多层的内层中的两种或更多纳米载体包括第二组药物。所述第二组药物可包括与所述第一组药物中存在的一种或多种药物不同的一种或多种药物。所述第一组药物可包括例如(但不限于)一种或多种抗炎剂和抗血栓剂。存在于所述外层的第一组药物会产生突释。因此，可将所述第一组药物递送到所述靶位置以控制可由所述植入式药物递送医疗设备引起的炎症或损伤。而所述第二组药物可包括例如(但不限于)抗增殖剂。存在于所述内层中的所述第二组药物在所述外层被释放后从所述内层释放。因此，可长期递送所述第二组药物以控制所述炎症细胞周期的增殖期。一种或多种的所述第一组药物和所述第二组药物可选自一种或多种(但不限于) 抗肿瘤剂、抗凝剂、抗纤维剂、抗血栓剂、抗有丝分裂剂、抗生素剂、抗过敏剂和抗氧化剂、雌激素、蛋白酶抑制剂、抗体、免疫抑制剂、细胞生长抑制剂、细胞毒素剂、钙通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、食品补充剂、维生素、抗血小板聚集剂和遗传工程改造的上皮细胞，而不背离本发明的范围。在另一实施方式中，所述植入式药物递送医疗设备被三层的所述两种或更多纳米载体包衣。所述三层的两种或三种纳米载体的最内层包括预治疗试剂。所述三层的中间层包括抗增殖剂且所述三层的最外层包括一种或多种抗炎剂和抗血栓剂。所述最外层提供所述两种或更多纳米载体的突释。因此，含一种或多种所述抗炎剂和抗血栓剂的最外层可解决所述炎症。含所述抗增殖剂的中间层在所述外层的两种或更多纳米载体释放之后释放所述两种或更多纳米载体。因此，所述中间层可解决位于所述靶位置的所述炎症细胞周期的增殖期。而所述最内层在所述中间层的两种或更多纳米载体释放之后释放所述两种或更多纳米载体。因此，含所述预治疗剂的最内层可有助于促进在靶位形成胞外基质，因此解决所述炎症细胞周期的再生期。因此，所述植入式药物递送医疗设备可设计为解决位于所述靶位置的所述炎症细胞周期的各期。总的来说，依照各种实施方式，本发明还公开了与体腔有关的医学病症的治疗方法。所述医学病症可为再狭窄、体腔阻塞、关节炎、心肌梗塞和所述体腔内的斑块蓄积。所述体腔可为例如血管、尿道、食道、输尿管和胆管。在一个实施方式中，所述方法包括通过使用其外表面包衣有两种或更多纳米载体的植入式药物递送医疗设备来递送两种或更多纳米载体到所述血管的靶位置。所述方法还包括将所述植入式药物递送医疗设备置于所述血管的靶位置上。然后所述植入式药物递送医疗设备扩张或膨胀。作为对扩张或膨胀所述植入式药物递送医疗设备的响应，所述植入式药物递送医疗设备的外表面接触所述靶位置且所述两种或更多纳米载体从所述外表面释放。然后，所释放的两种或更多纳米载体基于有关所述两种或更多纳米载体的相应平均粒径穿过所述两层或更多层血管中的一层或多层。所述两种或更多纳米载体的纳米载体包括被包埋介质围绕的药物。所述包封介质包括一种或多种生物试剂，血液赋形剂，和磷脂。依照各实施方式，所述药物可包括所述药物的纳米晶体。而所述生物试剂、磷脂和血液赋形剂可分别包括所述生物试剂、磷脂和血液赋形剂的纳米颗粒。所述药物的纳米晶体、所述生物试剂的纳米颗粒、所述磷脂的纳米颗粒和所述血液赋形剂的纳米颗粒可由传统方法获得。或者也可使用市售的所述药物的纳米晶体、所述生物试剂的纳米颗粒、所述磷脂的纳米颗粒和所述血液赋形剂的纳米颗粒。例如， 一种或多种的所述药物的纳米晶体、所述生物试剂的纳米颗粒、所述磷脂的纳米颗粒和所述血液赋形剂的纳米颗粒可使用一种或多种(但不限于)高压均质化、喷雾干燥、高速均质化、球磨、粉碎、溶胶-凝胶法、水热法、喷雾热分解法等来获得。通过本领域已知的方法用一种或多种所述生物试剂、所述磷脂、所述血液赋形剂的纳米颗粒包埋所述药物的纳米晶体来获得纳米载体。所获纳米载体可具有lnm-5000nm 的平均粒径。在一个实施方式中，用一种或多种本领域已知的方法获得平均粒径1200nm的所述药物的第一组纳米载体、平均粒径700nm的所述药物的第二组纳米载体和平均粒径 200nm的所述药物的第三组纳米载体。此外，用一种或多种本领域已知的方法获得平均粒径 1200nm的所述生物试剂的第一组纳米颗粒、平均粒径700nm的所述生物试剂的第二组纳米颗粒和平均粒径200nm的所述生物试剂的第三组纳米颗粒。然后，用合适的溶剂获得所述药物的第一组纳米晶体溶液、所述药物的第二组纳米晶体溶液和所述药物的第三组纳米晶体溶液。相似地，用合适的溶剂获得所述生物试剂的第一组纳米颗粒溶液、所述生物试剂的第二组纳米颗粒溶液和所述生物试剂的第三组纳米颗粒溶液。然后，所述药物的第一组纳米晶体溶液和所述生物试剂的第一组纳米颗粒溶液经过包埋过程获得具有第一平均粒径的第一组纳米载体。相似地，所述药物的第二组纳米晶体溶液和所述生物试剂的第二组纳米颗粒溶液经过包埋过程获得具有第二平均粒径的第二组纳米载体。而所述药物的第三组纳米晶体溶液和所述生物试剂的第三组纳米颗粒溶液经过包埋过程获得具有第三平均粒径的第三组纳米载体。然后用本领域已知的方法对所获的第一组纳米载体、第二组纳米载体和第三组纳米载体包衣，作为所述植入式药物递送医疗设备外表面上的一层或多层。在一个示例性实施方式中，可用合适的溶剂获得第一组所述纳米载体的溶液、第二组所述纳米载体的溶和第三组所述纳米载体的溶液。然后，用本领域已知的包衣机器将第一组所述纳米载体的溶液、第二组所述纳米载体的溶液和第三组所述纳米载体的溶液包衣在所述植入式药物递送医疗设备的外表面上。所述包衣机器可具有可旋转芯轴。所述植入式药物递送医疗设备可装有可旋转芯轴并沿着所述可旋转芯轴旋转。所述植入式药物递送医疗设备的外表面可暴露于喷雾嘴下。然后，将一种或多种的第一组所述纳米载体的溶液、第二组所述纳米载体的溶液和第三组所述纳米载体的溶液喷洒在所述外表面以获得包衣有所述第一组纳米载体、所述第二组纳米载体和所述第三组纳米载体的所述植入式药物递送医疗设备。所述包衣机器可具有一种或多种储器用于储存第一组所述纳米载体的溶液、第二组所述纳米载体的溶液和第三组所述纳米载体的溶液。例如，第一组所述纳米载体的溶液、 第二组所述纳米载体的溶液和第三组所述纳米载体的溶液可储存在三种不同储器中。或者，第一组所述纳米载体的溶液、第二组所述纳米载体的溶液和第三组所述纳米载体的溶液可作为混合物储存在单一储器中。所述一种或多种储器可给喷雾嘴提供一种或多种的第一组所述纳米载体的溶液、第二组所述纳米载体的溶液和第三组所述纳米载体的溶液。所述喷雾嘴可用于将第一组所述纳米载体的溶液、第二组所述纳米载体的溶液、第三组所述纳米载体的溶液喷洒在所述植入式药物递送医疗设备的表面上。在另一个实施方式中，包衣所述两种或更多纳米载体作为所述植入式药物递送医疗设备外表面的两层。通过喷洒例如第三组所述纳米载体的溶液于所述外表面上制备所述植入式药物递送医疗设备。随后干燥所述植入式药物递送医疗设备。然后，可将一种或多种的第二组所述纳米载体的溶液和第一组所述纳米载体的溶液喷洒在所述外表面上。随后干燥所述可植入的药物递送医疗设备。因此，可获得具有二层所述两种或更多纳米载体的所述植入式药物递送医疗设备。然后，用导管组装将包衣有两种或更多纳米载体的所述植入式药物递送医疗设备插入所述血管。所述导管组装可包括导线、导管、气囊、装在所述气囊上的支架和用于膨胀所述气囊的膨胀装置。所述导线在所述血管中延伸以仅越过距离所述靶位置一小段距离。 然后具有所述支架的导管和装在所述导管远端的气囊在所述导管上方延伸，使得装在所述气囊上的支架处于所述靶位。一旦装在所述气囊上的所述支架到达所述血管中的所述靶位置，用所述膨胀装置膨胀所述气囊。所述气囊膨胀后，装在所述气囊上的支架也扩大且通过所述支架在所述靶位置接触所述血管壁来暴露所述支架的外表面和所述气囊的部分。当所述气囊接触所述靶位置时，包衣在所述气囊上的所述两种或更多纳米载体从所述气囊释放并递送到所述靶位置。然后，所述气囊收缩并从所述血管退回，将所述支架留在所述靶位置。所述靶位置上的支架可长期在所述血管靶位置释放所述两种或更多纳米载体。然后， 所释放的两种或更多纳米载体基于其有关的相应平均粒径穿过所述两层或更多层血管中的一层或多层。—些情况下，所述医疗设备可包括装在气囊上的支架。装在所述气囊上的所述支架可暴露于所述喷雾嘴下且可用所述两种或更多纳米载体的溶液喷洒。因此，所述气囊没有被所述支架覆盖的一个或更多部分(通过所述支架的支杆暴露的所述气囊的一个或更多部分)也用所述两种或更多纳米载体包衣。用所述两种或更多纳米载体包衣的所述气囊的一个或更多部分使得所述两种或更多纳米载体从所述植入式药物递送医疗设备快速释放到所述靶位置。而包衣在所述支架外表面的所述两种或更多纳米载体使得所述两种或更多纳米载体从所述植入式药物递送医疗设备的外表面延迟释放到所述靶位置。实施例1 大豆磷脂获自Lioid GMBH,批次号776114-1/906。西罗莫司获自中国富展(Fujan)化学公司，纯度高于99.5%。所用的水、其他溶剂和试剂为HPLC级。 Amazonia Croco (装在血管成形术气囊上的铬钴冠状动脉L-605支架系统，下文中的“所述支架系统”)获自法国巴黎的明瓦司(Minvasys)公司。将大豆磷脂QOmg w/w)加入到去离子水中(IOml)然后加入吐温80 (5mg)以获得大豆磷脂的水溶液。大豆磷脂的水溶液(IOml)在冰冷水浴中以15000-20000rpm高速均质化20-25分钟以获得溶液Al。所获溶液Al含大豆磷脂的纳米颗粒。随后用Malvern ZS90(英国玛尔文(Malvern)公司)尺寸检测器进行所述溶液Al的颗粒大小检测。图1显示用Malvern ^90检测的大豆磷酯纳米颗粒的大小分布。发现所述大豆磷脂纳米颗粒的平均粒径为475. 79nm。将西罗莫司QOmg w/w)加入IOml去离子水中以获得西罗莫司的水溶液。西罗莫司的水溶液(IOml)在冰冷水浴中以15000-20000rpm高速均质化150-200分钟以获得溶液 A2。所获溶液A2含西罗莫司的纳米晶体。随后用Malvern ZS90 (英国玛尔文公司)尺寸检测器进行所述溶液A2的颗粒大小检测。将溶液Al逐步(逐滴)加入溶液A2中并以15000-20000rpm高速均质化20分钟以获得20ml溶液A3。溶液A3再均质化10分钟。然后用磁力搅拌器(印度艾库麦科斯 (Accumax)公司，2MLH热板加热器附属搅拌器)搅拌溶液A320分钟。所获溶液A3含纳米载体(由大豆磷脂纳米颗粒围绕的西罗莫司纳米晶体)。随后用Malvern ZS90(英国玛尔文公司)尺寸检测器进行所述溶液A3的颗粒大小检测。图2显示用Malvern ZS90检测的纳米载体的大小分布。发现平均颗粒大小为410nm。溶液A3 (纳米载体的水溶液)进一步用二氯甲烷提取。将溶液A3 QOml)转移到 IOOml分离漏斗中。将50ml 二氯甲烷加入所述IOOml分离漏斗中。所得混合物振荡15分钟然后静置。随后在所述IOOml分离漏斗中观察两层，即水层和所述二氯甲烷层。所述二氯甲烷层与所述水层分离。所述二氯甲烷层即所述纳米载体溶液在有批号的琥珀色小测量烧瓶中储存。随后，所述纳米载体的溶液用于包衣所述支架系统。将所述纳米载体溶液(5ml)装入包衣机器的储器中。将所述支架系统装在所述包衣机器的旋转芯轴上。将所述支架系统暴露在所述包衣机器的喷雾嘴下。通过旋转所述芯轴以5-40rpm旋转所述支架系统并同时以0. 5-4. 0磅/平方英寸(psi)的惰性气体压力和 2次振荡将所述纳米载体溶液喷洒到所述支架系统上。因此获得用所述纳米载体包衣的所述支架系统(下文的“所述包衣支架系统”)。移除所述支架系统并在高分辨率显微镜下观察所述包衣表面的平滑性和任何外来颗粒。然后如下面实施例2所述进一步分析所述包衣支架系统。实施例2 检测所述支架系统的药物含量用HPLC分析法计算装载在所述包衣支架系统上的西罗莫司含量。HPLC操作参数选为流速设为l.anl/分钟(士 0.01)，λ最大值设为278nm(士 lnm)，柱温设为 600C (士2°C )，检测器灵敏度设为0. 02AUFS，分析时间设为20分钟。连接UV-VIS 检测器[SPD-10AVP (日本始马祖(SHIMADZU)公司)]和 Rheodyne 积分仪[分析技术(Analytical Technologies)公司，分析(Analytical) 2010]的 HPLC 系统 [LC-10ATVP 泵(日本始马祖(SHIMADZU)公司)]用于 HPLC 分析。柱-C18[RP18 长 4. 6mm X 250mm，颗粒大小5 μ m]连接柱温箱[PCI]用于加热。25 μ 1汉密尔顿(Hamilton)微注射器用于注射样品。分析前所述样品用密理博(millip0re)PTFE 0. 45微米注射过滤器过滤以避免任何微粒物质。使用预标刻度的A级容量瓶。用琥珀色玻璃器皿以避光。分析中使用的所有罗彻(Renchem)溶剂和试剂为HPLC级。使用获自中国富展(Fujan)化学公司的西罗莫司，纯度高于99.5%。流动相包括浓度比为45 40 15的乙腈甲醇水。然后流动相在超声波清洗机中脱气10分钟。将西罗莫司(0. 5mg)放入洁净干燥的IOml标准测量烧瓶中(SMF)。然后用所述移动相将所述SMF填充至刻度并振荡5-10分钟。然后所述SMF在超声波清洗机保持并脱气 10分钟。然后用0. 45微米注射过滤器过滤所述溶液获得“标准浓度”为50 μ g/ml的标准溶液。用所述微注射器将20 μ L所述标准溶液注射入HPLC注入器中并获得所述标准溶液的色谱图。图3显示所述标准溶液的色谱图。随后计算所述标准溶液的峰面积(“标准面积”)。发现所述标准溶液的保留时间为3. 732分钟且发现对应于所述标准溶液峰值的 “标准面积”为3196. 970mV*秒。为了将装载在所述支架系统上的药物含量定量，通过将所述包衣支架系统插入装有甲醇(IOml)的IOml SMF中制备所述样品溶液。然后将所述SMF在超声波浴中保持10 分钟以使存在于所述包衣支架系统内的西罗莫司完全溶解在甲醇中。因此，获得样品溶液。用所述微注射器将20 μ L所述样品溶液注射入HPLC注入器中并获得所述样品溶液的色谱图。图4显示所述样品溶液的色谱图。随后计算所述样品溶液的峰面积(“样品面积”)。发现所述样品溶液的保留时间为3. 470分钟且发现对应于所述样品溶液峰值的 “样品面积”为683. 235mV*秒。随后用下述公式计算存在于所述包衣支架系统中的西罗莫司含量药物含量=(样品面积/标准面积)* (标准浓度/样品浓度)因此，药物含量=(683. 235/3196. 970) * (50/(1/10)) = 106. 82 μ g因此，装载在所述包衣支架系统上的药物含量为106. 85 μ g。实施例3 包埋效率(EE)将Iml所述纳米载体的水溶液(实施例1)装入IOml SMF中。体积调整为10ml。 将20 μ L纳米载体的水溶液注射到HPLC注入器中并获得纳米载体水溶液的色谱图。图5 显示纳米载体水溶液的色谱图。发现纳米载体水溶液的保留时间为4. 308分钟且对应于纳米载体水溶液峰值的“纳米载体水溶液面积”为观0. 555。采用下式计算游离药物量游离药物量=(纳米载体水溶液面积/标准面积)* (标准浓度/纳米载体水溶液浓度)因此，游离药物含量(西罗莫司)=(280.555/3196. 970)^(50/(1/10)) = 43.52。 因此，Iml纳米载体水溶液的游离药物量为43. 87 μ g。因此，20ml中存在的游离药物量为 877. 4 μ g。随后，采用下式计算所述％包埋效率%EE=(药物初始重量(mg)-药物游离量(mg)) *100/ (药物初始重量(mg))% EE = (20-0. 8774)*100/20 = 95. 61%因此，％包埋效率为95.61%。实施例4:用磷酸盐缓冲盐水(PBS)在pH 6.4下体外研究所述包衣支架系统的西罗莫司释放。通过在1000ml HPLC级水中溶解1.79g正磷酸氢二钠、1.36g正磷酸氢钾和7.02g氯化钠制备所述PBS溶液。所述溶液在超声波清洗机中保持10分钟以溶解。在3个1. 5ml圆柱瓶中各加入新鲜制备的PBS。所述三个瓶命名为15秒、60秒和第1天。所述15秒瓶、60秒瓶和第1天瓶在37°C (士 1°C )孵育60分钟。然后所述包衣支架系统浸入所述15秒瓶并上下移动15秒。然后，所述包衣支架系统转移到所述60秒瓶中并在其中膨胀。所述膨胀的支架在所述60秒瓶中保持60秒然后退出所述60秒瓶。随后，所述包衣支架系统导入所述第1天瓶并置于培养箱中M小时。将来自所述15秒瓶、所述60秒瓶和所述第1天瓶的PBS溶液转移到不同分离漏斗中。将等量甲醇(5ml)加入到所有三个分离漏斗中，然后加入二氯甲烷(10ml)。所有三个分离漏斗充分振荡10分钟然后静置。之后分离含甲醇、二氯甲烷和西罗莫司的有机相并用HPLC分析。相似地，通过每天将所述包衣支架组装在相应标记瓶中孵育M小时来分析第2天到第39天的包衣支架组装。测量存在于各瓶中的西罗莫司含量并计算第1天到第 39天的西罗莫司体外释放百分比。图6显示第1天-第39天从所述包衣支架系统中释放的西罗莫司百分比。所述15秒瓶代表血管成形术过程期间转运损失的药物。所述60秒瓶代表第1天的突释而第2天瓶到第39天瓶代表西罗莫司从所述包衣支架组装中的程序性释放。结论是第39天结束时，约有80%西罗莫司从所述包衣支架组装中释放。实施例5:选择四种动物。该四种动物各植入3种支架。所述三种支架包括所述支架系统 (两种)和一种无西罗莫司的支架系统。分析所述植入和随后的QCA结果，给出植入前、植入后和观天后所述支架片段的平均内腔直径。所述QCA结果用于计算支架/动脉比、所述即刻获得、收缩百分比和后期损失。所述无西罗莫司支架系统(BMS)情况中的后期损失一般约为lmm-1. 5mm。而所述支架系统情况中的后期损失为0. 45mm(士0. 23mm)。没有报道与所述支架系统有关的死亡。此外，在任何所述四种动物中没有报道与所述支架系统有关的血栓形成或再狭窄。因此，结论是与无西罗莫司的支架系统或所述BMS相比，所述支架系统是有效安全的。在相同研究中观天实验显示平均内膜厚度在DES中约为150(士 15)微米， 在赋形剂包衣支架中约为185(士50)微米。定性分析显示在所有西罗莫司包衣支架中所述内膜完全治愈。本发明各实施方式提供用一种或多种药物的不同平均尺寸纳米载体包衣的植入式药物递送医疗设备，其用于有效递送所述一种或多种药物穿过血管各层。本发明还提供表现出对所述一种或多种药物的生物利用度和生物相容性提高的植入式药物递送医疗设备，继而仅需小剂量的所述一种或多种药物装载到所述植入式药物递送医疗设备。按照本发明的植入式药物递送医疗设备与较少情况的边缘再狭窄、中心再狭窄、总再狭窄、亚急性病栓形成、晚期病栓形成、损伤治愈延迟和损伤不适当治疗有关，这些原本与所述现有DES 相关。本领域技术人员将意识到本文所述的上述公认的优点和其他优点仅是示例性的， 不是用来完全描述本发明各实施方式的所有优点。在上述说明书中，描述了本发明的。但是，本领域普通技术人员能够理解，在不偏离以下权利要求书中所述的本发明范围的情况下可以进行各种修改和变化。 因此，应当认为说明书和附图是说明性的，而非限制性的，所有这些修改都包括在本发明范围中。不应认为这些益处、优点、解决问题的方案，以及可能产生任何益处、优点或解决方案或者使其更为显著的任何要素是任何或所有权利要求的关键、需要或必需的特征或要素。 本发明通过所附权利要求书单独定义，包括该申请及所提出权利要求的所有等价物未决期间所进行的任何修改。
公开一种用于治疗与体腔有关的医学病症的植入式药物递送医疗设备。所述植入式药物递送医疗设备包括具有两种或更多平均粒径的两种或更多纳米载体包衣的外表面。所述两种或更多纳米载体中的纳米载体具有适于穿透两层或更多层所述体腔中一层或多层的平均粒径。所述纳米载体包括围有包埋介质的药物。所述包埋介质包括一种或多种生物试剂，血液赋形剂，和磷脂。